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신경세포 축삭말단에서 미토콘드리아의 역할과 신경질환들과의 연관점
신경세포 축삭말단에서 미토콘드리아의 역할과  신경질환들과의 연관점 저자 이준규 (한국과학기술연구원 (KIST))
등록일 2019.12.26
자료번호 BRIC VIEW 2019-R33
조회 2899  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
신경세포들이 서로 정보를 주고받을 수 있게 하는 시냅스는 정상적인 뇌의 활동에 절대적으로 필요하다. 이런 시냅스의 정상적인 활동을 뒷받침해주기 위해서는 시냅스의 한 부분인 축삭 말단에 엄청난 양의 에너지를 공급해주고, 수시로 큰 폭으로 변하는 칼슘양을 조절할 수 있어야 한다. 미토콘드리아는 ATP를 에너지로 공급하고 칼슘을 매트릭스로 흡수해 주변의 칼슘 농도를 재빨리 조절하는데 최적화되었기에 축삭 말단에 적극적으로 필요하다. 하지만 모든 축삭 말단에 미토콘드리아가 존재하는 것은 아니다; 그렇다면 미토콘드리아가 있는 축삭 말단과 없는 축삭 말단은 어떻게 다를까? 더 나아가 미토콘드리아는 에너지 공급과 칼슘 농도 조절과는 별개로 다른 기능들을 제공한다. 이 리뷰 논문에서 저자들은 축삭 말단의 미토콘드리아가 신경세포의 항상성을 유지하는 데 얼마나 중요한 역할을 하는지, 그리고 축삭 말단의 미토콘드리아가 올바로 기능하지 못할 때 어떻게 신경질환으로 이어질 수 있는지 논한다.
키워드: Animals, Calcium Signaling/ physiology, Homeostasis/ physiology, Humans, Mitochondria/ physiology, Neurons/ physiology, Presynaptic Terminals/ physiology, Synaptic Transmission/ physiology

본 자료는 Mitochondria at the neuronal presynapse in health and disease. Nature Reviews Neuroscience, 2018, 19: 63-80.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 축삭 말단에 미토콘드리아의 모집경로
3. 시냅스의 발달과정과 과다 발달된 시냅스들의 제거과정
4. ATP의 공급
   4.1. 미토콘드리아의 위치는 시냅스 간 신호전달에도 영향을 미친다.
   4.2. 미토콘드리아의 운동성이 신경세포의 지속적인 활동력에 영향을 미친다.
   4.3. 시냅스 간 최소의 신호전달 능력 유지와 효율적인 정보전달.
5. 칼슘 신호의 조절
   5.1. 신경근 접합부.
   5.2. 거대한 시냅스, Calyx of Held.
   5.3. 망막의 양극성 신경세포.
   5.4. 신경세포의 기초활동량 조절.
   5.5. 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체.
   5.6. 시냅스 간 신호전달의 조절에서의 역할.
6. 미토콘드리아와 소포체
7. 미토콘드리아를 신호경로들의 중심지로서
8. 거대분자의 생합성
9. 여러 신경질환들의 발병에서의 역할
   9.1. 알츠하이머 신경질환.
   9.2. 파킨슨 신경질환.
   9.3. 근육위축가쪽경화(루게릭) 신경질환.
10. 결론


1. 서론

신경세포는 시냅스를 통해 서로 전기적으로 또는 화학적으로 소통할 수 있도록 특수화된 세포다. 화학적 시냅스에서는 신경 활동 전의가 축삭 말단에 도달하면 전압 의존성 칼슘 이온 통로가 열려 칼슘이 축삭 말단 내로 들어와 시냅스에 위치한 소포들과 세포막의 융합을 유도해 소포 안에 내포되었던 신경전달물질이 시냅스 틈으로 빠르게 분출되게 된다 [그림 1]. 이 과정을 가능케 하기 위해 전기화학구배를 유지하고, 소포들을 방출한 뒤 재생하는 현상은 많은 에너지를 요구한다. 추가로 이 현상들은 세포 내 칼슘 농도에 의해 조절된다. 따라서 축삭 말단 내 칼슘 농도는 공간적/ 일시적으로 정확히 조절되어야 한다. 더 나아가, 중추신경계의 주 역할인 정보처리를 수행하기 위해서는 세포핵이 위치한 세포체에서 떨어져 다양한 곳에 시냅스가 위치할 수 있도록 고도로 조직화 된 구조가 필요한데, 이 모든 역할을 소화해내기 위해서 신경세포는 구조상 국소적으로 국한된 지역에서 에너지 수요에 공급을 맞추고 칼슘 농도의 변화를 완충시킬 수 있어야만 한다.
 

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그림 1. 시냅스의 개략도.
축삭돌기(axon)와 가지돌기(dendrite)가 만나서 축삭 말단과 수상돌기로 이루어진 시냅스를 만드는데, 각각의 시냅스 전과 후의 신경세포들은 미소관(microtubules)을 이용해 축삭 말단과 수상돌기로 미토콘드리아를 수송한다. 미토콘드리아는 시냅스 간 신호전달을 가능케 하기 위해 ATP를 생산해 에너지를 공급하고, 칼슘을 배출/ 흡수하여 칼슘 농도를 균일화시켜 신호전달기능을 대대적으로 조절한다. 미토콘드리아에서 칼슘이 배출되면 준비된 즉각 분비 시냅스소낭(RRP: readily releasable pool)의 소포들이 축삭 말단의 시냅스 쪽에 위치한 세포막과 융합되어 내포하고 있던 신경전달물질(이 예에서는 글루타민산염)을 시냅스 간 틈새로 방출한다. 방출된 신경전달물질들은 시냅스 후 신경세포의 수상돌기에 표현된 수용체들과 결합하여 신호전달을 가능케 한다. 세포막과 융합된 시냅스 소포들은 세포 내 섭취를 통해 재생되어 재활용 시냅스 소낭(RP: recycling pool)으로 돌아간다.
→용어 설명: Presynaptic terminal, 축삭 말단; Postsynaptic spine, 수상돌기; AMPAR, AMPA 수용체; ER, 소포체; MCU: mitochondrial calcium uniporter, 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체; NCLX, 미토콘드리아의 나트륨/칼슘 교환체; NMDAR, NMDA 수용체; Pi, 무기인산염; PMCA: plasma membrane Ca2+ ATPase, 세포막의 칼슘 ATPase; VGCC: voltage gated calcium channel, 전압 개폐 칼슘 이온통로.


미토콘드리아는 ATP를 공급하고, 칼슘을 매트릭스에 저장할 수 있기에 이렇게 한정된 공간에서 시시각각 변경하는 신진대사 요구와 세포 내 칼슘 농도를 균일화하기에 이상적이다. 더 나아가, 신경세포 내 미토콘드리아는 각각이 다양한 크기와 모양을 가진 매우 역동적이고 순간적으로 적응할 수 있는 네트워크를 이루고 있다. 실제로, 생세포 이미징(live-cell imaging)을 통해 미토콘드리아의 위치가 계속해서 변화하는 것을 관찰할 수 있다.

이러한 점들을 고려할 때, 축삭 말단에 미토콘드리아가 적극적으로 모집되는 점이 놀랍지는 않지만, 이 관찰을 바탕으로, 절대적으로 미토콘드리아가 필요하다고는 얘기할 수 없는 이유는 모든 축삭 말단에 미토콘드리아가 보편적으로 모집되어 있지 않다는 것이다. 그렇다면 축삭 말단에 모집된 미토콘드리아의 임팩트는 무엇일까? 미토콘드리아의 표준적 기능을 놓고 일반적으로 ATP의 공급과 칼슘 농도 균일화를 이유로 꼽는다. 그렇다면 축삭 말단에 모집된 미토콘드리아는 신경세포의 기초 범위 내 신호전달에서도 필요할까? 아니면 신경세포의 신호전달량이 증가할 때만 필요한 것인가? 이 두 표준적 기능 말고 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 역할은 무엇일까? 신경질환으로 신경세포가 역할을 제대로 발휘되지 못하게 될 때 미토콘드리아의 기능은 어떻게 변경돼 있을까?

이 리뷰 논문에서는 먼저 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아가 모집되는 메커니즘들과 모집 경로 그리고 시냅스의 발달 과정에서 중요한 시냅스 가지치기에서 미토콘드리아의 역할을 논할 것이다. 그다음 시냅스 간 신호전달 과정에서 미토콘드리아의 ATP 공급과 칼슘 균일화의 역할을 논하고, 미토콘드리아의 표준기능에 부분 기반하여 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아 특유의 추정된 특별한 기능들을 나열해 보겠다. 또한 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 기능 부전이 현재 알려진 대표적인 신경질환들의 발생에 어떻게 기여하는지 논할 것이다. 마지막으로 이 분야의 알려지지 않은 부분들을 밝혀줄 미래 연구 방향을 언급하고 논문을 마무리 지을 것이다.

2. 축삭 말단에 미토콘드리아의 모집경로

진핵생물이 진화하면서, 대부분 미토콘드리아 단백질 유전자들은 미토콘드리아가 아닌 핵에 위치한 게놈으로부터 전사 후 번역되기에 아주 소수의 미토콘드리아 단백질 유전자만이 현재 미토콘드리아 게놈에 위치해있다. 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아가 직접 자신의 게놈을 복제할 수는 있지만, 미토콘드리아의 발생은 실제로 핵 근처에서 시작하며 이후 세포 내 필요한 곳으로 능동적으로 분산된다. 이렇게 미토콘드리아를 수송해 모집시키거나 분산시킬 수 있는 기능은 신경세포와 같이 복잡하고 일시적인 변화에 대응해야 하는 세포들에는 특별히 중요한 기능이 된다.

재배된 해마 신경세포의 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 10–20% 정도가 움직임을 보인다. 그들의 움직임을 바탕으로 수송 속도는 0.2–2 μm/s 으로 추측된다. 포유류의 중추신경계가 아닌 말초신경계를 관찰하면 신경세포를 전기로 자극하였을 때, 움직임을 보이는 미토콘드리아의 비율과 그들의 수송 속도가 증가하는 것을 볼 수 있는데, 자극의 강도가 증가할수록 신경세포 내 핵에서 변두리로 미토콘드리아가 수송되는 속도가 유독 증가한다.

재배된 포유류의 중추신경계 신경세포들과 체내에서 대뇌와 망막의 신경세포들을 관찰하면 발달과정이 끝나가며 움직임을 보이는 미토콘드리아의 비율이 확연히 줄어드는 것을 알 수 있는데, 그 이유는 미토콘드리아가 덜 움직이면서 축삭 말단에 더 오래 머물러있기 시작한다. 이 움직임의 쇠퇴는 신타필린(syntaphilin)의 발현증가와 신경세포의 노화를 동반한다.

미토콘드리아의 장거리 수송은 운동 단백질(motor protein)들이 세포체와 축삭 말단을 연결하는 미소관을 타고 움직이기에 가능한 것이다 [그림 2a]. 세포체에서 축삭 말단 쪽으로 이동하는 순행성(anterograde) 수송은 키네신(Kinesin)이라는 운동 단백질이 거꾸로 축삭 말단에서 세포체 쪽으로 이동하는 역행성(retrograde) 수송은 다이닌(Dynein)이라는 운동 단백질이 담당한다. 미토콘드리아의 수송에는 키네신, 정확히는 KIF5 (키네신 heavy chain isoform 5)과 다이닌이랑 상호작용하는 TRAK (Trafficking kinesin-binding proteins) 단백질들이 필요하다. 미토콘드리아의 수송은 미토콘드리아의 Rho GTPase (MIRO: mitochondrial Rho GTPases)들에 의해 조절된다. MIRO1과 MIRO2의 단백질 구조를 보면, 칼슘을 감지하는 EF-hand 영역 2개 양옆으로 GTPase 영역 2개가 1개씩 각각 감싸고 C-터미널에는 이 단백질 전체를 미토콘드리아 바깥막에 고정하는 또 다른 단백질 영역이 위치해 있는 구조를 이룬다.

포유류의 MIRO 단백질과 상동 하는 초파리의 MIRO 단백질을 보면, N-터미널에 위치한 GTPase 영역이 축삭 말단 방향과 수상돌기 방향으로의 순행성 움직임을 조절하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서 미토콘드리아가 여러 운동 단백질들 그리고 그들과 상호작용하는 또 다른 단백질들과 접속할 수 있는 표면을 MIRO 단백질이 제공한다고 생각된다.
 

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그림 2. 시냅스로 미토콘드리아의 수송.
a | 미소관을 따른 미토콘드리아의 수송은 키네신과 TRAK이 직접 결합하고, TRAK과 p150을 통해 다이닌과 간접적으로 결합하는 미토콘드리아의 Rho GTPase MIRO들에 의해 조절된다. TRAK은 OGT (O-linked N-acetylglucosamine transferase 110 kDa subunit)와도 결합한다. 칼슘이 어떤 메커니즘으로 미토콘드리아의 수송을 조절하는지 알려진 바는 없지만, 세 모델로 설명할 수 있다. b | 한 모델에서는, MIRO1이 직접적으로 KIF5와 결합하지만, 증가한 칼슘 농도가 이 결합을 억제한다. 따라서 미토콘드리아가 MIRO1, KIF5와 결합하여 미소관을 따라 수송되다가 칼슘 농도가 높은 곳에 도달하면 자연스럽게 떨어져나가 그 위치에 머무를 수 있다. c | 두 번째 모델에서는, MIRO가 TRAK을 통해 KIF5와 상호작용하며, 증가된 칼슘 농도가 KIF5를 미토콘드리아로부터 떨어져 MIRO와 대신 상호작용하게 한다. d | 세 번째 모델에서는, 높은 칼슘 농도가 MIRO를 KIF5로부터 떨어지게 한 후, 축삭 말단의 미소관에 붙어있는 신타필린(syntaphilin)과 상호작용할 수 있도록 하여 미토콘드리아를 그 위치에 묶어 둔다.


어떻게 MIRO1이 칼슘 농도를 감지해 미토콘드리아의 수송을 조절하는지 확실하게 알려진 분자적 메커니즘은 없다. 단 MIRO1이 EF-hand 단백질 영역을 통해 칼슘을 감지할 수 있기에 높은 칼슘 농도를 감지하는 순간 MIRO1이 미토콘드리아의 수송을 중단시키 않을까 추측된다. 첫 번째 가능성은 높은 칼슘이 MIRO1과 운동 단백질 KIF5와의 상호작용을 억제하여 미토콘드리아와 운동 단백질을 분리한다는 것이다 [그림 2b]. 두번째 가능성은, 포유류 세포와 초파리에서의 연구에 따르면 초파리의 Miro가 포유류의 TRAK 단백질과 상동 하는 초파리의 Milton 단백질과 상호작용하여 칼슘 농도 증가 시 KIF5를 미소관으로부터 떨어져 나가게 한다는 것이다 [그림 2c]. 하지만 최근 Miro1 유전자가 결여된 쥐 연구에 따르면 Miro1이 없음에도 불구하고 칼슘 농도가 높아지면 미토콘드리아의 수송 속도가 떨어지며, 세포체에서 축삭 말단 쪽으로 이동하는 미토콘드리아의 순행성 수송은 현저히 저하되었으나, 축삭 내 미토콘드리아의 분포에는 변화가 없었다는 것이다. 이런 연구 결과들은 MIRO2만으로도 충분히 미토콘드리아의 수송을 정지시킬 수 있다고 제안한다. 세 번째 가능성은, 칼슘 농도가 높아지면 MIRO1이 KIF5으로부터 떨어진 후 신타필린과 결합함으로써 MIRO1이 수송하던 미토콘드리아를 미소관에 정착시킨다는 것이다 [그림 2d]. 마지막으로, MIRO1은 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체(MCU: mitochondrial calcium uni-porter)를 통한 미토콘드리아의 칼슘 흡수력을 향상해 미토콘드리아 기질(matrix)의 칼슘 농도가 증가하는 그 자체로 미토콘드리아의 수송을 정지시킬 수도 있다.

MIRO와 TRAK은 미토콘드리아의 융합을 조절하는 mitofusin 과도 상호 작용을 한다. MIRO1의 과발현은 신경세포 내 미토콘드리아의 길이를 늘리는데, 이 현상은 칼슘을 감지하는 EF-hand영역이 망가져 칼슘을 더 이상 감지할 수 없는 MIRO1을 과발현했을 때 더 확연히 관찰된다. 이 결과는 신경세포 내 평상시 유지되는 칼슘 농도가 미토콘드리아의 융합을 억제한다는 것을 의미하기도 한다. 영구적으로 활성화된 GTPase 영역을 지닌 MIRO1을 과발현시키면 똑같이 신경세포 내 미토콘드리아의 길이가 늘어난다. 따라서 MIRO들은 미토콘드리아의 융합, 분열, 그리고 수송을 조화하는 기능을 가지고 있다.

MIRO의 기능은 신경세포의 건강 상태를 유지하는 데 절대적으로 필요하다. 그 증거로 Miro1 유전자가 결여된 쥐는 생후 즉시 사망한다. Miro1 유전자의 결여를 조건으로 만들어 쥐의 신경계 발달이 많이 진행하고 쥐의 Miro1 유저자를 결여시킬 경우, 대뇌 피질과 척수 그리고 두개골 신경핵에서 재배된 신경세포들의 퇴화를 관찰할 수 있는데, 이 신경세포들의 미토콘드리아를 보면 ATP의 공급력과 칼슘 농도 균일화 기능은 온전하지만, 미토콘드리아의 역행성 수송에 이상이 생기고 수상돌기에서 미토콘드리아가 고갈된 것을 관찰할 수 있다. 이 결과들은 미토콘드리아 수송 기능이 손상된 신경세포는 생존여부를 위협받는다는 것을 알려준다.

포도당 또한 미토콘드리아의 위치를 조절할 수 있다. TRAK은 포도당의 가용성이 증가하면 더 활성화되는 OGT 단백질들과 결합하는데, 혈당의 증가로 인해 초파리의 신경세포에서는 Mil-ton과 쥐의 신경세포에서는 TRAK1이 더 많이 O-linked N-acetylglucosamine된 상태로 발견된다. 정확한 메커니즘이 아직 밝혀지진 않았지만, 이와 같이 미토콘드리아와 직접적으로 결합하는 단백질들의 번역 후 수정은 미토콘드리아의 위치 고정으로 이어진다. 에너지가 많이 요구되는 시냅스 활동이나 활동전위 중에는 신경 세포막에 포도당 수송체들이 더 많이 발현되는데, 일시적으로 포도당의 가용성이 높아진 부분에 미토콘드리아들을 위치 시켜 신경세포 내 필요한 위치에 더 효율적으로 ATP를 공급할 수 있게 된다. 이런 신호들은 협조하여 미토콘드리아를 축삭 말단에 묶어 놓는다. 그리고 축삭 말단에 위치하게 되는 미토콘드리아들은 기능적으로 구조적으로 특수화된다. 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아들은 일단 크기가 작고, 운동력이 높으며, 높은 대사 수요에 적합하게 외막(OMM) 면적 대비 ATP이 생산되는 내막(IMM)이 겹겹이 접힌 구조(cristae)의 비율이 높다. 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아들은 대사적으로도 다르다; 다른 미토콘드리아들에 비해 비교적 고립된 점, 노화에 따른 축적된 산화 손상 때문인지는 몰라도, ATP를 생산하는 산화적 인산화를 가능케 하는 전자전달계의 연결고리 중 하나인 complex I의 비활성화와 미토콘드리아 기질 내 칼슘의 과도한 증가에 더 민감하게 대사적 손상을 받아 다른 곳에 위치한 미토콘드리아보다 쉽게 제거된다 [Box 1].

[Box 1] 손상된 미토콘드리아의 제거
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손상된 미토콘드리아는 세포 내 모든 단백질들을 비활성화시킬 수 있는 활성산소(ROS)를 과다 생산하기에 제거 되어야 한다. 평상시 PINK 1 (PTEN-induced putative kinase protein 1)이라 불리는 세린-트레오닌 단백질 인산화효소 (serine/threonine-protein kinase)는 미토콘드리아의 기질로 유입되어 잘게 잘린 다음 프로티아좀(proteasome)에 의해 분해된다. 하지만, 막간 전압이 비 편광된 미토콘드리아에서는 PINK 1이 유입되지 못해 미토콘드리아의 외막에 축적된다 [그림, part a]. 외막에 축적된 PINK1은 유비퀴틴을 인화시키는데, 이때 인화된 유비퀴틴(p-ubiquitin)들은 외막에 parkin이 위치할 수 있게 만들어 parkin이 PINK1을 인화시키도록 한다 [그림, parts b, c]. 인화된 PINK1은 parkin의 E3 유비퀴틴 합성기능을 활성화해 parkin이 외막에 위치한 다른 단백질들을 유비퀴틴화 시킬 수 있도록 한다 [그림, part d]. 이런 과범위한 유비퀴틴화는 세포의 자가 포식 경로인 오토파지(autophagy)를 이용해 손상된 미토콘드리아를 통째로 포식하는 미토파지(mitophagy)를 촉진한다.

PINK1-parkin 신호경로는 미토콘드리아 내 산화로 손상된 단백질들을 소포로 격리시켜 라이소좀(lysosome)으로 배출시키는 미토콘드리아에서 유래한 소포(MDV: mitochondria-derived vesicles)의 생성 과정에 기여한다. 왜 정확히 두 가지의 단백질 분해 경로가 필요한지 현재로서는 모르겠지만, 다른 무리의 미토콘드리아에서 유래한 소포들은 라이소좀이 아니라 페록시좀(perox-isome)으로 배출된다. 어쨌든 간에 손상을 입은 미토콘드리아들은 소포들을 이용해 미토콘드리아 전체를 제거하지 않고 손상된 단백질들만을 제거할 수 있다.

최근에 LC3A (peptidyl–prolyl cis-trans isomerase FKBP8–microtubule-associated protein 1 light chain 3α) 신호 경로와 같이 PINK1-parkin 신호 경로부터 독립된 미토파지 경로들이 규명되고 있다. FUNDC 1 (FUN14 domain-containing protein 1) 신호경로는 또 다른 미토파지 경로로서 미토콘드리아에 치명적인 독극물이 이입되거나 저산화 상황에서 작동된다. 신기하게도 어느 세포들은 손상된 미토콘드리아를 세포 밖으로 분출하기도 한다: 쥐 망막 신경절 세포(mouse retinal ganglion cell)의 축삭 말단은 손상된 미토콘드리아를 대부분 시신경유두 (optic nerve head)에서 분출 시켜, 주변의 아교세포(astrocyte)들이 포식한 후 분해하게 한다. 이 현상은 아직 다른 세포에서는 발견되지 않았지만, 이 예는 미토파지가 결코 한 세포에 의해서 독단적으로 처리되지는 않는다는 것을 보여준다.

→용어 설명: ψ, 막간 전압.


3. 시냅스의 발달과정과 과다 발달된 시냅스들의 제거과정

신경회로망이 올바로 활동하기 위해서는 신경세포 간 시냅스들이 환경이 요구하는 다양한 조건에 따라 새로이 생성, 변경 또는 소멸되어야 한다. 세포 내 국소적으로만 일어나는 단백질 합성이 시냅스들의 발달과 변경 과정에 중요한 역할을 한다고 인식되어가고 있는데 여기서 미토콘드리아는 이런 현상의 중요한 에너지 공급원이 된다. 실제로 외인성 신경 성장 인자로 인한 병아리의 배근 신경절에서 말초신경 세포들의 축삭돌기 분기는 미토콘드리아가 멈춘 위치에서만 포스파티딜이노시톨 3-인산화효소(PI3K) 신호 경로를 통해 일어난다. 발달과정에서 축삭 말단의 특수화와 축삭돌기 분기 및 안정화 단계가 밀접하게 연관돼있는 것을 볼 때, 미토콘드리아가 시냅스 전 축삭 말단의 성숙 과정에서도 주 에너지원으로서 관여할 것이다. 실제로 쥐 대뇌의 신경세포에서 축삭돌기의 분기는 간 인산화효소 B1 (LKB1/STK11: liver kinase B1)과 NUAK 단백질족의 SNF1 같은 인산화효소1(NUAK1)에 의해 조절되며, 갓 생성되고 있는 축삭돌기에 미토콘드리아를 묶어놓기에는 이 두 인산화효소들이 필요충분하다. 아직 이렇게 잡힌 미토콘드리아들이 어떻게 축삭돌기의 분기를 주도하는지 알려진 바는 없지만, ATP의 공급기능이 아마도 가장 유력한 메커니즘일 것이다: 첫째, 미토콘드리아는 Xenopus laevis의 신경근 접합부(NMJ: neuromuscular junction)에서 축살말단을 특성화시키는 데 있어서 필요한 ATP를 공급해주는데, 여기서 ATP의 생산을 억제하면 성장 인자들에 의해 축삭 말단이 특성화되는 과정인 시냅스 소포들의 클러스터화와 액틴 섬유의 형성을 막을 수 있다. 그리고 둘째, 세포자멸 억제요소인 BCL-XL (B cell lymphoma extra-large)는 미토콘드리아의 분열을 조절하는데 중요한 다이나민과 관련된 단백질 1 (DRP1/DNM1L: dynamin-related protein 1)의 GTPase 를 활성화함으로써 축삭 말단에 미토콘드리아의 모집을 향상해 축삭 말단의 성숙을 주도한다고 알려져 있다.

발달과정에서 과다하게 생성된 시냅스들을 수적으로 줄이는 의도적인 시냅스 소멸은 신경회로망이 성숙하는 데 있어 중요한 단계이다. 신경세포들의 활발함은 이 과정을 주도하는데, 미토콘드리아가 여기에 관여한다. 미토콘드리아에서 카스페이스 3의 활성화가 수상돌기를 제거하는 데 있어서 기여하며, 최근 연구 결과에 따르면 축삭 말단의 제거에도 관여할 수 있다고 제안되었다. 꼬마선충의 발달과정에는 축삭 말단의 미토콘드리아에서 세포자멸 신호경로가 작동되면 칼슘으로 조절되는 젤소린(gelsolin)이란 단백질들을 통한 액틴 섬유 분해에 의해 축삭돌기가 부분적으로 소멸할 수 있다. 이 gelsolin을 통한 신호경로는 CED3 (cell death protein 3)의 기능이 손실될 시에 축삭 말단들이 시냅스를 만들기 위한 올바른 위치에 생성되지 않는다는 것을 밝혀낸 편파적이지 않은 유전학적 검사법(unbiased genetic screen)을 통해 발견되었다.

4. ATP의 공급

포도당의 에너지 발생 초기 단계인 당분해에서 미토콘드리아의 전자전달계를 거치기 전에 에너지를 곧바로 ATP로 추출해 낼 수 있는데, 신경세포의 일부 기능은 이런 에너지원을 추구한다. 예를 들어, 축삭에서 소포들의 빠른 수송은 당분해에 의존하며 소포들 각각이 당분해에 필요한 효소를 지니고 있다. 하지만 발달과정에서 적어도 쥐 신경세포들은 미토콘드리아가 있어야지만 ATP를 추출해 낼 수 있는 키톤체를 주 에너지원으로 이용한다. 더 나아가, 유도된 줄기세포들은 세포에서 신경세포로 분화하면서 당분해에서 산화적 인산화로 ATP의 생산방식을 바꾼다. 미토콘드리아는 통틀어서 신경세포의 >90%의 ATP를 공급하여 신경세포 내 많은 기능들을 가능케 하는데, 여기서 미토콘드리아는 산화적 인산화로 대부분의 ATP를 공급한다. 축삭 말단에서 일어나는 현상들, 예를 들어 신경전달물질을 내포한 소포를 배출시키기 위해 세포질로 분출된 칼슘의 제거, 시냅스로 분출된 신경전달물질의 흡수 그리고 신경전달물질을 내포했던 시냅스 소포의 재생과 충전은 많은 에너지를 요구한다 [그림 3], 그런데 어떻게 신경세포는 이런 동적인 에너지 수요를 충당할 수 있을까?

 

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그림 3. 시냅스 전 축삭 말단에서 ATP의 생산과 소모.
대부분의 시냅스 전 축삭 말단의 ATP는 당분해보다 더 효율적인 미토콘드리아에서 산화적 인산화(OXPHOS)를 통해 생산된다. 당분해를 통해서는 포도당 한개당 ATP가 2개 밖에 생산되지 않지만, 산화적 인산화를 통해선 30개 정도가 생산된다. 이렇게 생성된 에너지는 축삭 말단에서 시냅스 간 신호전달에 필요한 모든 활동, 예를 들어 미토콘드리아의 분열과 융합, 소포의 배출, 세포 내섭취로 소포의 재생, 그리고 전기화학구배를 뒤바뀌어 생기는 이온 흐름의 반전, 등의 에너지원이 된다. 축삭 말단에서 미토콘드리아의 손실이나 장애는 국소적인 에너지 결핍현상의 원인이 된다.
→용어 설명: AMPAR, AMPA 수용체; DRP1: dynamin-related protein 1, 다이나민과 관련된 단백질 1; NMDAR, NMDA 수용체; PMCA: plasma membrane Ca2+ ATPase, 칼슘을 세포막 간 이동시키는 ATPase; RP: recycling pool, 재활용 시냅스 소낭; RRP: readily releasable pool, 준비된 즉각 분비 시냅스소낭.


4.1. 미토콘드리아의 위치는 시냅스 간 신호전달에도 영향을 미친다.

산화적 인산화를 억제한 실험에서 힌트를 얻었는데, 산화적 인산화를 억제하니 시냅스 전 신경세포의 장시간 자극이 있을 때, 시냅스 간 신호전달을 유지하지 못 했다. 이 실험 결과들은 초파리에서 유전자 실험으로 입증되었는데, 초파리에서 앞서 언급된 Miro 유전자를 삭제했을 때, 축삭 말단에서 미토콘드리아가 없어졌으며 장시간 자극하면 시냅스 저하가 일어났다. 비슷하게 Drp1 유전자의 돌연변이들도 시냅스 간 신호전달에 문제가 있었는데, 주목할 점은 Drp1 유전자가 결핍된 초파리들에서는 축삭 말단과 수상돌기에 현저히 적은 수의 미토콘드리아가 관찰되었으며, 예비 시냅스 소낭(reserve pool)의 소포들을 이동 시켜 준비된 즉각 분비 시냅스소낭(RRP: readily releasable pool)을 보완하는 데 문제가 있어 고주파로 시냅스 전 신경세포에 자극을 주었을 때 시냅스 간 신호전달을 유지하지 못 했다. 이런 관찰된 신경세포 간 신호전달의 기능 저하는 ATP의 인위적인 투여로 부분적 회복될 수 있다. 거꾸로 미토콘드리아의 칼슘 균일화가 아니라 ATP 공급 기능을 약물로 막으면 Drp1 유전자가 결핍된 초파리들을 재현시킬 수 있다. ATP는 소포들을 움직이는 미오신 ATPase(myosin ATPase)가 작동하는데 필요하며, GTP로 전환돼 세포 내 섭취를 통해 시냅스 소포들을 만들어내는 다이나민을 활성화하기도 한다. 이 연구 결과들은 왜 ATP가 축삭 말단에 준비된 즉각 분비 시냅스소낭의 보완에 중요한지를 설명해준다.

Drp1 유전자가 결핍된 쥐들은 비정상적으로 발달하다가 평균적으로 생후 12.5일에 죽는다. 이 쥐들로부터 재배된 신경세포들을 관찰하면, 발달하는 신경세포 내 미토콘드리아가 제대로 분배되지 않았기에 적은 수의 신경돌기와 비정상적인 시냅스 형성을 보인다고 생각된다. DRP1 단백질은 미토콘드리아의 분열에 중요한데 특히나 신경세포와 같이 극도로 양극화된 세포에서는 굉장히 중요하다. 어른 쥐에서 Drp1 유전자를 인위적으로 결핍시키면 시냅스 간의 신호전달에 이상이 생긴다. 그 외에도 해마의 신경세포에서는 축삭돌기 내 미토콘드리아 간의 거리와 미토콘드리아의 크기가 증가하는 것을 관찰했다. Drp1이 결핍된 신경세포에서 ATP의 양을 세포 내에서 발현된 형광 공명에너지 전이(FRET: Förster resonance energy transfer) 센서로 측정했을 때, 평상시 세포체와 축삭 말단에서는 ATP가 정상범위 내에 있는 것을 알 수 있다. 하지만 축삭 말단에서는 반복적인 자극 후에 ATP의 양이 유지되지 않고 현저히 감소하는 것이 보이는 반면, 세포체에서는 ATP의 양에 변화가 없는 것으로 보인다. 물론 현재 존재하는 ATP 측정용 형광 공명에너지 전이 센서는 한정된 민감도를 보이기 때문에 절대적인 비교를 하기가 어렵다.

4.2. 미토콘드리아의 운동성이 신경세포의 지속적인 활동력에 영향을 미친다.

신타뷸린은 KIF5B와 미토콘드리아, 둘 다와 결합하는 단백질로서, 축삭돌기를 따라 시냅스 쪽으로 미토콘드리아를 수송하는 역할을 한다. 한 연구 결과는 작은 간섭 리보핵산(siRNA: small interfering RNA)을 이용해 상경부신경절(superior ganglion neuron)의 신경세포들에서 신타뷸린 유전자를 억제하였을 때, 축삭돌기와 수상돌기에서 미토콘드리아 분포도의 저하, 신호전달의 기초 범위의 감소, 비정상적 고주파 신호전달, 시냅스 소포들이 고갈된 후 늦은 회복, 평상시 불가능한 단기간 시냅스의 가소성 등 시냅스의 기능에 전반적인 비정상적 증상을 보인다. 신경세포에 ATP를 일시적으로 투여하면 강력한 자극을 주었을 때 부분적으로 신경세포 간 신호전달을 회복시킬 수 있다. 하지만 신호전달을 정상 기초 범위로 원위치 시킬 수는 없었다. 그 연구 결과를 발표한 논문의 저자들은 축삭 말단에 필요한 필수 구성원들을 모집하는 데에도 문제가 있을 수 있었기에 신호전달의 기초 범위가 회복되지 않았을 것이라고 설명했다. ATP는 소포들을 준비된 즉각 분비 시냅스소낭(RRP: readily releasable pool)에 모집하는 것에도 필요하다. 또 다른 연구 결과는 새로운 ATP의 공급이 신경세포가 활동하는 중 ATP의 수치를 유지하는 데에 필요하며, 당분해로부터 생산되는 ATP는 ATP의 기초 수치를 유지하는데에는 충분하지만, 신경세포가 더 활발히 활동할 때에는 산화적 인산화로 생산되는 ATP가 추가로 필요하다고 밝혔다. 이 연구 결과들은 종합적으로 장기간 신경세포 간 신호전달을 유지하려면 미토콘드리아가 산화적 인산화로 공급하는 ATP가 필요하다는 것을 말해주고 있다.

최근 밝혀진 연구 결과는 시냅스 간 신호전달에 당분해의 필요성을 강조한다. 꼬마선충의 신경세포에서는 당분해에 필요한 가수분해효소들이 에너지 결핍상황에 활발한 시냅스로 몰리는 것을 관찰 했고, 쥐 신경세포에서는 당 수송체 4 (GLUT4/SLC2A4: glucose transporter type 4)가 활발한 시냅스의 축삭 말단에 당분해될 포도당을 더 활발히 공급하기위해 모집되는 것을 관찰했다. 더 나아가, 이 두 가지 메커니즘은 당분해의 결과이자 산화적 인산화의 전구 물질인 피루빈산염(pyruvate)도 동시에 공급시켜주기에 미토콘드리아의 ATP 공급 증가에도 도움이 된다고 하였다.

4.3. 시냅스 간 최소의 신호전달 능력 유지와 효율적인 정보전달.

역설적이지만, 이론적으론 신경전달물질을 내포한 소포들의 방출확률을 최고화할 때, 시냅스 간 전달되는 신호가 담고 있는 정보는 거꾸로 감소한다. 따라서 일정하지 않고 변동적인 신호전달 범위를 유지하는 것이 시냅스 간 전달할 수 있는 정보를 더 최대화할 수 있을 것이다. 실험에서 실제로 관찰된 변동하는 신호전달 범위를 해명하기 위해 일반적으로 이온통로들, 시냅스 소포 활용 후 재생과 충전 속도 그리고 시냅스에 위치한 수용체의 밀집도에 집중하는데, 이런 것들은 동일한 자극이지만 축삭 말단이 매번 신호를 다르게 전달하는 신호의 변동폭(PPV: pulse-to-pulse variabil-ity)을 설명하기엔 부족하다. 그렇다면, 미토콘드리아의 관점에서 설명할 수 있지 않을까? 축삭 말단의 미토콘드리아는 신경세포가 연달아 자극받는 동안 소포 방출 기능과 ATP와 ADP의 비율을 유지한다. 여기서 미토콘드리아를 미소관에 묶어두는 단백질 신타필린을 없애 역동적인 미토콘드리아의 비율을 인위적으로 높이면 시냅스 간 신호의 변동폭이 증가하였으며, 반대로 신타필린을 과발현시키면 미토콘드리아의 역동성과 시냅스 간 신호의 변동폭이 둘 다 감소하였다. ATP의 생산을 막는 올리고마이신(oligomycin)을 투여하면, 미토콘드리아를 지닌 축삭 말단이 지니지 않은 축삭 말단과 비슷한 신호의 변동폭을 보이는데, 여기서 미토콘드리아를 지녔건 지니지 않았건 축삭 말단에서 신호전달 전 칼슘 증가는 동일한 것을 미루어볼 때, 칼슘이 아닌 변경된 ATP의 생산 수치가 시냅스 간 신호의 변동폭에 영향을 미친다고 생각된다.

하지만 국소적인 ATP의 생산을 위해 근접하게 위치한 미토콘드리아가 꼭 필요할까?, 하나의 연구 결과는 미토콘드리아에 의해 공급된 ATP은 축삭 말단 내 재빨리 분산되기에 미토콘드리아가 있든 없든 시냅스 소포의 활용 후 재생과 충전력에는 별 차이가 없을 것이라고 얘기한다. 반대로 다른 연구 결과들은 세포질에서 ATP의 분산 정도는 한정적이라고 한다. 먼저 언급한 연구 결과는 축삭 말단을 관찰된 형태에 의존해 구별하였기에 모든 축삭 말단을 찾아내지 못했을 수도 있다. 흥미롭게도, 저자들이 미토콘드리아가 있는 그리고 없는 축삭 말단들을 비교했을 때, 미토콘드리아가 없는 축삭 말단에서 낮은 수치의 ATP가 측정되었다는 것이다. 그리고 연속으로 신경세포를 자극했을 때, 신경세포 외부에 사용할 수 있는 포도당이 충분했음에도 불구하고 미토콘드리아가 없는 축삭 말단에서는 ATP와 ADP의 비율이 더 많이 감소하는 것으로 관찰됐다. 당분해와 축삭 말단에서 멀리 떨어진 미토콘드리아에서 생산된 ATP가 신경세포의 기초 활동을 유지하기엔 충분할지 모르겠지만, 연속으로 자극을 받을 때 신경세포가 필요한 에너지는 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아로서 공급받아야 한다는 것이 현재 연구 결과들을 집합해 보았을 때 가장 적절한 결론이라고 생각된다. 미토콘드리아가 제공하는 ATP는 시냅스 간 신호전달의 효율성에도 영향을 미친다. 쥐 해마의 신경세포들의 초미세 구조를 관찰한 결과, 세타 버스트(theta burst) 자극에 의해 장기 강화된 축삭 말단들 중 미토콘드리아가 없는 축삭 말단들보다 미토콘드리아가 있는 축삭 말단들에서 소포 수가 더 많이 감소한 것을 관찰할 수 있었다. 그러나 결과로써, 성숙한 어른 쥐들보다 생후 15일 된 쥐들에게서 더 강한 연관성을 보였는데, 생후 15일 된 쥐들은 케톤체를 대사하기 위해서 신경세포가 미토콘드리아에 더 많이 의존하기 때문이라고 생각할 수 있다. 다음 문단에서 다루겠지만, 미토콘드리아가 칼슘을 배출하고 재흡수하는 기능이 시냅스 소포의 방출을 조절하는 더 중요한 역할을 할지도 모른다.

5. 칼슘 신호의 조절

칼슘은 다양한 시간과 거리 범위 내에서 여러 신호경로들에 관여하는 중추적인 역할을 한다. 축삭 말단에서는 신경활동전의가 도달하면 신경전달물질을 내포한 소포들을 시냅스의 활성역(active zone)으로 방출시키는 일시적인 칼슘 농도 증가가 관찰된다 [그림 4]. 칼슘의 이 역할은 칼슘을 공간적 그리고 시간적으로 아주 정확히 조절을 해야만 가능하다. 축삭 말단에서 칼슘의 중요성은 고주파 자극을 받은 후 몇 분간 지속되는 시냅스의 강화(PTP: post-tetanic potentiation)를 이용해 구체적으로 설명할 수 있다. PTP는 신경세포 간 정보처리, 학습, 그리고 광범위하게는 한 생명체의 행동의 변화를 설명할 수 있는 중요한 현상이다. 축삭 말단에서 칼슘 농도의 장기적 증가는 도달하는 신경활동전의마다 방출되는 소포 수를 증가시켜 PTP를 가능하게 한다. 이 이론을 잔여 칼슘 이론(residual Ca2+ hypothesis)이라 부르는 이유는 Katz와 Miledi에 의해 거의 50년 전에 서술됐다. 그 이후 연구에서는 축삭 말단에서 장기적 증가를 보이는 칼슘의 근원이 무엇인지 밝히는 부분에 초점을 두었다.
 

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그림 4. 축삭 말단에서 칼슘의 조절.
신경세포 내 칼슘은 미토콘드리아, 소포체, 그리고 세포막에 위치한 칼슘을 수송하는 수용체들의 협조로 조절된다. 미토콘드리아와 관련된 소포체(MAMs: mitochondria-associated ER membranes)에서 VAPB (Vesi-cle-associated membrane protein-associated protein B/C)와 PTPIP51 (protein tyrosine phosphatase-interacting protein 51)과의 상호작용 그리고 GRP75/HSPA9 (75 kDa glucose-regulated protein)를 이용한 이노시톨 3-인산(IP3: inositol trisphosphate)와 VDAC (voltage-dependent anion-selective channel protein)과의 상호작용들은 소포체에서 미토콘드리아로 칼슘의 이동을 가능케 한다. 미토콘드리아의 내막(IMM)에 위치한 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체(MCU: mitochondrial calcium uniporter)는 세포질에서 미토콘드리아로 칼슘의 이동을 가능케 한다. 소포체에 위치한 근소포체/ 소포체의 칼슘 ATPase (SERCA/ATP2A: sarcoplasmic reticulum/ER Ca2+ ATPase)는 칼슘 분출체로서 세포질에서 소포체로 칼슘의 이동을 가능케 한다. 이와 비슷하게, 세포막에 위치한 세포막의 칼슘 ATPase (PMCA: plasma membrane Ca2+ ATPase)는 칼슘 분출체로서 세포질로부터 세포 바깥으로 칼슘의 이동을 가능케 한다. 세포막에 위치한 나트륨/ 칼슘 교환체(NCX: Na+/ Ca2+ exchange pump)는 세포막 간 나트륨의 농도구배를 이용해 세포질에서 세포 바깥으로 칼슘의 이동을 돕는다. 미토콘드리아의 나트륨/ 칼슘 교환체 (NCLX: mitochondrial Na+/ Ca2+ exchanger)는 미토콘드리아의 내막 간 나트륨의 농도구배를 이용해 미토콘드리아의 기질에서 내막과 외막 사이의 공간으로 칼슘을 이동시키는 중요한 요소이다. 소포체에 위치한 STIM1 (stromal interaction molecule 1)은 소포체 내부의 칼슘 고갈을 감지하면 소포체와 세포막의 접합부로 이동한 후 CRAC (Ca2+ release activated Ca2+ channels)라는 칼슘 이온통로를 작동시켜 세포 바깥으로부터 소포체의 내부로 칼슘의 이동을 가능케 하여 소포체 내 칼슘을 충전시킨다. 결국 이렇게 조절되는 칼슘은 수많은 하부 단백질들에 영향을 미쳐 축삭 말단의 활동을 조절한다: CaMK1α (Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase type 1α)는 다이나민과 관련된 단백질 1 (DRP1: dynamin-related protein 1)을 인산화하여 미토콘드리아의 분열을 촉진시킨다. 칼모듈린은 RAB GTPase 와 상호작용해 소포의 재생과 준비된 즉각 분비 시냅스소낭(RRP)의 보완을 조절한다. 다이나민은 세포 내 섭취를 통한 소포의 생성을 도와주고, 시냅토태그민(synaptotagmin)은 소포의 방출을 촉진시킨다. 여기 서술된 많은 수용체들이 상반된 역할들을 하는데 그만큼 공간과 시간상으로 칼슘이 민감하게 조절되는 것이 중요하다고 강조한다.
→용어 설명: MICU1: mitochondrial calcium uptake protein 1, 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체 1; MPTP: mitochondrial permeability transition pore, 미콘드리아의 투과성 변이공; OMM: outer mitochondrial membrane, 미토콘드리아의 외막; IMM: inner mitochondrial membrane, 미토콘드리아의 내막; Matrix, 미토콘드리아의 기질; Intermembrane space, 미토콘드리아 외막과 내막 사이의 공간; RP: recycling pool, 재활용 시냅스 소낭.


5.1. 신경근 접합부.

신경세포 내 칼슘을 조절할 수 있는 것에는 세포막의 칼슘 분출체들, 세포질의 칼슘 버퍼링 단백질들, 소포체 그리고 축삭 말단의 미토콘드리아들이 있다. 예를 들면, 신경세포에 지속적으로 고주파 자극(tetanic stimulation)을 주면 축삭 말단이 나트륨으로 채워지는데 이것은 결국 세포막 간 나트륨의 농도구배를 줄여 세포막에 위치한 나트륨/ 칼슘 교환체(NCX/ SLC8A)를 통한 세포질부터 세포 외부로 칼슘 분출을 늦추게 된다. 하지만 이 가설은 지속적인 고주파 자극 후 지속하는 세포 내 칼슘의 증가를 설명하진 못한다. 한 연구에서는 민물 가재의 신경근 접합부에서 지속적인 고주파 자극 후 지속하는 세포 내 칼슘의 증가에 앞서 언급한 각 요소들의 기여도를 비교하였는데, 미토콘드리아가 여기서 중추 역할을 한다고 결론을 내렸다. 약물로 미토콘드리아의 칼슘 방출을 조작하는 것은 지속하는 세포 내 칼슘의 증가에 큰 영향을 미쳤지만, 세포체에서 칼슘의 방출을 조작하는 것에는 별 영향이 없었다. 미토콘드리아의 칼슘 방출을 줄이면 지속하는 세포 내 칼슘의 증가량이 줄어들고, 미토콘드리아의 칼슘 흡수를 막으면 지속적인 고주파 자극을 줬을 때 증가하는 칼슘양의 폭이 늘어났다. 연구 저자들은 이 결과를 보고 지속적인 고주파 자극을 줬을 때 세포 바깥에서 세포질로 주입되는 칼슘이 미토콘드리아에 의해 흡수되었다가 천천히 방출되면서 세포 내 증가한 칼슘양을 몇 분간 지속시킨다고 해석하였다. 기억해둘 점은, 이 실험들에서는 시냅스에 인위적으로 오랜 시간 고주파 자극을 주었다. 도마뱀의 신경근 접합부에서 신체에서 실제로 일어나는 유사한 자극을 줬을 때, 미토콘드리아의 칼슘 흡수가 자극에 따른 세포 내 칼슘 증가량이 줄어드는 때와 맞아떨어진다고 밝혔다. 더 나아가, 미토콘드리아 내막 간 양성자 농도구배를 CCCP (carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine)로 망가트리면, 쥐 운동신경세포의 말단에서도 관찰되었듯이 같은 자극에 의한 세포 내 칼슘양의 증가가 더 커지는 것이 관찰됐다. 하지만 초파리 신경근 접합부를 비교해 봤을 때는, 신경근 접합부가 활동량과 상관없이 미토콘드리아의 칼슘 흡수량에는 차이가 없었으며, 미토콘드리아의 칼슘 흡수력이 자극을 받아 더 활발해졌을 때 세포 내 칼슘의 증가량을 제한하지 않았다. 따라서 미토콘드리아의 칼슘 균일화 기능의 영향은 축삭 말단의 유형과 활동량에 따라 다르게 반영된다.

5.2. 거대한 시냅스, Calyx of Held.

Calyx of Held라는 청각의 신경회로에 위치한 흥분성 시냅스에서는 세포 내 칼슘과 신경전달물질의 방출이 상반된 관계를 보인다. 이 시냅스는 소리, 특히 고주파의 소리가 생성되는 근원의 위치나 소리가 전해지는 방향을 파악하는 데 있어서 중요한 신경회로로서, 하나의 신경활동전의가 도달해 축삭 말단 내 칼슘양이 증가하면 증가한 만큼 빨리 회수되어야만 다음의 신경활동전의가 도달했을 때 칼슘이 균등하게 증가하여 시냅스 간 정확한 신호전달이 이루어질 수 있다. 거대한 시냅스의 미토콘드리아가 탈분극되면 칼슘의 제거가 느려지고 축삭 말단 내 칼슘 농도가 지속해서 높이 유지되어 신호전달물질의 방출을 저하시키는데, 이런 이상 현상은 축삭 말단 내 칼슘 균일화 기능을 높이면 회복됐다. 이 연구 결과의 저자들은 신경세포 내 칼슘을 필요로 하는 여러 과정들이 경쟁하고 있기에, (설명하자면, 칼슘이 다나민과 상호작용하여 세포 내 섭취를 억제하고 칼슘과 칼모듈린의 결합체가 RAB GTPase 를 활성화시켜 소포의 재생을 억제하지만, 동시에 활성화된 RAB GTPase가 빈 소포들의 충전을 촉진시켜 준비된 즉각 분비 시냅스소낭(RRP)을 보완하는 등 상충되는 많은 과정들이 똑같이 칼슘을 필요로하기에 경쟁한다고 표현한다). 이 모든 과정들이 복합적으로 시냅스 간 신호전달에 칼슘이 미치는 영향을 결정지을 것이라고 얘기한다. 저자들은 calyx of Held에서 미토콘드리아의 주 역할은 축삭 말단에서 중간 정도의 활동량이 있었을 때 방출/ 축적된 칼슘을 흡수하여 시냅스의 전체적 기능이 저하되는 것을 방지해 시냅스 간 원활한 신호전달이 이루어지는 것이라고 제안했다. 사실 실험적으로 축삭 말단에 낮은 칼슘 균일화 능력을 인위적으로 만든 경우 시냅스가 기능 저하로부터 더딘 회복을 하였는데, 이것은 패치 피펫 용액을 통해 ATP이 계속 공급됐기에 ATP의 부족 때문이라고 보기에는 어렵다. 더 나아가, ATP synthase를 억제하였을 때 외부 자극에 의해 세포질 내 칼슘양이 증가하고 재흡수로 줄어드는 속도들은 변하지 않았다.

하지만 추후 calyx of Held에 관여된 연구 결과들을 봤을 때, 칼슘을 제거하는 데 있어서 미토콘드리아가 분담하는 부분은 작으며, 축삭 말단 내 칼슘 농도가 [Ca2+]i > 2.5 μM 보다 높아져서, 나트륨/ 칼슘 교환체들이 포화상태가 됐을 때만 관찰이 가능한 것으로 보인다. 여기서 한 가지 문제점이 있다면, 이 실험들에서 축삭 말단에 얼마나 미토콘드리아가 모집되어있는지는 관찰하지 않은 것으로 보이는데, 모든 축삭 말단에 미토콘드리아가 있지 않기에 미토콘드리아가 칼슘을 제거하는 역할을 과소평가 했을 가능성이 높다. 해마 신경세포 축삭 말단에 미토콘드리아가 있는지 없는지 관찰한 연구에서도 비슷한 문제점을 찾을 수 있다: 소포가 방출될 당시 미토콘드리아들의 위치를 관찰하지 않아 축삭 말단과 수상돌기에 미토콘드리아가 존재하는지 구분하지 않고 무분별하게 분석을 하였다.

5.3. 망막의 양극성 신경세포.

금붕어 망막의 양극성 신경세포를 관찰한 한 연구는 미토콘드리아에 의존한 칼슘 흡수는 축삭 말단 내 칼슘 농도가 [Ca2+]i > 800 nM 정도로 굉장히 높아지거나, 세포막의 칼슘 ATPase가 억제되어서 축삭 말단 내 칼슘양이 증가하였을 때만 꾸준히 기여했다고 한다. 따라서 이 논문의 저자들은 적어도 금붕어 망막 양극성 신경세포의 축삭 말단에서는 미토콘드리아가 ATP를 세포막의 칼슘 ATPase에 공급하여 칼슘을 간접적으로만 조절한다고 제안한다. 하지만 이 논문에서 밝히기를 ATP의 공급을 줄였을 때, 축삭 말단 내 칼슘이 원상태로 낮아지는 것이 늦춰졌고, ATP를 비가수분해성 ATP 유사체로 대체하여 ATP의 원활한 공급을 막았을 때 미토콘드리아에 의한 칼슘 흡수가 주된 메커니즘이란 것을 어떻게 해석할 수 있을까? 논문의 저자들은 금붕어 망막 양극성 신경세포들의 시냅스가 특이하기 때문이라고 추측한다. 망막의 양극성 신경세포는 긴장적으로 활발한데, 축삭 말단 내 미토콘드리아는 망막의 양극성 신경세포보다 더 활발한 신경세포에서 중요한 역할을 할 것이라고 추측한다. 축삭 말단의 활성역을 관찰하면 미토콘드리아가 활성역으로부터 비교적 멀리 떨어져 있어 실제로 활성역의 칼슘양 조절에 미칠 수 있는 영향은 작을 것이다. 마지막으로 이 실험들은 신체온도가 아닌 실온에서 이루어졌기에, 금붕어의 신경세포들이 포유류의 신경세포들과 비슷하다면, 칼슘을 조절하는 데 있어서 미토콘드리아의 역할을 과소평가했을 것이다.

5.4. 신경세포의 기초활동량 조절.

미토콘드리아는 신경세포의 기초활동량을 조절하는데도 역할을 할 것이다. 해마의 신경세포에서 미콘드리아의 투과성 변이공(MPTP: mitochondrial permeability transition pore)을 막으면 미토콘드리아가 더 빠르게 탈분극하여 칼슘을 방출하는데, 이것은 곧 축삭 말단 내 칼슘 농도의 증가, 시냅스 간 신호전달의 증가 그리고 약화된 시냅스의 장기 강화(LTP)로 이어진다. 이 영향들은 투과성 변이공을 막기 전에 미토콘드리아가 벌써 탈분극 되어있으면 나타나지 않았고, 자극으로 인한 일시적 칼슘 증가는 투과성 변이공을 막는다고 달라지지 않았다. 따라서 미토콘드리아는 일시적으로 증가하는 칼슘 농도를 원위치시키는 것보다 칼슘의 기초 농도를 결정하는 것에 더 중요하다고 생각할 수 있다.

또한, 미토콘드리아가 칼슘을 흡수해 기질 내 격리해 놓는 것은 축삭 말단 내 칼슘 농도를 균일화시켜 신경활동전의에 의하지 않은 즉흥적 신경전달물질의 방출을 줄일 수도 있다. 이 현상은 민물 가재, 개구리, 뱀의 축삭돌기 그리고 쥐의 신경근 접합부에서 입증되었다. 더 나아가 최근에 인슐린 같은 성장 인자(IGF: insulin-like growth factor)의 신호경로가 미토콘드리아를 통해 시냅스 즉흥적인 신경전달물질의 방출보다 신경활동전의에 의한 신호전달의 확률을 높여주는 것으로 확인되었다. 인슐린 같은 성장 인자 수용체 1 (IGFR1)의 지속적인 활성화가 미토콘드리아를 조절해서 기본적인 칼슘 농도와 즉흥적인 신경전달물질의 방출을 줄이고 동시에 축삭 말단에서 신경활동전의에 의한 일시적 칼슘의 증가와 신경전달물질의 방출확률을 높여준 것이다.

5.5. 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체.

미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체는 미토콘드리아가 칼슘을 흡수할 수 있는 주 메커니즘이다. 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체는 칼슘 농도가 높을 때만(>3 μM) 칼슘을 흡수할 수 있도록 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체 1 (MICU1)와 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체 2 (MICU2)에 의해 조절된다. 하지만 칼슘 농도가 200-300 nM 정도로 낮더라도, 들쥐의 First sensory synapse를 전기로 자극 했을 때에는 미토콘드리아의 칼슘 단일체를 억제해 본 결과, 축삭 말단 칼슘 제거능력의 40%를 미토콘드리아가 부담한다는 것을 보여줬다. 이 연구 결과는 미토콘드리아가 축삭 말단에서 세포막의 칼슘 ATPase (PMCA: plasma membrane Ca2+ ATPase) 보다 칼슘 제거에 더 큰 영향을 미친다고 제안한다. 다른 연구 결과를 보면, 배양된 신경세포에서 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체를 인위적으로 없애면 시냅스 소포들의 세포 내 섭취가 향상되었고 거꾸로 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체를 과발현시키면 저하되었다; 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체를 인위적으로 없애면 신경활동전의에 의한 축삭 말단에서 칼슘의 일시적 증가량은 바뀌지 않았다. 하지만 이 연구에서는 축삭 말단 내 미토콘드리아의 분포 정도를 관찰하지 않았기에, 보통 많은 축삭돌기에 미토콘드리아가 없다는 점을 고려하면, 축삭 말단에 존재하는 미토콘드리아의 칼슘 균일화 영향이 과소평가 되었을 것이다.

최근에 해마와 대뇌의 신경세포에서는 신경활동전의가 여러 번 축삭 말단에 연달아 전달되면, 미토콘드리아가 신경활동전의가 매번 도착할 때마다 증가하는 칼슘양을 감소시켜 시냅스 소포의 방출을 점점 저하시킨다고 이 리뷰 논문의 저자들을 비롯한 다른 연구자들이 발표하였다. 이런 미토콘드리아의 영향은 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체를 인위적으로 없애면 사라졌다. 한 연구 결과는 LKB1이 미토콘드리아 칼슘 단일 운반체의 발현량을 제어하는 단백질이며, 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체가 부족한 Lkb1-null 신경세포에서 칼슘 단일 운반체를 과발현시키면, 축삭 말단에서 보이던 칼슘 균일화 기능 저하, 시냅스 소포들의 비동기형 방출증가 그리고 단기간 가소성의 부재 등 신호전달의 결함을 보완할 수 있다고 얘기한다. 저자들은 항상성 가소성을 관찰하면서 미토콘드리아가 축삭 말단으로 다르게 모집되며, 신경회로망이 더 활성화되면 미토콘드리아가 더 활발히 모집되고 거꾸로 신경회로망이 덜 활성화되면 미토콘드리아가 더 더디게 모집된다는 것을 밝혔다. 이런 미토콘드리아의 모집은 MIRO1 단백질의 칼슘을 감지하는 EF-hand라는 단백질 영역과 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체에 의한 칼슘 균일화 기능에 의존한다. 이 결과는 전에 통각과민증 모델 쥐에서 보여준 미토콘드리아 칼슘 단일 운반체에 의한 미토콘드리아의 칼슘 흡수는 시냅스의 장기강화에 절대적으로 필요하다는 결과와 일관된다. 따라서, 미토콘드리아의 위치는 긴 시간에 걸쳐 일어나는 항상성 가소성의 주 메커니즘인 시냅스의 가소에 기여한다. 저자들은 축삭 말단에 20개 이상의 신경활동전의가 도달할 정도의 높은 활동량을 보일 시에만 미토콘드리아가 칼슘의 일시적 증가량에 영향을 끼치는 것을 관찰하였다. 축삭 말단에 40개 정도의 신경활동전의가 도달하면 준비된 즉각 분비 시냅스 소낭(RRP)의 소포들이 완벽히 고갈된다고 생각되는데, 아마도 그렇기에 축삭 말단 내 칼슘 농도가 높아져야지만 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체가 칼슘 흡수를 시작할지도 모른다.

5.6. 시냅스 간 신호전달의 조절에서의 역할.

이쯤 되면 자명하겠지만, 미토콘드리아는 축삭 말단에서 칼슘 농도 조절에 중요한 역할을 한다. 하지만 모든 미토콘드리아가 균일한 것은 아니다. 앞서 언급한 연구 결과들을 보다시피 축삭 말단에서 미토콘드리아의 영향을 이해하려면 미토콘드리아의 위치, 신경세포의 종류, 연구하고자 하는 조직의 준비 온도까지 고려해야 한다. 미토콘드리아는 축삭 말단에 절대 우연히 집합되는 것이 아니라 미소관과 운동단백질들에 의해 적극적으로 모집되어 시냅스 간 신호전달을 섬세하게 조절하는 역할을 한다. 앞서 내용들을 종합해보면 축삭 말단의 미토콘드리아는 시냅스의 증가한 활동량을 보조해주기도 하지만, 긴 시간에 걸쳐 시냅스의 기능을 저하하기도 한다.

그렇다면 미토콘드리아의 칼슘 조절 기능과 ATP의 공급 기능을 어떻게 조화시킬 수 있을까? 이 두 기능이 연관이 없는 것은 아니다; 배양된 쥐 신경세포와 심장근육세포에서 미토콘드리아의 칼슘 흡수 기능이 증가하면 ATP 생산 역시 증가한다고 알려져 있다. 정확히 어떻게 이 두 기능들이 연결되어 있는지 모르지만, 칼슘 농도가 증가해 구연산 회로와 산화적 인산화의 효소들을 활성화할지도 모른다. 전체적으로, 축삭 말단의 미토콘드리아는 신경활동전의가 도달하여 칼슘이 세포막 간 이동하는 위치로 모집되는데, 여기서 상반된 역할을 한다; ATP를 지속해서 공급해 활발한 시냅스 간 신호전달을 가능케 하면서 동시에 칼슘 흡수로 시냅스 간 신호전달의 상한선을 설정하기도 한다. 결국 미토콘드리아란 한 소기관(organelle)에 공존하는 두 상반된 기능은 시냅스 간 신호전달의 항상성을 가능케 하는 메커니즘이 된다: 지속된 시냅스의 신호전달은 ATP의 생산으로 이어지지만, 과도한 신호전달이 지속되면 칼슘을 흡수해 과다한 활동량을 줄여준다. 그렇다면, 왜 어떤 축삭 말단에는 미토콘드리아가 없을까? 간단히 말하자면, 미토콘드리아의 수송은 신경회로망의 활동량 변화에 대응해 축삭 말단에 미토콘드리아의 유무를 조절 가능케하여 시냅스 간 신호전달량을 조절해준다. 더 나아가, 이미 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아에만 의존하지 않고 미토콘드리아의 위치를 변경해가며 신호전달 능력을 조절할 수 있는 시냅스들이 속한 신경회로망은 더 다양한 계산들을 할 수 있을 것이다.

6. 미토콘드리아와 소포체

미토콘드리아가 소포체와 접합하는 부분인 미토콘드리아와 관련된 소포체(MAMs: mitochondria-associated ER membranes)가 미토콘드리아 표면의 5-20%를 차지한다. 신경세포 내 미토콘드리아가 분포되어 네트워크를 만들 듯이, 소포체도 네트워크를 만들며, 미토콘드리아-소포체 간 상호작용은 ATP의 생산, 자가 포식, 미토콘드리아의 이동과 세포자멸, 등 여러 가지 생리적 과정들을 조절한다.

미토콘드리아와 마찬가지로 축삭 말단의 소포체도 미토콘드리아와 상호 작용함으로써 칼슘 농도 균일화 기능을 조절하여 칼슘의 증감 정도를 변경시킬 수 있다. 전자현미경으로 시냅스 전 축삭 말단을 관찰하면, 소포체가 미토콘드리아 및 여러 세포 기관들을 그물로 감싸듯이 둘러싼 것을 관찰할 수 있다. 칼슘이 소포체로부터 미토콘드리아로 이동하면 축삭 말단 내 남아있는 칼슘을 더 오랜기간 지속적으로 높이 유지해 시냅스 소포가 방출될 확률을 높일 수 있다. 더 나아가, 소포체와 미토콘드리아의 접촉면에 국소적으로 높은 양의 칼슘이 존재해 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체에 의한 칼슘 흡수를 촉진시킨다.

신기하게도 최근에 Miro가 미토콘드리아의 이동 외에도 칼슘의 흡수에 관여하는 것으로 나타났다. 초파리에서 Miro는 미토콘드리아와 소포체의 접합부에서 칼슘 운반체들, 예를 들자면, 포유류의 전압의존성 음이온 이온통로(VDAC: voltage-dependent anion-selective channel)와 유사한 초파리 칼슘 운반체인 porin과 상호작용하는 것으로 나타났다; Miro의 불활성화는 미토콘드리아 내 칼슘의 고갈과 미토콘드리아의 비정상적인 대사를 초래했으며, Miro의 과발현은 미토콘드리아 내 칼슘의 과부하와 세포자멸을 초래한다. COS7 세포계에서 Miro와 유사한 MIRO1 또한 미토콘드리아와 소포체의 접합부에 밀집한다; 따라서 포유류 세포에서 MIRO1도 비슷한 역할을 할 것으로 생각된다.

최근에, 축삭 말단의 소포체가 칼슘 농도를 두 방법으로 조절한다고 밝혀졌다: 하나는 미토콘드리아와 비슷하게 지속적으로 신경활동전의가 도달할 때 주입되는 칼슘으로 증가하는 칼슘 농도를 균일화시키는 것이고, 또 다른 하나는 신경활동전의가 하나만 도달할 때 일시적으로 주입되는 칼슘양을 줄이는 것이다. 후자는 소포체 내 칼슘이 고갈되는 것을 칼슘 센서 스팀 1 (STIM1: stromal interaction molecule 1)이 감지해서 가능하다고 알려졌다. 앞으로 어떻게 이 소포체와 스팀1의 피드백 회로가, 그리고 더 나아가서 미토콘드리아와 관련된 소포체(MAM)들이 미토콘드리아와 상호작용하여 축삭 말단의 기능을 조절하는지 밝혀야 할 것이다.

7. 미토콘드리아를 신호경로들의 중심지로서

미토콘드리아에서 비롯되어 세포핵으로 전달되는 역행성 신호는 신경세포가 미토콘드리아의 건강 상태에 대응할 수 있도록 한다. 예를 들자면, 효모균의 미토콘드리아에서 구연산 회로가 비정상적으로 작동하기 시작하면, 세포핵에서 미토콘드리아의 기능들을 보완하기 위한 요소들이 전사되기 시작한다. 포유류 세포의 미토콘드리아는 칼슘 신호경로의 변화로도 세포핵에 자신의 건강 상태를 전달할 수 있다. 초파리의 미토콘드리아에 손상을 입히면 미토콘드리아가 축삭 말단에서 사라졌으며, 동시에 신경세포의 생존능력이 줄어들었다. 생존능력 감소는 굳이 손상된 미토콘드리아를 구하지 않아도, sima라는 포유류의 HIF1α와 유사한 초파리 단백질이 미토콘드리아로부터 세포핵으로 전달되는 것을 막으면 돌이킬 수 있다.

미토콘드리아에서 발생하는 활성산소는 세포를 손상하기도 하지만, 억제신경세포인 별세포 (stellate cell)에서는 수상돌기의 GABA수용체A의 강약도 조절한다. 즉, 신경세포의 신진대사가 신경세포 간 신호전달의 강약 조절로도 연관될 수 있는 것이다. 활성산소는 단백질의 주요 부분을 산화시켜 단백질의 활동과 기능을 변경시킴으로서 신호 경로에 개입한다. 이에 미토콘드리아에서 발생되는 활성산소는 저산소증 적응, 자가 포식, 면역력, 세포 파생 및 장수에 영향을 미친다고 인정된다.

미토콘드리아는 축삭 말단의 기능에 영향을 미칠 수 있는 인슐린 같은 성장 인자 1 (IGF1)의 신호경로와 다른 신호경로들을 인지하고 대응할 수 있다. 뇌 유도 신경자극 인자(BDNF: brain-derived neurotrophic factor)는 MIRO1과 같이 포스파티딜이노시톨 3-인산화효소(PI3K)와 인지질 가수분해효소 Cγ (phospholipase Cγ) 신호경로를 통해 신경세포 내 칼슘 농도를 증가 시켜 축삭 말단에 묶이는 미토콘드리아의 수를 늘린다. 흥미롭게도, 신경세포의 미토콘드리아의 외막에는 카나비노이드 수용체 1 (CNR1/ CB1: cannabinoid receptor 1/ a G-protein-coupled receptor)이 존재한다. 이 수용체는 해마의 단기간 시냅스 가소성을 조절하고, 인위적으로 결핍되면 카나비노이드로 인한 기억상실을 막는데, 이 수용체들이 자극되면 축삭 말단 미토콘드리아의 전자전달계가 억제되는 것을 볼 때, 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 생물에너지학과 신경세포의 기능을 연관 짓는 또 하나의 단서가 된다.

8. 거대분자의 생합성

미토콘드리아는 지방질, 호르몬, 신경전달물질의 전구체 등 여러 중요한 분자들의 생합성에 빼놓을 수 없는 역할을 한다. 이 역할은 초파리의 신경근 접합부 발달에 영향을 미친다고 생각된다: 미토콘드리아의 올바른 융합에 필요한 Marf GTPase의 돌연변이를 지닌 초파리들에서는 비정상적인 신경근 접합부와 비정상적인 수의 미토콘드리아가 축삭 말단에서 관찰되었다. 비정상적인 신경근 접합부들은 기초 범위 내에서는 정상적인 신호전달을 보였지만, 지속적 자극을 받을 땐 시냅스 간 신호전달에 이상을 보였다. Marf를 신경세포에서만 결핍시켰을 때는 비정상적인 신경근 접합부가 관찰되지 않았지만, Marf가 환상 샘(ring glands)에서도 결핍되었을 때 신경근 접합부가 비정상적으로 보인 점과 초파리 Marf 돌연변이의 환상 샘에서 비정상적인 호르몬의 합성과 분비가 관찰되었던 점을 종합해보면, 환상 샘에서 Marf의 결핍 때문에 보이는 비정상적인 호르몬의 합성과 분비가 신경근 접합부의 비정상적인 발달의 원인이라고 생각된다. 이 비정상적인 신경근 접합부의 발달은 인간 미토콘드리아 단백질 마이토퓨진 1,2 (MFN1,MFN2: mitofusin 1,2)를 과발현시키면 사라졌는데, MFN2 같은 경우 인간에서 스테로이드 호르몬 합성에 연관되어있기에 초파리와 마찬가지로 포유류에서도 미토콘드리아의 비정상적인 호르몬 합성이 시냅스의 정상적인 발달에 영향을 미친다고 생각된다. 소포체에 위치해 에스트라디올을 합성하는 방향화 효소(aromatase) 또한 시냅스에서 관찰되는데, 시냅스 간 호르몬을 이용한 신호전달도 가능하다는 것을 보여준다. 시력의 감퇴를 일으키는 시신경위축 단백질 1 (OPA1: optic atrophy protein 1)의 돌연변이는 망막에서 미토콘드리아의 호르몬 합성을 방해하여 망막 신경절 세포들의 세포 자멸을 유도한다고 알려졌다.

미토콘드리아는 뇌가 정상적으로 작동하는데 절대적으로 중요한 헤모글로빈과 시토크롬(cytochrome)들의 주요 요소인 헴(haem)의 합성에도 중요한 역할을 하는데, 헴의 결핍은 NMDA 수용체와 상호작용하는 세포 외 신호로 조절되는 인산화효소 1 (ERK1: extracellular signal-regulated kinase 1)로 인한 신경세포의 노쇠와 신경돌기의 퇴보로 이어진다.

프라탁신(frataxin)은 철-황 복합체 생합성과 연관된 미토콘드리아 단백질인데, 초파리에서 이 단백질에서 기능 장애가 일어나면 시냅스로의 미토콘드리아 수송에 차질이 생기며 미토콘드리아 막간 전압이 감소해 비 편광화되어 기능 손실이 일어나기 쉬워진다. 프라탁신이 결핍된 초파리가 자라면서 제 3 령충(third instar stage)이 되면, 신경근 접합부는 비 편광된 미토콘드리아들로 가득 차게 된다.

9. 여러 신경질환들의 발병에서의 역할

여태까지 시냅스, 더 나아가 신경세포의 항상성을 유지하는데 축삭 말단에서 미토콘드리아의 역할을 얘기했다. 하지만 미토콘드리아의 기능 장애는 어떻게 신경질환들의 발병에 기여할까? 에 대한 답은 질병과 유전자의 관계는 이젠 자명하다고 생각될 정도로 확고히 성립되었다: 미토콘드리아의 정상적인 기능에 중요한 단백질들을 만드는 유전자의 돌연변이들은 미토콘드리아 세포질병(mitochondrial cytopathies)이라 불리는 복합적인 유전병을 발병한다. 더 말하자면, OPA 1 유전자의 돌연변이들은 미토콘드리아의 융합 장애를 보이는 시신경위축 발병으로, MFN2 유전자의 돌연변이들은 유전되는 샤르코-마리-투드 2A형 질병의 발병으로, 헴 생합성의 기능 장애는 신경계에도 영향을 주는 포르피린증(porphyria)의 발병으로, 프라탁신 단백질 유전자 FXN의 돌연변이들은 척추에서 비롯되는 감각신경 세포들의 장애로 일어나는 프리드라이히 운동실조 (Friedreich's ataxia)의 발병으로 이어진다.

축삭 말단의 미토콘드리아는 어떨까? 미토콘드리아의 비결합 단백질 2 (UCP2: uncoupling protein 2)는 저산소증이 나타날 때 올바른 시냅스 리모델링을 위해 필요로하는데, 이 기능은 분만기의 저산소증, 간질 그리고 뇌졸중에 중요하다. 몇몇 특정 신경세포들을 제외하곤 신경세포들은 성장 후 더 이상 분열하지 않기에 알츠하이머, 파킨슨, 근육위축가쪽경화(루게릭)같은 신경질환들이 발병 시 너무 이른 초기 단계에 영구 손실되어, 증상이 보일 때는 벌써 늦었을 위험이 있다 [그림 5]. 따라서 시냅스의 장애가 신경세포의 손실을 앞설 수 있다는 것을 명심해야 한다. 미토콘드리아의 ATPase 인 파라플레긴(paraplegin)의 SPG7 유전자 열성 돌연변이들 때문에 발병하는 유전적 강직성 하반신마비의 모델 쥐들에서는 실제로 신경세포들이 손실되기 전에 운동 장애의 발생과 동시에 축삭 말단과 먼 쪽의 축삭돌기에 형태적 기형이 관찰되었다. 이와 비슷하게 알츠하이머와 파킨슨 신경질환의 조기 발병 과정에서도 시냅스가 신경세포들이 손실되기 전에 먼저 기능을 잃을 수도 있다. 시냅스의 손실이 먼저 일어나면 월러변성 (Wallerian degeneration)과 같은 방식으로 신경세포가 죽는 것이다. 이 문단에서는 알츠하이머, 파킨슨, 근육위축가쪽경화(루게릭)같은 신경질환들의 발병과정에서 축삭 말단의 미토콘드리아가 기여하는 정도를 현재 아는 범위 내에서 토론하고 예측할 것이다.
 

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그림 5. 신경질환들의 발병과정.
a | 알츠하이머 신경질환(AD)은 병리학상 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드의 얽혀 뭉친 덩어리와 세포 외 아밀로이드 플라크의 퇴적으로 대표된다. 빨간 화살표들이 표시하는 세포 과정들이 아밀로이드-β가 영향을 미칠 수 있는 부분들이다. 아밀로이드-β 올리고머는 미토콘드리아와 소포체의 상호작용을 높이고 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 이동을 도와주며 미토콘드리아와 관련된 소포체에 영향을 미칠 수 있다. 알츠하이머 신경질환이 진행된 대뇌의 신경세포들에서는 미토콘드리아의 칼슘 흡수와 ATP 생산을 증가시키는 인슐린 같은 성장 인자 1 수용체(IGF1R)의 신호 경로가 더 활성화 되어있어서 시냅스 간 신호전달에 영향을 미친다. 미토콘드리아의 융합에도 영향이 간다: 아밀로이드-β 올리고머는 산화질소 신호 경로를 통해 다이나민과 관련된 단백질 1 (DRP1)의 발현을 높이는데 동시에 타우 병리(tau pathology)가 다이나민과 관련된 단백질 1을 액틴 섬유에 묶어놓는다. 인산화된 타우 또한 미토콘드리아의 순행성 수송을 억제한다. b | 알파 시뉴클레인(α-synuclein)은 평소에 VAPB (vesicle-associated membrane protein-associated protein B/C)와 결합하여 미토콘드리아와 관련된 소포체에 위치하지만 파킨스병(PD) 발병 시 다른 곳으로 잘못 위치해 미토콘드리아와 관련된 소포체가 정상적인 기능을 못하게 한다. 파킨슨 신경질환은 병리학상 이렇게 잘못 접혀져 서로 얽혀 뭉친 알파 시뉴클레인 덩어리로 대표된다. 과발현된 알파 시뉴클레인은 산화적 인산화를 가능케 하는 전자전달계의 연결고리 중 하나인 complex I를 억제하고 미토콘드리아 막간 전압을 비 편광시켜 미토콘드리아가 분열되게한다. 과발현된 알파 시뉴클레인은 시냅스 소포의 분출도 억제한다. 미토콘드리아에서 세린-트레오닌 단백질 인산화효소 PINK1이 부족하면 complex I 억제되어 ATP의 생산이 저하되고 신경전달물질의 분출에 이상을 준다. 파킨슨 신경질환에서 정상적으로 작동하지 않는 미토콘드리아의 검열과정이 유독 도드라지는 이유는 미토콘드리아가 올바르게 미토파지할 수 있도록 표시하는 역할을 하는 PINK1과 parkin 단백질 유전자 PARK2에서 유해한 돌연변이들이 관찰되었기 때문이다.
→용어 설명: ψ, 막간 전압; GRP75/HSPA9: 75 kDa glucose-regulated protein, 포도당에 의해 조절되는 75킬로달톤 크기의 단백질; IGF1: insulin-like growth factor 1, 인슐린 같은 성장 인자 1; IP3: inositol trisphosphate, 이노시톨 3-인산; MCU: mitochondrial calcium uniporter, 미토콘드리아의 칼슘 단일 운반체; MIRO: mitochondrial Rho GTPase, 미토콘드리아의 Rho 클래스 GTPase; Pi: inorganic phosphate, 무기인산염; RP: reserve pool, 예비 시냅스 소낭; VDAC: voltage-dependent anion-selective channel protein, 전압의존성 음이온 이온통로


9.1. 알츠하이머 신경질환.

알츠하이머 신경질환(AD)은 대뇌와 대뇌 피질 하부의 일정 조직의 신경세포 손실로 대표되며, 치매의 가장 흔한 원인이다. 아직 정확히 왜 신경세포들을 잃는지 밝혀지진 않았지만, 병리학적으로 세포 바깥에 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드가 퇴적된 플라크와 세포 내 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드가 서로 얽혀 뭉친 타우(tau) 덩어리들이 관찰된다.

쥐 대뇌 신경세포들의 축삭 말단만을 분리해 놓은 시냅토솜(synaptosome)들을 보면 아밀로이드-β에 노출되어 미토콘드리아가 비정상적인 기능을 보이는 것이 관찰됐다. 더 나아가, 아밀로이드-β에 노출된 시간이 짧더라도 해마 신경세포의 축삭돌기내 미토콘드리아의 수송을 막았다. 반대로, 미토콘드리아가 지속적으로 약한 스트레스를 받으면 parkin에 의해 미토파지가 활성화되기 전에 미토콘드리아가 신타필린 단백질과 분리하여 세포핵으로 이동하는 역행성 수송이 관찰되었다. 미토콘드리아가 신타필린과 분리되는 것은 알츠하이머와 근육위축가쪽경화(루게릭) 신경질환 쥐 모델과 알츠하이머 신경질환 환자들의 뇌 조직에서 점검되었다. 다른 연구진은 알츠하이머 신경질환 쥐 모델과 알츠하이머 신경질환 환자들의 뇌 조직에서 손상된 미토콘드리아의 역행성 수송이 증가한 것을 관찰하였다. 알츠하이머 신경질환의 병리가 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 분열과 융합에 변화를 줘 질병을 악화시킨다. 쥐 대뇌 신경세포에서는 아밀로이드-β 올이고머에 노출되면 산화질소가 생성되는데 이 산화질소는 다이나민과 관련된 단백질1 (DRP1)의 S-나트로실화로 이어져 미토콘드리아의 분열, 시냅스의 소실 그리고 신경세포의 사멸을 유도한다. 알츠하이머 신경질환 환자들 뇌 조직에서 다이나민과 관련된 단백질1의 S-나트로실화가 질병을 앓지 않는 사람들보다 더 강하게 측정되었다. 다이나민과 관련된 단백질1은 아밀로이드-β와 직접 상호작용할 수 있는데, 알츠하이머 신경질환 쥐 모델에서 다이나민과 관련된 단백질1을 인위적으로 결핍시키면 비정상적이었던 시냅스 간 신호전달과 미토콘드리아의 기능이 회복되는 것이 관찰됐다.

알츠하이머 신경질환과 관련된 타우 돌연변이는 액틴 섬유를 안정화시켜 다이나민과 관련된 단백질1이 미토콘드리아와 상호작용하는 것을 억제하는데, 이 것은 곧 분열능력이 손상된 미토콘드리아와 길죽하고 비정상적인 미토콘드리아로 이어지고, 신경세포를 부적절하게 세포 주기에 재돌입 시켜 신경세포의 사멸로 이어진다. 타우 병리 모델 쥐에서는 다이나민과 관련된 단백질 1의 발현을 낮추면 미토콘드리아와 시냅스의 기능이 회복한다.

더 나아가, 미토콘드리아의 수송 장애와 인산화된 타우 사이에는 시너지가 발생하는데, 인산화된 타우는 쥐 대뇌 신경세포에서 미토콘드리아의 수송을 방해했으며, 초파리에서는 RNAi로 milton이나 Miro유전자들의 번역을 인위적으로 낮췄을 때 인위적으로 발현된 인간 타우의 알츠하이머 관련 세린 262 인산화와 신경세포 사멸의 악화로 이어졌다. 타우를 인위적으로 결핍시키면, 아밀로이드-β에 의한 축삭돌기 내 미토콘드리아 수송 장애를 방지하여 알츠하이머 모델 쥐의 행동과 신경세포 활동의 부족한 점들을 보완할 수 있는데 이것은 축삭돌기 내 수송이 신경세포의 생존을 유지하는 데 있어서 중요함을 알려준다. Aβ는 미토콘드리아 외막의 전위효소(TOM: translocase of the outer membrane)에 의해 미토콘드리아 내로 수송되어 미토콘드리아 내막에 위치하게 된다. 미콘드리아의 투과성 변이공(MPTP)의 주 단백질인 시클로필린 D (CYPD/PPID: Cyclophilin D)가 미토콘드리아 내막의 아밀로이드-β와 상호작용하여 시냅스 간 비정상적 기능을 악화시켰고, 시클로필린 D가 결핍된 대뇌 신경세포는 아밀로이드-β에 의한 미토콘드리아의 기능손실과 비정상적인 MPTP 개통에 더 저항력이 컸으며, 시클로필린 D의 결핍은 알츠하이머 모델 쥐에서 시냅스 간 비정상적인 신호 전달 및 학습과 기억을 완화시켜주었다. 초파리에서 비슷한 연구가 이런 주요 연구 결과들을 뒷받침하였다. 초파리에서 인간 아밀로이드-β를 과발현하면 신경세포 내 아밀로이드-β가 축적됐으며, 축삭돌기 내 미토콘드리아의 수송이 더뎌지고, 축삭 말단의 미토콘드리아와 시냅스 소포들이 고갈되었으며, 시냅스 간 신호전달이 감소하였다. 알츠하이머 신경질환을 앓는 스웨덴 가족에서 발견된 ‘북극형(Arctic)’ 아밀로이드-β 돌연변이를 과발현하면, 이런 현상들이 더 이른 나이에 관찰되었다.

인간 Aβ의 전구체인 아밀로이드 전구체 단백질(APP: amyloid precursor protein)이나 아밀로이드 전구체 단백질을 Aβ로 변형시키는 프레세닐린 1 (PSEN1: presenilin 1)을 알츠하이머 신경질환 쥐 모델에서 과발현시키면 해마의 이끼 섬유(mossy fibre) 시냅스의 축삭 말단 미토콘드리아에서 변질된 칼슘 균일화 능력이 알츠하이머 신경질환의 조기 병리 증상으로 관찰되었다. 알츠하이머 신경질환 환자들의 뇌 조직과 인위적으로 아밀로이드 전구체 단백질과 프레세닐린 1을 과발현시킨 유전자 이식 쥐의 해마에서 인슐린 같은 성장 인자 1 신호 경로가 더 활발해졌다. 알츠하이머 신경질환 모델 쥐에서 인슐린 같은 성장 인자 1의 신호 경로를 막으면 미토콘드리아의 변질된 칼슘 균일화 기능, ATP 생산에 의해 생기는 신호전달의 기초 범위 증가, 시냅스의 단기적 가소 범위 감소, 시냅스의 소멸과 아밀로이드-β 플라크의 생성 같은 알츠하이머 신경질환의 조기 병리 증상들이 완화되었다.

알츠하이머 신경질환 자체가 미토콘드리아와 관련된 소포체에서 미토콘드리아와 소포체가 서로 상호작용하는 방법을 변경시킨다. 알츠하이머 신경질환 환자들의 뇌 조직과 ‘스웨덴/ 런던 (Swe/ Lon)’ 알츠하이머 발병 돌연변이를 지닌 아밀로이드 전구체 단백질 유전자가 이식된 쥐 모델에서 미토콘드리아와 관련된 소포체의 단백질들이 과다발현되는 것이 관찰되었는데, 이것은 아밀로이드-β 플라크 생성 전에 일어나는 조기 병리 증상이었다. 나노 그램 스케일 질량의 아밀로이드-β 올리고머는 전압의존성 음이온 이온통로(VDAC), 이노시톨 3-인산(IP3) 같은 미토콘드리아와 소포체를 연결해주는 복합체 구성원들의 발현을 증가시켜주었으며, 미토콘드리아와 소포체의 접합부 수, 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 수송 그리고 신경아세포종의 미토콘드리아 내 칼슘 농도를 증가시켰다. 더욱이, siRNA를 이용해 미토콘드리아와 관련된 소포체의 일원으로 추정되는 인산화 퓨린 산성 클러스터 단백질 2 (PACS2: phosphofurin acidic cluster sorting protein 2)나 시그마 비아편계 세포 내 수용체 1 (SIGMAR1: sigma non-opioid intracellular receptor 1)의 발현을 삭감하였을 때 쥐 해마의 신경세포가 퇴화하는 것을 미루어 볼 때, 미토콘드리아와 관련된 소포체는 신경세포의 생존에 중요함을 알 수 있다.

9.2. 파킨슨 신경질환.

파킨슨 신경질환은 가장 흔한 운동장애 질환으로서, 중뇌 도파민 신경세포의 손실에 의한 팔과 다리 근육의 미진, 강직 그리고 운동완만증(bradykinesia)으로 대표된다. 미토콘드리아는 파킨슨 신경질환을 앓는 대뇌 조직에서 complex I의 결핍이 관찰된 후 파킨슨 신경질환과 연루되기 시작했다. 미토콘드리아의 세린-트레오닌 단백질 인산화효소 PINK1과 parkin 단백질 유전자 PARK2/ PRKN의 돌연변이들이 파킨슨 신경질환의 유전 요소라는 점이 중뇌 도파민 신경세포를 유지하는 데 있어서 미토콘드리아가 얼마나 중요한지를 보여준다. PINK1-parkin 신호 경로는 미토파지에 있어서 중요하다 [Box 1]. 미토파지는 라이소좀이 풍부한 신경세포의 세포체 근방에서 일어나는데, 신경세포에서 손상된 미토콘드리아들을 세포체로 보내면 parkin으로 표시되어 미토파지될 미토콘드리아들이 축적되게 되어 미토파지가 더 원활히 작동한다. 초파리 체내에서 진행된 실험들도 신경세포에서는 미토파지가 세포체에 국한됐다고 말해준다. 실제로 전자전달계의 효소들이 부족하거나 MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium)라는 역행성 수송을 증가시키는 독극물이 투여된 도파민 신경세포에서는 미토콘드리아의 순행성 수송이 감소하는 것을 보여줬다. 제브라피시에서도 MPP+에 노출된 도파민 신경세포들은 미토콘드리아의 역행성 수송이 뚜렷이 증가한 것을 보여줬다. 이 연구 결과들은 신경세포들이 스트레스를 받을 때 미토콘드리아가 올바르게 수송되는 것이 얼마나 중요한지 말해준다.

하지만, 이 올바른 수송과정은 손상된 미토콘드리아가 PINK1-parkin에 의한 MIRO1의 분해를 유도해 멈출 수 있다. PARK2 돌연변이들 때문에 파킨슨 신경질환을 앓고 있는 환자들에게서 채취된 섬유아세포를 보면 손상된 미토콘드리아에서 MIRO1의 대사순환이 변경되어있는 것을 볼 수 있다. 최근에 파킨슨 신경질환과 관여된 또 다른 단백질인 고류신반복 세린-트레오닌 단백질 인산화효소 2 (LRRK2: leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2)가 MIRO1과 결합하여 MIRO1의 분해를 촉진시킨다고 밝혀졌는데, 파킨슨 신경질환에 밀접히 관련된 고류신반복 세린-트레오닌 단백질 인산화효소 2의 돌연변이들은 MIRO1과의 결합을 방해하여 손상된 미토콘드리아의 제거를 지연시킨다. 따라서 MIRO1에 의해 촉진되는 미토콘드리아 수송의 방해는 파킨슨 신경질환의 발병원인이 될 수도 있다. 이렇게 수송이 방해되어 세포체 멀리서 멈추게 된 미토콘드리아는 국소적으로 parkin, 자가포식소체(autophagosome)와 라이소좀을 모집하여 그 자리에서 미토파지를 유도할 수도 있다고 밝혀졌다. 파킨슨 신경질환에서 이 경로마저 방해받으면, 축삭돌기와 축삭 말단에 손상된 미토콘드리아가 축적될 수도 있을 것이다. 실제로 축삭 말단에서 미토파지가 이렇게 국소적으로 손상된 미토콘드리아를 제거할 수 있을 것인가와 그 과정이 질병과 어떻게 연관이 있는지 알아내는 것이 앞으로 중요할 것이다.

Pink1 유전자가 인위적으로 결핍된 쥐 시냅스에서 도파민의 분출과 시냅스 가소성에 문제가 있는 것이 관찰되었다. 문제의 원인은 미토콘드리아의 비정상적인 ATP의 생성일 것이다. 미토콘드리아에서 PINK1 의 결핍은 ATP의 생성에 중요한 complex I의 기능손실로 이어지고, PINK1이 부족한 초파리에서는 고주파 자극이 축삭 말단에 도달하면 예비 시냅스 소낭의 소포들이 올바르게 동원되지 않아서 외적으로 ATP를 투여해야지만 예비 시냅스 소낭의 소포들이 동원되는 것이 관찰되었다.

알파 시뉴클레인(α-synuclein) 유전자 SNCA는 유전되는 파킨슨 신경질환과 최초로 연관된 유전자인데, 알파 시뉴클레인은 파킨슨 신경질환을 대표하는 루이 소체(Lewy bodies)를 이루는 주단백질이다. 유전적 혹은 유전적이지 않은 파킨슨 신경질환들의 발병과정에 알파 시뉴클레인이 중요한데 정확히 어떻게 중요한지는 밝혀진 바가 없다. 간접적인 단서들을 종합해보면, 알파 시뉴클레인은 축삭 말단의 미토콘드리아 기능손실을 유도한다. 알파 시뉴클레인은 대대적으로 세포질에 위치하지만, 신경세포가 스트레스를 받으면 미토콘드리아로 잘못 위치된다. 시상하부의 신경세포 암세포주를 보면 알파 시뉴클레인의 과발현이 complex I의 기능을 억제하고 미토콘드리아 막간 전압을 비편광 시킨다. 돌연변이 알파 시뉴클레인 유전자를 이식한 쥐들은 신경세포의 퇴화, 변경된 미토콘드리아의 형태, 미토콘드리아 유전자들의 손상 그리고 미토콘드리아의 비정상적 수송을 보였다. 신경세포가 퇴화하는 동시에 축삭 말단에 알파 시뉴클레인이 축적된다. 더 나아가, 알파 시뉴클레인의 과발현은 시냅스에서 신경전달물질의 분출에 이상을 미치며, 주요 시냅스 단백질들이 부족한 모델 쥐들처럼 팽창된 시냅스 소포들을 보인다.

세포 내 알파 시뉴클레인의 위치는 미토콘드리아와 관련된 소포체로 밝혀졌다. 알파 시뉴클레인의 돌연변이는 세포 내 위치를 변경하고, 소포체와 미토콘드리아의 접합점을 줄인다. 그리고 미토콘드리아와 관련된 소포체의 기능에 손상을 주며, 미토콘드리아의 분열을 증가시킨다. 최근에 알파 시뉴클레인은 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C (VAPB: vesicle-associated membrane protein-associated protein B/ C)와 결합하는 것으로 나타났다. 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C는 소포체에 위치한 단백질인데 N-터미널은 세포질로 뻗어나 미토콘드리아 외막에 위치한 단백질 타이로신 인산가수분해효소와 관련된 단백질 51 (PTPIP51/RMDN3: protein tyrosine phosphatase-interacting protein 51)이란 막단백질과 상호작용한다. 따라서 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C는 미토콘드리아와 관련된 소포체에 위치한 단백질로서 소포체에서 분출된 칼슘을 미토콘드리아가 흡수하는 것을 조절할 수 있다. 돌연변이 알파 시뉴클레인은 VAPB과 PTPIP51의 상호작용을 방해하여 미토콘드리아와 소포체 간의 상호작용을 느슨하게 만든다. 최근에 PARK2의 결핍은 소포체와 미토콘드리아의 접합점을 늘릴 뿐만 아니라, 파킨슨 환자들에게서 채취된 섬유아세포로부터 분화된 신경세포와 쥐에서는 소포체부터 미토콘드리아로 칼슘 이동을 증가시킨다고 발표 되었는데, 이런 영향은 과다한 MFN2 발현 때문에 일어난다고 생각된다.

파킨슨 신경질환에 HIF1α 또한 연루되는데, parkin에 의해 일어나는 파킨슨 신경질환을 모델한 초파리에서 포유류의 HIF1α와 유사한 단백질인 sima를 인위적으로 결핍시켰을 때 초파리의 파킨슨 신경질환 증상이 원만해진 것을 볼 때, HIF1α 신호 경로가 치료 표적이 될 가능성도 있다.

9.3. 근육위축가쪽경화(루게릭) 신경질환.

근육위축가쪽경화(루게릭) 신경질환은 팔과 다리의 운동신경세포에만 영향을 미친다. 유전되는 근육위축가쪽경화 신경질환은 구리/ 아연 초과산화물 불균등화효소 1 (SOD1: Cu/Zn superoxide dismutase 1)의 돌연변이들에 의해 일어난다. 왜 구리/아연 초과산화물 불균등화효소 1의 돌연변이들이 파킨슨 신경질환을 발병시키는지 알려진 바는 없다; 하지만, 쥐에서 인위적으로 인간 구리/ 아연 초과산화물 불균등화효소1의 돌연변이들을 발현시키면 축삭돌기 내 순행성 수송에 이상이 생긴다. 동시에 미토콘드리아는 손상된 것처럼 둥근 모양의 형태를 띄고 감소한 막간 전압을 보인다. 구리/ 아연 초과산화물 불균등화효소 1의 돌연변이는 parkin에 의존한 MIRO1의 분해를 촉진한는 연구 결과가 있었는데, 이 현상이 미토콘드리아 수송기능의 결함을 설명할 수 있으며, Miro1 결핍 쥐에서 관찰되는 팔 운동신경세포의 퇴화를 설명할 수 있다.

근육위축가쪽경화의 초파리 유전자 모델들은 여러 가지가 있는데, 그중에서 TAR (transactive response element)이라는 DNA서열과 결합하는 단백질 43 (TDP43: TAR DNA-binding protein 43)의 유전자 TARDBP, RNA와 결합하는 단백질 FUS의 유전자 FUS, 그리고 9번 염색체의 open reading frame 72 (C9ORF72)들의 돌연변이를 지닌 유전자 모델들은 축삭돌기 내 수송기능에 결함을 보인다. 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C (VAPB)의 돌연변이들을 발현한 쥐 신경세포들 또한 축삭돌기 내 수송기능에 결함을 보인다. 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C (VAPB)의 돌연변이들은 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C (VAPB)와 단백질 타이로신 인산가수분해효소와 관련된 단백질 51 (PTPIP51)의 결합을 방해해서 미토콘드리아의 칼슘 흡수량을 상승시킨다. 유전되는 근육위축가쪽경화 신경질환과 관련된 TDP43 돌연변이들과 야생형 TDP43을 인위적으로 발현시키면, TDP43이 소포체의 막단백질과 관련된 단백질 B/ C (VAPB)와 단백질 타이로신 인산가수분해효소와 관련된 단백질 51 (PTPIP51)의 결합을 방해해 미토콘드리아와 소포체의 상호작용을 교란한다. 과인화, 과유비퀴틴화 되어 잘려 축적된 TDP43 조각들은 근육위축가쪽경화와 몇몇 전측두엽 치매 신경질환의 공통점이며, TARDBP의 돌연변이들은 몇몇 산발적이나 유전적으로 일어나는 근육위축가쪽경화 신경질환의 발병원인이 된다.

여기서 기재된 근육위축가쪽경화 신경질환의 병리 현상들이 축삭 말단에서도 관찰되는지는 연구해봐야 알겠지만, 앞서 서술한 것처럼 미토콘드리아와 소포체의 상호작용이 축삭 말단의 항상성에 중요한 것을 미뤄볼 때 저자들은 이 현상들이 퇴화하는 신경세포들의 공통 현상이라고 예측한다. Box 2는 축삭 말단 내 미토콘드리아의 성능을 향상시켜 신경세포의 생존률을 높일 수 있을 것 같은 실험적 치료 이론들을 조명한다.

[Box 2] 축삭 말단 내 미토콘드리아를 과녁한 치료 이론들

약물로 미토콘드리아의 성능을 조절하는 방법은 미트콘드리아의 기능 손실을 동반하는 다양한 질병들을 효과적으로 치료할 수 있는 잠재력이 있다. 칼로리 제한 상태를 모방하여 생물체의 생명을 연장시킬 수 있는 시루투인 1 단백질(sirtuin 1)을 활성화 시키는 레스베라트롤(resveratrol)이 미토콘드리아의 개수 증가와 ATP의 생산력 향상을 이뤄낼 수 있다. 최근 소단위 임상시험에서 레스베라트롤이 인지력 감퇴를 약화시키고 측정되는 뇌척수액 염증 지표를 줄이는 등 약물로서 치료 가능성을 보였다. MitoQ는 미토콘드리아로 전달될 수 있는 coenzyme Q10 (미토콘드리아의 전자 전달 연쇄계의 중요한 한 고리이자 산화 방지제이다)으로서, 유전자 삽입으로 만들어진 알츠하이머와 헌팅턴 신경질환 쥐 모델에서 악화되는 병리 과정과 시냅스 간 신호전달의 손실을 멈추었다. 하지만, 아직까지 파킨슨 신경질환에서 병리학상 유의미한 효과를 관찰하진 못했다.

치료법으로 이용할 목적으로 미토콘드리아의 분열과 결합의 균형을 변경시킬 수도 있다. 예를 들자면, 다이나민과 관련된 단백질 1 유전자를 인위적으로 결핍시키면 알츠하이머 쥐 모델에서 시냅스의 기능을 향상시키고 미토콘드리아의 기능손실을 줄였다. 다이나민과 관련된 단백질 1의 억제제로 생각되는 미토콘드리아의 분열 억제제 1 (MDIVI1)은 알츠하이머 쥐 모델에서 PINK1에 의해 유도되는 미토콘드리아의 기능손실을 보완하며, 미토콘드리아의 비정상적 기능, 시냅스의 억제, 그리고 인지력의 부족함을 완화시켰다. 하지만 MDIVI1은 최근에 complex I의 억제제라고 밝혀졌기에, 차라리 M1 히드라존 같은 미토콘드리아 분열 촉진제를 이용하는 것이 더 실용성이 있을 것이다.

아직은 실현 가능성이 적긴 하지만, 더 세부적으로 미토콘드리아의 기능을 조절하는 것이 이론적으론 더 효과적이다. 예를 들자면, 신타필린을 감소시킴으로 축삭돌기 내 미토콘드리아의 수송을 촉진시키면, 축삭돌기가 압궤 손상을 당한 후 필요한 위치에 미토콘드리아를 더 빨리 보강할 수 있어서 축삭돌기의 재생을 촉진시킬 수 있다. 또 다른 하나의 타겟은 축삭돌기 절단 후 미토콘드리아의 수송을 증가시켜 축삭돌기 재생을 향상시킨다고 관찰된 X 염색체에 위치한 알마딜로 모티브를 지닌 단백질 1 (ARMCX1)이다.

신경세포의 정상적인 역할에 중요한 칼슘 농도를 조절하는 미토콘드리아의 기능을 정확히 조율할 수 있는 기법도 신경질환을 치료할 수 있는 굉장한 잠재력이 있다. 미토콘드리아의 칼슘 흡수 단백질 1 (MICU1)의 기능 손실은 미토콘드리아 칼슘 단일 운반체의 만성적 활성화로 이어지고 근육 약화, 학습장애, 그리고 추체외로증상이 점차 악화되는 유전적 신경질환으로 이어진다. 아직 확실히 증명된 것은 없으나, 시냅스 간 비정상적인 신호전달이 이 유전적 신경질환을 앓는 환자들에게서 관찰되는 임상 증상을 설명할 수 있다고 추정된다. 최근에 생명의 유지에 중요하다고 밝혀진 미토콘드리아 나트륨/ 칼슘 교환체 같이 미토콘드리아 내 칼슘 농도를 조절할 수 있는 여러 다양한 단백질들도 치료 대상으로서 잠재력이 있다.

이 치료전략들이 실행가능해지기 위해서 풀어야 할 가장 중요한 문제가 정확히 신경세포의 미토콘드리아를 목표하는 것이다. 혈액뇌장벽을 건널 수 있는 새로운 기법들이 현재 발달 중에 있는데 이 기법들은 원하는 뇌 조직 외 위치한 미토콘드리아의 기능을 건드리는 것을 최소화하는 데 기여할 것이다.


10. 결론

시냅스 간, 신경세포 간, 그리고 신경 네트워크 내 활동을 조절하는 데 있어서 미토콘드리아의 위치와 기능이 큰 영향을 미친다. 그러면, 이렇게 중요한 미토콘드리아가 왜 모든 축살말단에 있지는 않은 것일까?, 그에 대한 답은 그들의 부재가 신경세포들의 시냅스 간 신호전달에 유연성을 줄 수도 있지만, 그것이 전부가 아니다. 여러 신호 경로, 분자들의 생합성, 그리고 세포체와의 상호작용을 통해 신경세포 내 다양한 현상들에 관여하는 미토콘드리아의 역할을 볼 때, 앞서 언급한 유연성 외 다른 이유로 축삭 말단에 미토콘드리아가 존재할지 안할지가 결정된다고 생각된다. 더 나아가 축삭돌기 내 순행성과 역행성 수송이 어떻게 조절되는지, 축삭 말단에 위치한 미토콘드리아의 정확한 역할이 뭔지 아직 완벽히 이해하지 못하기에 미토콘드리아의 신경질환 발병 기여도는 모른다.

여기서 밝힌 대로 축삭 말단의 기능에 미토콘드리아가 미치는 영향을 볼 때, 미토콘드리아를 정확히 목표할 수 있는 기법들이 중요하다. 그러기 위해서는 앞으로 살아있는 동물 모델에서 형광 유전자 리포터들을 이용하여 실시간으로 미토콘드리아의 위치, 미토콘드리아 기질의 칼슘 농도 그리고 축삭 말단 시냅스 소포들의 방출을 관찰해 미토콘드리아와 축삭 말단의 상호작용을 더 정확히 이해해야 할 것이다. 이러한 실험적 접근, 유전자 삽입 쥐, 그리고 유도 만능 줄기 세포를 이용한 신경질환 모델들을 동원하면 어떻게 유전자 돌연변이들이 미토콘드리아, 시냅스 그리고 궁극적으로는 신경세포 내 항상성 유지에 지장을 주어 신경질환을 초래하는지 알 수가 있을 것이다.

 

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이준규(2019). 신경세포 축삭말단에서 미토콘드리아의 역할과 신경질환들과의 연관점. BRIC View 2019-R33. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3397 (Dec 26, 2019)
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