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오믹스를 이용한 통합 분석의 임상적 활용
오믹스를 이용한 통합 분석의 임상적 활용 저자 박봉수 (Johns Hopkins University, Bloomberg Scho...)
등록일 2019.12.19
자료번호 BRIC VIEW 2019-T35
조회 1927  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
인류는 끊임없이 새로운 것에 도전하고 있고, 질병과 싸우며 문명을 발전시켰다. 최근에는 생명과학의 비약적인 발전으로 질병을 미리 예측하고 효율적인 약을 적용할 수 있게 되어 인류의 수명이 연장되고 있다. 특히 생명과학은 정보과학의 발전과 함께 융합적인 접근법으로 방대한 양의 정보를 다루며 생명현상을 연구하게 되었다. 20년 전 최초의 유전자 지도가 만들어지고, 그것을 보완하는 데 천문학적인 비용이 들었던 과거와 달리 요즘은 다양한 기술의 발전으로 그 비용이 절감되어 유전체를 비롯한 오믹스(Omics) 데이터가 임상에도 사용되고 있다. 오믹스의 종류 중 유전체, 전사체는 표준화가 이미 많이 진행되었으며 암 진단과 예방에 두루 쓰이고 있다. 지금까지는 다양한 오믹스 기법이 ‘통합적’으로 사용되기보다는 필요에 따라 ‘부분적’으로 사용되었다. 이것은 통합적 분석을 할 때 드는 높은 비용과 적절한 활용법을 찾지 못한 데 있었다. 그런데 부분적 오믹스 데이터 생산의 비용도 저렴해지고, 분석하고 이해하는 방법론도 발전되어 통합적인 사용에 관한 연구도 활발하게 이루어지고 있다. 통합 오믹스(integrative omics) 기법이 임상에 활발하게 사용되기 위해서는 표준화와 재현성의 문제를 더욱 완벽하게 해결해야 하며, 개인의 유전적인 차이를 바탕으로 하여 정밀하게 진단 및 치료에 응용되어야 한다. 또한 유전체에 더해서 마이크로 바이옴(Microbiome)이 최근에 급부상하고 있는데 이는 몸에 존재하는 수많은 미생물이 우리의 질병에 직접적으로 관여하기 때문이다. 이번 리뷰에서는 오믹스 데이터의 융합 분석을 이용한 임상에서의 활용, 이로 인한 건강 정책의 변화와 개인화된 의료 서비스에 대해서 논의해 보고자 한다.
키워드: Multi-omics, Genomics, Transcriptomics, Epigenomics, Diagnositcs, Microbiome

목 차

1. 서론(INTRODUCTION)
2. 본론(OMICS)
  2.1. 오믹스의 종류(TYPE OF OMICS)
    2.1.1. 유전체(Genome)
    2.1.2. 후성유전체(Epigenome)
    2.1.3. 전사체(Transcriptome)
    2.1.4. 단백질체(Proteome) & 대사체(Metabolome)
    2.1.5. 마이크로바이옴(Microbiome)
  2.2. 임상에서의 활용(APPLICATION TO CLINIC)
    2.2.1. 암 유전체(Cancer Genomics)
    2.2.2. 심혈계 질환(Cardiovasular Disease)
    2.2.3. 희귀 질환 및 유전체 질환(Rare disease and genetic disease)
    2.2.4. 임신 질환(Pregnancy disease)
    2.2.5. 뇌 질환(Neuro disease)
  2.3. 미래의 유전체학과 개인 맞춤 의학(PERSONALIZED MEDICINE)
    2.3.1. 단일세포 유전체학(Single cell genomics – Define normal and disease cells)
    2.3.2. 유전체와 면역치료제(Genomics and Immunotherapy)
    2.3.3. 후생유전체 진단(Epigenome diagnostics)
    2.3.4. 개인 유전체 시장의 도래
    2.3.5. 머신 러닝과 인공지능의 응용
3. 결론(CONCLUSION)
4. 참고문헌(REFERENCES)


1. 서론(INTRODUCTION)

생명과학 기술의 급속한 발전과 연구로 인해서 인류는 다양한 병의 치료법을 개발하고 수명을 연장하였지만, 아직도 발생 원인조차 모르는 많은 병이 존재한다. 중국, 인도, 한국에서는 초미세먼지(PM2.5)와 같이 대기 오염으로 인한 환경 질환이 생겨났고, 일본에서는 원전 폭발사고로 인해 방사능 노출에 의한 문제를 당면하고 있다. 또한 미국에서는 생활 습관의 변화로 인한 여러 가지 대사 질환(Cardiometabolic Disease)과 그로 인한 추가적인 건강 문제가 여전히 발생하고 있다. 이와 더불어 100세 시대를 살아가고 있는 현대인들은 노화에 관련된 질병(뇌 질환) 연구가 더욱 전문적으로 이루어져야 할 필요를 느끼고 있다. 이렇게 다양한 질병이 여전히 존재하며, 그 양상도 계속 변하고 있기에 공중 보건 측면에서 해결해야 할 문제들이 많이 있다. 예를 들어, 다양한 질병을 예측하고 예방하는 방법들은 많아졌지만 사회 시스템적인 문제로 인해 모든 사람이 발전의 혜택을 누리지 못하는 것도 큰 문제점인데 이런 부분을 공중 보건 측면에서 접근하여 그 해결책을 모색할 수 있는 것이다.

오믹스(OMICS)란 ‘전체를 다루다(totality)’라는 의미이다. 우리는 환자의 세포 하나하나까지도 유전체 해독 기법(Genome sequencing)을 사용해서 정밀하게 분석하고, 그 결과를 토대로 질병을 예측하고 대비하는 시대에 살고 있다. 오믹스의 발전은 정보 기술과 컴퓨터 과학의 비약적인 발전이 있었기에 가능했다. 기술의 발전은 비용의 절감으로 이어져, 지금은 생명 공학 산업체와 국가 연구소 등에서 매일 오믹스를 사용한다고 해도 과언이 아니다. 오믹스를 통한 학제 간(Interdisciplinary)의 협력 연구가 많은 곳에서 이루어지고 있다. 현재 우리에게 주어진 중요한 과제는 의료, 병원시스템을 통해 복합적인 오믹스를 임상에서 적용하는 것이다. 방대하고 복합적 오믹스 자료를 바탕으로 환자의 질병을 예측하여 예방하고, 조기에 발견하여 치료율을 높이거나 발견된 질병에 대해서는 환자에게 가장 적합한 치료법을 제공하는 것이 바로 그것이다. 그리고 이런 복합적 오믹스 접근법은 현재 진행형으로 임상에서 이루어지고 있다.

통합적 오믹스(Integrative OMICS) 분석을 통한 임상에서의 적용은 우리에게 새로운 기회를 제공할 것이다. 즉, 통합적인 오믹스 분석 방법을 통한 건강 관리, 공중 보건 교육과 시스템 교육 등으로 육체적, 정신적 병까지 예측, 예방, 보호, 치료할 수 있는 사회적인 시스템을 구축하는 데에 도움을 줄 것이다. 오믹스 데이터의 도래로 인해서 의사와 생명 정보 전문가들이 분석해 준 데이터를 일반인들이 데이터베이스화 시켜 본인의 건강 정보를 세세하게 관리할 수 있게 되었고, 미리 질병을 예측하여 추가 의료 비용을 막을 수 있기 때문에 의료 비용을 절감할 수 있다. 모든 질병을 다 예측하고, 막을 수는 없겠지만 질병에 발생했을 때 축적된 정보와 시스템으로 최적의 치료방법을 도출해 낼 수 있을 것이다. 따라서, 오믹스 방법론은 그 중심을 개인적인 의료 서비스에 둔다. 개인의 생활 정보와 유전체 정보를 바탕으로 통합적으로 질병을 미리 예측하고, 질병이 발생했을 때 개인에게 최적화된 치료 방법을 제공하고, 또한 그 병이 재발하지 않도록 돕는 전반적인 시스템을 확립하는 데 영향을 미칠 수 있다. 이는 다가올 4차 산업혁명과 그 흐름을 같이 한다.

표 1에는 다양한 오믹스 종류를 소개해 보았다. NGS (Next Generation Sequencing)과 다양한 MS (Mass spectrometer) 분석 기법들의 도입은, 질병을 예측하고 판단하고 치료하는 데 도움을 주고 있다.
 

표 1. 오믹스 데이터의 종류
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통합 오믹스 분석론 혹은 임상에의 활용에 관한 출판된 좋은 리뷰페이퍼가 있고 그것을 한 번 자세히 살펴보기를 추천한다 (표 2).
 

표 2. 좋은 리뷰 페이퍼 추천
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오믹스의 통합적 분석이 빠른 발전을 이루게 된 중요한 계기는 휴면 유전체 분석 이후에, 대규모의 컨소시엄(Consortium)들이 등장하여 많은 데이터를 제공하고 축적된 정보를 통한 데이터베이스를 구축하며 필요한 분석 툴을 개발했기에 가능할 것이다. 이와 동시에 병원과 제약 회사 등에서 많은 양의 유전체를 확보하여 다양한 분석과 연구를 진행하고 있다. 아래는 활발하게 발전하고 있는 많은 컨소시엄 기반의 데이터를 보여준다 (표 3). 탄탄한 기초 과학의 바탕 아래에서 응용과 임상에의 접목이 이루어지고 있다. 또한 병원을 중심으로 하는 전자 의료 정보(EMR)와 유전체학의 접목 또한 임상에서의 적용에 있어 중요한 역할을 담당하고 있다.
 

표 3. 공개된 오믹스 데이터(Public Omics Datasets)
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2. 본론(OMICS)

오믹스의 종류는 다양하다. 생명체를 이루는 유전체(Genome)를 시작으로 후생유전체(Epigenome), 전사체(Transcriptome), 단백질체(Proteome), 대사체(Metabolome) 까지 광범위한 분야를 다루어야 한다. 최근에는 마이크롬바이옴 (Microbiome)도 임상에서 사용되는 중요한 오믹스의 한 분야로 떠오르고 있다. 이에 더하여 이미징 기법(Image processing)과 머신 러닝(Machine Learning)의 접목으로 인해서 임상에서 사용되어지는 많은 이미지 데이터까지도 실시간으로 프로세싱을 하면서 여러 가지 질병의 양상을 살펴볼 수 있게 되었다. 임상에서 많이 사용되는 MRI와 유전체 분석을 접목해 암 진단을 하는 것이 좋은 예라고 하겠다. 이처럼 유전체(Genotype)와 표현형(Phenotype)을 연결하는 시도들이 오믹스의 도입으로 가능해 지고 있다. 본론 2.1에서는 각각 오믹스 분야의 기본적인 소개를 하도록 하겠다.

2.1. 오믹스의 종류(TYPE OF OMICS)

오믹스의 종류는 다양하다. 생명체를 이루는 유전체(Genome)를 시작으로 후생유전체(Epigenome), 전사체(Transcriptome), 단백질체(Proteome), 대사체(Metabolome) 까지 광범위한 분야를 다루어야 한다. 최근에는 마이크롬바이옴 (Microbiome)도 임상에서 사용되는 중요한 오믹스의 한 분야로 떠오르고 있다. 이에 더하여 이미징 기법(Image processing)과 머신 러닝(Machine Learning)의 접목으로 인해서 임상에서 사용되어지는 많은 이미지 데이터까지도 실시간으로 프로세싱을 하면서 여러 가지 질병의 양상을 살펴볼 수 있게 되었다. 임상에서 많이 사용되는 MRI와 유전체 분석을 접목해 암 진단을 하는 것이 좋은 예라고 하겠다. 이처럼 유전체(Genotype)와 표현형(Phenotype)을 연결하는 시도들이 오믹스의 도입으로 가능해 지고 있다. 본론 2.1에서는 각각 오믹스 분야의 기본적인 소개를 하도록 하겠다.

2.1.1. 유전체(Genome)

유전체는 오믹스의 근간을 이루는 자료라고 볼 수 있다. 사람은 3억 쌍이 넘는 긴 길이의 유전체(3 billion nucleotide sequence)를 가지고 있고 그 안에 수만 가지의 유전자(protein-coding or non-coding)가 존재한다. 이 모든 것은 유전체 해독(Sequencing) 기술의 발달로 가능하게 된 것이다. 1세대 시퀀싱(Sanger sequencing) 시대는 매우 느리고 비효율적이었다. 또한 20년 전에 시퀀싱이 될 때만 해도 그 가격이 아주 비싸서 많은 양을 한꺼번에 분석할 수가 없었다. 실제로 미국 국립 보건원(NIH, National Institutes of Health)의 인간 유전체 시퀀싱 비용이 대략 1조(1 Billion dollars)라고 한다. 1세대 시퀀싱 이후에도 계속된 기술의 발전이 있었다. 그러나 2세대 시퀀싱 기법에도 여러 가지 기술적인 제약이 있었다. 예를 들면, 한꺼번에 시퀀싱을 할 수 있는 뉴클레오타이드의 길이가 짧기 때문에 긴 유전체를 작은 부위로 나눠야 하고(Illumina sequencing, NGS), 그것을 시퀀싱한 후에 다시 붙여야 하는(Genome Assembly) 생명정보학적인 절차가 필요한 것이 바로 그것이다. 최근의 시퀀싱 기술의 발전은 무어의 법칙을 능가할 정도로 가속되었고 한 번에 해독할 수 있는 뉴클레오타이드의 길이와 정확도도 계속 증가하고 있다. 최근에 옥스포드 나노포어(Oxford Nanopore) 라는 회사에서는 나노 입자에 유전체를 넣고 1개의 뉴클레오타이드 씩 해독하는 장비도 한창 개발 중인데 이는 3세대 시퀀싱 장비로 불린다.

오믹스 기법이 연구와 임상에서의 적용이 가장 활발히 이루어지는 분야는 암 유전체학일 것이다. 유전체를 시퀀싱 하면 특정 유전자가 변이(Genetic mutation)되거나, 유전자의 카피 넘버(Copy Number Variations)에 문제가 발생함을 알 수 있다. 모든 유전체를 시퀀싱(WGS) 하는 비용을 절약하기 위해 단백질(Protein-coding)을 만들어내는 부분만을 시퀀싱 하는 것이 엑솜 시퀀싱(Exom-sequencing) 인 데, 이는 현재 임상에서 암을 예측하거나 최적화된 치료 약을 처방 및 복용할 수 있도록 하는 데 활발히 이용되고 있다. 예를 들어, 암 관련 유전자 중에 암 유발 관련 유전자(Oncogene), 혹은 암 억제 관련 유전자(Tumor suppressor gene) 등의 변이를 진단하는 데 많이 사용된다. 또한 The Cancer Genome Atlas (TCGA) 컨소시엄에서 엑솜 시퀀싱을 이용하여 유전체를 해독하기도 했다 [12]. 이 해독 과정은 엑솜 시퀀싱을 대규모 환자군에 적용했기에 암 유전체학의 새로운 지평을 열었다고 볼 수 있겠다.

엑솜 시퀀싱은 암 유전체학에만 적용되는 것은 아니다. 코호트(Cohort) 스터디에서도 엑솜 시퀀싱을 이용하여 암 이외에 다양한 유전질환 및 질병에 관련한 부분을 밝혀냈다 [15-17]. GWAS(Genome-wide Association Studies) 기법도 엑솜 시퀀싱을 이용하여 이미 많은 유전자의 변이가 질병에 미치는 영향을 볼 수 있는 방법이다. 그러나 이 기법도 아직 질병의 발생 원인 (causal variant)을 알기에는 부족한 부분이 있다 [1].

암 유전체학의 연구를 기반으로 밝혀진 암 관련 유전자들을 패널로 만들어서 암 진단용으로 많이 쓰고 있다. 이러한 암 진단 및 희귀 유전자 진단 키트를 판매하는 많은 회사들이 한국과 미국에서 생겨났다. 대표적인 예로 nGenBio (한국기업), Illumina, Foundation medicine, Personal Genome Diagnostics (미국 기업) 같은 회사들이 암 및 희귀 질환을 위한 패널을 만들고 있으며 이는 이미 상용화되어 쓰이고 있다. 예를 들어, nGenBio에서는 가장 잘 알려진 암의 변이와 관련된 유전자를 정리하여 300-500개 가량의 유전자의 변이를 통해 암을 예측한다. 이미 병원에서 고형암, 혈액암을 진단할 때 사용되고 있다. 최근에는 특정 유전자와 약물의 반응을 비교하는 실험을 통해 유전자를 기반으로 하는 약물을 제공하기 위한 연구도 활발하다. 그 좋은 예로 CYP2D6 유전자를 이용한 Opioid. Antidepressant 등이 있다 [18].

2.1.2. 후성유전체(Epigenome)

후생유전체학(Epigenomics)은 유전체(genome unit : nucleotide)의 변이(mutation)가 일어나지 않는 상황에서 유전체를 둘러싸는 부(epigenome)의 변화를 연구하는 분야이다. 유전체에 메틸기(CH3)가 붙는 DNA 메틸레이션 작용을 연구하는 것이 그 대표적인 예라 할 수 있겠다. 유전체가 동일한 일란성 쌍둥이는 유전자가 똑같지만 생활 습관과 환경의 노출에 따라 DNA 메틸레이션이 달라져 각자 다른 질병에 걸릴 수 있다. 최근 NASA의 일란성 쌍둥이 연구원 중 한 명이 우주에 나가 있다가 돌아와서 후성유전체의 메틸레이션의 차이를 보고한 예가 있었다 [19]. 환경에 가장 민감하게 반응하는 것이 후생 유전체이므로 이를 잘 이해하는 것이 중요하다. 특히 환경적인 요인으로 인한 질병이 많아지는 시기여서 그 중요성이 더욱 대두되고 있다.

1) DNA Methylation 2) Histone Modification 3) Chromatin Accessibility 4) Nucleosome Positioning 등은 후생유전체의 변화를 일으키는 대표적인 작용들이다.

우리 유전체는 매우 길다. 그러므로 그것이 작은 세포 안에 들어가기 위해서는 패키징(Packaging)을 해야 한다. 그 패키징이 되어 있는 상태를 크로마틴 구조(Chromatin structure)라고 부르는데 히스톤 단백질이 이 가운데에 중요한 역할을 감당한다. 4개의 히스톤(Histones)은 2개가 쌍을 이루어 뉴클레오좀(Nucleosome)을 이룬다. 1개의 뉴클레오좀에는 유전체가 147쌍이 감겨 있으며 이러한 것들이 모여서 상위 개념의 크로마틴으로 만들어진다. 유전체가 패키징이 빡빡하게 되어 있어서 유전체 전사를 막고 있는 상태를 헤테로 크로마틴(Hetero chromatin)이라고 부르며, 공간이 열려서 전사가 가능한 상태를 유크로마틴(Euchromatin)이라고 한다. 패키징이 열 때는 닫힌 구조를 풀어 주는 단백질(전사 단백질, 크로마틴 리모델러 단백질)을 넣어 준다. 그러면 크로마틴이 풀리면서 유전자를 만들어 낸다. 패키징을 여닫는 미세한 조절 작용은 주변 환경에 큰 영향을 받는다. 각종 화학 물질과 스트레스 등은 후생유전체의 변화를 촉진한다. 임신 중인 산모가 환경적인 요인으로 스트레스를 받으면 그것이 후생 유전체적인 변이를 통해 자녀에 전달될 수가 있다. 임신한 여성이 담배를 피워 흡수된 독성 물질 및 다른 경로를 통해 흡수된 독성 물질을 통해 후생유전체적인 변화가 자녀에게 전달되는 사례들이 발견되었다 [20, 21].

최근 Clinical Epigenetics 저널에 출판된 연구 결과를 보면 다양한 후생유전체가 연구와 임상에 사용되고 있다. 조혈세포(Hematopoietic Stem Cell, HSC)에 문제가 생기는 골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS)은 히스톤의 변종(Histone variants)으로 인해 영향을 받는다는 보고가 있었다 [22]. 노화가 진행될수록 히스톤 변종이 생겨날 확률이 높아지고 질병에 더욱 취약하게 되어 골수이형성증후군에 걸릴 확률 또한 높아진다 [23]. 자궁 경부암(cervical cancer)을 미리 예측하는 방법으로는 특정 유전자(SEPT9)의 프로모터 부분의 메틸레이션을 연구하기도 한다 [24]. 특정 유전자의 메틸기의 변화는 여러 가지 암 종류의 전이(metastasis)와 관련이 있다는 연구가 발표되기도 하였다 [25]. 이러한 최근 연구의 동향들은 유전체의 변이 뿐만 아니라 유전체의 전사를 조절하는 프로모터(Promoter), 인핸서(Enhancer), 인슐레이터(Insulator) 그리고 히스톤(Histone variants)의 영향까지도 복합적으로 고려하여 연구를 진행하고 있음을 보여준다. 스탠포드 대학병원에 Howard Chang 교수는 ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing)을 이용하여 면역세포를 분류하여 혈액 암세포를 정상 세포와 구분하는 연구 결과를 발표했는데 [26], 이런 새로운 크로마틴 실험 기법은 작은 세포 수 (>5,000 cells)로 검증이 가능해서 임상에 다양한 응용이 기대된다. 또한 캘리포니아 샌디에이고 대학병원 Bing Ren 교수는 3차원적 크로마틴 구조가 앞으로 임상에 응용될 수 있음을 발표한 바 있다 [27].

Epigenome을 이용한 임상적 연구와 적용은 계속 진행 중이다. 존스홉킨스 대학병원의 Andrew Feinberg교수는 암에서 발생하는 활발한 유전체의 메틸기 변화와 암세포의 메틸레이션 패턴을 오랫동안 연구하였다 [28]. 연구의 확장으로 정신건강 (Mental Health)에 관련한 두뇌 특정 부분의 DNA 메틸기의 변화에 대해서 연구 중이다. 또한, 홉킨스 종양학 Stephen B. Baylin교수는 DNA 메틸기의 변화를 통해 조기에 암을 발견하고 DNA 메틸레이션을 변화시키는 Enzyme을 이용하여 변형된 DNA메틸레이션을 원상태로 복구시키는 연구를 진행 중이다. 존스홉킨스 대학병원 폐암 포럼(Johns Hopkins Lung cancer symposium)에서는 후생유전체학 치료제(DNA Methylation, epigenome therapy) 라는 개념을 발표하기도 하였다. 후생유전체학 치료제는 현재 활발히 진행 중인 면역기반 치료제(Immunotherapy)와 더불어 기존 치료의 한계를 보완할 수 있는 방법으로 제시되었다. 유전자와 히스톤의 메틸기를 자유롭게 변경하여 치료한다면 더욱 획기적인 방법이 될 수 있을 것이다.

2.1.3. 전사체(Transcriptome)

전사체를 분석하는 분자 생물학적인 기술은 그 역사가 오래되고 발전되어 연구와 임상에서 많이 사용되고 있다. 20년 전에 마이크로어레이(MicroArray) 기법이 도입돼서 현재까지 사용되고 있지만, 마이크로어레이 기법에는 한계점이 있다. 그 부족한 부분을 전사체 기술(RNA-sequencing)이 보완하여 쓰이고 있다. 마이크로어레이 기법으로도 이미 알려져 있는 프루브(Probe)를 이용하여 유전자의 Expression level을 정량화 할 수 있지만, 전사체 기술(RNA-sequencing)을 이용하면 non-coding RNA, Isoforms, Fusion genes 등의 추가적인 정보를 알아낼 수 있다. 많은 시퀀싱 회사에서는 매우 저렴한 가격으로 전사체 관련 라이브러리를 제작하고 있고, 이미 기술과 분석 방법의 표준화가 많이 진행되어서 최근에는 임상에서도 많이 사용되고 있다. 전사체 라이브러리를 제작하는 회사로는 Illumina, NEB 등이 있다. 전사체를 통해서는 단백질이 얼마나 존재하는 지를 간접적으로 알 수 있을 뿐, 직접적인 단백질의 발현은 Proteomics (단백질체) 기법을 통해서만 알 수 있다.

전사체 기법에도 여러 가지 종류가 있다. PolyA 꼬리를 가지는 mRNA를 시퀀싱 하기도 하고, total RNA를 추출하여 non-coding RNA까지도 살펴보기도 한다. 최근에는 mRNA 또한 후생유전체학적인 조절을 받는 것이 밝혀져, Epi-Transcriptome이라는 기법도 생겼다. 여러 가지 중에 Epi-Transcriptome중에서 m6A (N6-Methyladenosine)가 암 유전체 연구에 다양하게 사용되고 있다 [29]. 마이크로RNA (miRNA)도 암 진단의 여러 가지 중요한 바이오 마커로 많이 쓰이고 있다 [30]. 전사체가 임상에서 중요한 이유는 오래된 기술이고, 안정화와 표준화가 잘 되어 있으므로 대규모 시퀀싱을 할 때에 비용이 절감될 뿐만 아니라 새로운 분석 툴을 만들 필요 없으므로 제품 개발이 쉽고 용이한 것이다.

전사체 기법을 통해 암 진단을 할 때에는 Fusion genes, Isoform 분석 등을 통해서 특정 변이가 있는 유전자가 있는지 확인해 보는 절차가 필요할 것이다. Valcarcel-Jimenenz 등은 전사체를 이용해서 전립선암 연구에서, 암 억제 기능을 보이는 유전자를 보고하기도 하였다(MITF, prostate cancer) [31]. Chakravorty 등은 전사체를 이용하여 멘델리안 질병을 예측하는 방법론을 제시하기도 하였다 [32]. 마지막으로 Vantaku 등은 전사체와 대사체를 통합 분석하여 방광암(Bladder cancer)에 존재하는 CPT1B유전자의 영향을 분석하기도 하였다 [33]. 이처럼 전사체 기법은 다른 오믹스 자료와 함께 질병을 예측하고, 관련된 유전자를 찾아주어 임상에 가장 많이 쓰일 수 있는 중요한 오믹스 기법이다.

2.1.4. 단백질체(Proteome) & 대사체(Metabolome)

단백질은 살아있는 생명체에 매우 중요한 기능적인 부분을 담당한다. 프로테오믹스라는 이름은 단백질은 전체적으로 분석한다는 의미에서 유래되었다. 인간 유전체학의 도래와 여러 가지 화학 기술의 개발과 함께 단백질체학도 발전하게 되었다. 단백질을 동정, 추출하는 기술은 예전에는 한 가지씩만 가능했지만 질량 분석계(Mass Spectrometry)를 이용하면 샘플에 존재하는 단백질을 일괄적으로 예측할 수가 있다. 하지만 단백질 동정은 생각보다 간단하지 않다. 그 이유는 단백질이 세포마다 매우 다르고 심지어 같은 세포에서도 다르게 나타나기 때문이다. 단백질은 mRNA에서 Translation될 때에 여러 가지 변이 과정을 거친다. 예를 들어, Phosphorylation, Ubiquitination, Methylation, Acetylation, Glycosylation, Oxidation 등의 변이 과정이 존재할 수 있다. 단백질은 연구하는 연구자는 단백질의 3차원적인 구조에 대해서도 깊게 공부해야 하는데 그 구조가 기능과 밀접한 관련이 있기 때문이다.

반면, 메타볼로믹스(Metabolomics)는 대사체(Metabolome)를 한꺼번에 보는 것을 목적으로 하는 분야이다. 대사체는 특정 세포의 전체적인 화학적인 분자들을 정량화함으로써 질병의 상태를 예측해 주는 역할을 담당할 수 있다. 질량 분석계를 이용하면 단순한 분자부터 복잡한 분자까지 통합적인 대사체 분석이 가능하다. 따라서, 대사체는 작은 세포(cell) 안에서도 동정이 가능하고, 조직(tissue), 장기(organ)까지 통합적으로 볼 수 있다. 최근 들어서는 전사체(Transcriptome)와 대사체(Metabolome)를 함께 분석하는 기법들이 등장하였다. Metabolon 등의 회사는 직접 대사체를 가지고 임상에 적용하기 시작했다. 대사체는 바이오 마커, 질병 예측, 제약 테스트, 제약 개발 등으로 다양하게 사용되고 있다.

최근 대사체학(Metabolomics)의 한 분야인 지질체학(Lipidomics)은 종양학과 대사질환 연구 등 여러 가지 분야에 사용되기 시작하였다. (참고: 지질체의 연구동향, 2018 박봉수, 브릭). 지질체학(Lipidomics)은 대사체의 부분이 되는 4,000여 개의 다양한 화학물질을 다루는 연구 분야이다. 지질은 물에 녹지 않는 성질을 지니고 있으며 인체의 다양한 장기와 세포 내부에 존재한다. 지질체의 분석은 대사질환과 암 연구 등에 다양하게 쓰일 수 있다 [34]. 최근, 지질체의 검출 기술의 도입과 함께 지질체를 시스템적으로 분석하는 분야가 새롭게 대두되고 있다 [35]. 대표적인 지질체의 예를 들면, 지방산(fatty acids), 왁스(waxes), 아이코사노이드(eicosanoids), 모노글리세드(monoglycerides), 다이글리세드(diglycerides), 중성지방(triglycerides), 인지질(phospholipids), 스핑고지질(sphingolipids), 스테롤(sterols), 터핀(terpenes)이 있다. 그리고 지방에 녹는 지질로서, 비타민(vitamins A, D, E and K) [36] 등이 있다. 지질체는 표현형(Phenotype)에 가장 가까운 분자 형태를 지니고 있고, 생명현상의 많은 대사 네트워크에 관여한다. 지질체는 대부분의 장기와 혈류에 존재하기 때문에, 여러 질병을 예측하는 주요한 바이오 마커로써 사용되고 있다.
 

표 4. 국제 지질체 컨소시엄, 리피드 맵에서 표기하는 지질의 분류와 약자
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리피드맵 데이터베이스에서 정의하는 구분방법을 가지고 상위, 하위 계념으로 분류한다.
(참조 링크: http://www.lipidmaps.org/data/classification/LM_classification_exp.php )


2.1.5. 마이크로바이옴(Microbiome)

마이크로바이움 기법은 특정 질병과 신체 부위에 존재하는 미생물을 동정함으로써 생물학적인 현상을 이해하려는 기법이다. 마이크로바이움의 다양한 생물 종으로는 박테리아, 고세균류(archaea), 고등원생물(protists), 균(fungi), 바이러스가 포함된다. 신체에 존재하는 마이크로바이움은 면역반응 호르몬, 그리고 신체의 항상성 유지에 큰 역할을 담당한다. 마이크로바이움 기법은 기본적으로 크게 두 가지 분석 방법으로 나뉜다. 먼저, 16s rRNA 등을 이용하여 추출한 샘플에서 미생물의 다양성을 확인해 보는 과정이 있고, 메타지노믹스를 통해서 다양한 미생물 종을 한꺼번에 구하는 것 과정이 있다.

최근 마이크로바이움의 연구동향에 많은 진전이 있었다 [37]. 비만, 당뇨, 간 질환뿐 아니라 의학적 수요가 높은 암과 신경계 질환까지도 마이크로바이움과 연관이 있다는 연구 결과가 잇따라 발표되고 있다. 이 연구 결과를 토대로 새로운 약물 개발과 더불어 질병 치료에 있어 또 다른 기회를 제공해 줄 수 있을 것이란 기대감이 더해져 마이크로바이움 치료제 분야의 개발 및 투자 열기가 매우 뜨겁다. 휴먼 마이크로바이움 프로젝트로 건강한 몸과 각종 질병에 해당하는 마이크로바이움을 대조하는 프로파일도 진행 중이다. 또한 존스 홉킨스 International Health 과에서는 방글라데시, 탄자니아 등지에서 발생하는 조산의 위험을 미리 발견하기 위하여 대규모의 마이크로바이움 샘플을 모으기 시작하였다. 또한 존스 홉킨스 환경대학원에서는 전자담배(E-cigarette)가 입안의 건강에 미치는 영향을 연구하기 위한 Oral microbiome 연구도 한창이다. 서울대학교 벤처기업 “천랩”에서는 인터넷 기반으로 한 마이크로바이움 분석 플랫폼을 출시하고, 대중이 쉽게 이해하기 쉬한 상품을 개발 중이다.
 

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그림 1. 다양한 멀티 오믹스의 활용과 분석.
Integrative omics analysis는 두 가지 이상의 오믹스를 접목(Integrative omics approach)하여 분석할 때 쓰인다. 위의 그림은 다양한 오믹스 기법을 소개해 주고 있는데, 모든 오믹스 기법은 통합 분석이 가능하다. 예를 들어, 유전체(Genome), 전사체(Transcriptom)를 통합적으로 분석할 때에는 단백질을 형성하는 유전자의 exon 변이(Mutation) 혹은, 삽입-삭제(Insertion and Deletion)가 전사체와 단백질에 어떤 영향을 미치는가를 확인할 수 있다. 또한, Transcription Factors (TFs)가 유전자에 붙는 부분(예를 들어, Bromo domain binding sites, eBox, CTCF sites)이 변이가 생기면, 그 이후에 전사 작용에 영향을 미칠 수 있다. 이런 경우는 유전체, 전사체, 후생유전체를 통합 분석하면 그 기작을 볼 수 있다. 후성유전체 기법 중 ATAC-seq은 프로모터 혹은 인헨서 부분에 TFs가 쉽게 다가갈 수 있는지를 본다. ATAC-seq에서 길이가 150bp 이상인 Sequencing fragments는 뉴클레오좀 페턴을 보는 데 사용되기도 한다. 또한 프로모터 부분의 메틸레이션(메틸기가 많은 경우 전사를 억제함)과 전사체의 상관성을 보는 경우도 많다. 이를 위해서는 DNA methylation, Methyl Array 등을 이용한다. 후생유전체 분석방법 중에 Chromatin Immunoprecipitation Sequencing (ChIP-Seq)을 이용하면, 히스톤 Tail의 변이와 전사체를 비교하는 접근을 할 수 있다. 억제를 유도하는 것(H3K27me3)과 유전체 전사를 돕는 (H3K36me3) 히스톤의 변화를 통해 더욱 정확한 유전자 조절 작용을 볼 수 있다. 암과 대사질환 연구에서 세포가 스트레스를 받고 세포에 염증(Inflammation)을 일으킴으로 변하는 경우를 전사체와 대사체를 통합적으로 봄으로써 연구를 하기도 한다. 마지막으로 인체에 존재하는 마이크로바이움의 조성을 통해 인체의 내부의 미생물 분포도 확인할 수 있겠다. 이처럼 여러 가지 오믹스 데이터는 서로가 긴밀히 연결되어 있으며 많은 데이터를 확보할수록 더 정확한 진단과 판단이 가능할 수 있다.


마이크로바이움 기법은 임상에서 다양하게 활용 할 수 있다. 예를 들면 Fecal Microbiota Transplant (FMT)는 건강한 기증자의 장내 미생물 전체를 환자에게 이식하는 방법이다. Bugs as Drugs와 Probiotics 기법은 잘 알려진 유익한 미생물을 약을 통해서 환자에게 직접 투입하거나 몸속에 존재하는 해당 미생물의 성장을 촉진하여 질환을 치료하는 방법이다. Seres Therapeutics를 비롯하여 Synlogic, Vedanta Biosciences, Evelo Biosciences 등 각종 신생 회사들이 많은 투자를 받고 있으며, 전통적인 제약회사들 역시 적극적으로 개입하고 있다. 예를 들면, J&J, Pfizer, Mayo Clinic 등과의 협력체계를 구축한 Second Genome은 과민성 대장증후군 환자를 위한 치료제 개발에 나서고 있다.

2.2. 임상에서의 활용(APPLICATION TO CLINIC)

오믹스 기법은 놀라운 정도로 많은 부분에서 진전이 있었고 실제 임상에서의 활용이 활발히 진행되고 있다. 아래의 링크는 미국 유전체 센터에서 보고하고 있는 유전체를 활용한 다양한 임상에서의 연구와 응용의 결과들을 보여준다.

- 참고 링크( https://www.genome.gov/health/Genomics-and-Medicine/accomplishments)

유전체를 이용한 기법이 임상에 이용하기 위해서는 실험 방법 및 분석 방법의 표준화와 재현성(Reproducibility)이 보장되어야 한다. 이 중에 표준화를 위한 다양한 시도가 이루어지고 있는데, 유전체 질병을 위한 표준화 작업이 눈에 뜨인다. Genomic Medicine Integrative Research (GMIR) Framework [38] 등이 바로 그것이다. 영국에서 행해진 시스템적인 리뷰에서는 이미 유전체를 기반으로 한 치료가 중요한 요소 중의 하나라고 논평하고 있다 [39]. 심장 이식 수술을 할 때, 혈액에 존재하는 유전자를 이용해서 기증자와 환자의 상태가 얼마나 유사한지 알아보는 시술은 이미 임상에서 쓰이고 있다 [40]. 또한, 미국 식약청에서는 100여 개가 넘는 약을 처방할 때 개인의 유전체에 따라 다르게 시약을 주도록 권장하고 있다.

- 참고 링크( https://www.fda.gov/drugs/science-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling)

2.2.1. 암 유전체(Cancer Genomics)

암 유전체학은 휴먼 지놈 시퀀싱 이후에 가장 활발하게 발전한 분야라고 볼 수 있다. 지난 20년 동안 많은 과학자와 연구자들의 노력으로 다수의 암 관련 유전자가 발견되었다. 암의 종류도 매우 다양하고 암을 유발하거나 억제하는 유전자도 매우 다양하다. 대표적인 암 유발 유전자(oncogene), 암 억제 유전자(tumor suppressor gene) 등이 많이 발견되어서 유전체 기술을 이용하여 임상에서 암을 예측하는 것이 가능해졌다. 특별히 Somatic, Germline Mutation을 찾아서 그에 맞는 치료의 방법을 찾는 방법은 임상에서 매우 유용하다. 이처럼 이미 알려진 암 관련 유전자가 패널로 만들어서 많이 사용되고 있다.

유전체 시퀀싱의 비용 절감 또한 암 유전체의 보급에 크게 기여하였다. 실제로 존스홉킨스 대학 스타트업 회사인 Personal Genome Diagnostics (PGD)에서는 기본 패널로 환자의 유전자 검사를 해주는 것을 기반으로 소비자가 이용할 수 있는 보험상품을 만들고 있고, 사용자들이 저렴한 가격으로 유전체 분석을 할 수 있도록 유도하고 있다. 유전체 시퀀싱을 통해 암의 양상을 정확히 판단하는 것은 그 치료에 있어서 매우 중요하다. 따라서 어떤 부위가 변이되었는지, 어떤 타겟 시술이 필요한지, 면역 체크 포인트는 없는지, 그리고 적절한 치료법은 무엇인지 다양한 측면에서 살펴봐야 한다. 암 유전체학이 많이 발전하였지만 아직도 새로운 암은 계속 발견되고 있다. 다행인 것은 병원, 제약회사 등에 계속해서 유전체의 데이터가 축적되어 가고 있다는 것이다. 현재의 유전체 기술로는 3-4 기 암은 매우 높은 확률로 발견할 수 있으나 아직 1-2 기의 초기 암의 시작을 발견하는 것은 어렵다. 이 문제의 해결을 위해서는 유전체 시퀀싱 뿐 아니라 전사체, 후생유전체를 비롯한 다양한 오믹스 데이터의 축적이 매우 중요하다.

1) 암의 조기 발견

암의 조기 발견으로 가장 많은 연구와 상품화가 이루어지고 있는 분야는 액체생검(Liquid biopsy)을 통한 암 진단이라고 볼 수 있다. 혈액에 존재하는 암의 복합 오믹스(multi-omics) signa-tures를 찾아내어 조기에 암 진단을 할 수 있게 하는 것이다. NGS (Next generation sequencing)를 이용하면 기존 방식으로는 찾아낼 수 없었던 변이 세포의 DNA 변이(sequence mutation), 작은 nucleotide의 삽입 및 지워짐(small insertions and deletion), 유전자 카피 넘버 변이(copy number variation), 구조적 재배열(structural rearrangement), fusion gene, isoforms 등의 여러 가지 지표를 사용할 수 있으며, 이런 암 관련 자료가 축적될수록 암 발병 예측 확률은 높아질 것이다. 특별히 혈액 속에 이동이 가능한 여러 가지 면역세포종류(immune cell profiles, Immunome)는 그 활용 범위가 매우 높다. 암 패널에 대표적으로 들어가는 유전자로는 EGFR, ALK 전위 등이 있다. BRCA1 유전자는 유방암을 예측하는 데 가장 많이 쓰이는 유전자인데, 최근 다양한 형태의 유전체 시퀀싱의 도입으로 BRCA1 변이의 세부 Classification이 완성되어 더욱 예측률을 높여주고 있다 [41].

2) 암의 치료

암 치료의 가장 어려운 점은 암세포 자체가 매우 다양한 형태로 존재하기 때문일 것이다. 특정 세포를 타겟으로 치료를 하면 다른 세포가 변이를 일으켜 또 다른 약물을 가미해야 하는 등 암 치료는 복잡한 양상을 지닌다. 그러나 유전체 정보를 이용하면 확률적으로 최대한 효과를 줄 수 있는 약을 조제를 하는 등 치료에 직접적인 도움을 줄 수 있다. 최근에 도입이 시작된 면역치료 기법도 환자의 암세포의 다양성에 따라 적절한 치료를 하는 방법이다. 예를 들어, 폐암 환자에게서 자주 등장하는 특정 유전자(Keap1) 의 변이가 있으면 화학요법 치료(Chemotherapy) 또는 면역요법 치료(Immunotherapy) 가 잘 이루어지지 않는데 그 이유는 Nrf2 pathway를 통해 암세포 스스로 외부 공격에 저항을 하기 때문이다. 특정 유전자의 변이를 알고 치료를 시도하면 그 성공률을 높여준다. 암 환자의 면역 반응을 미리 예측하여 효과적인 약을 제공하기 위해 PDX (Patient-Derived Xeno-graft) 기법을 이용하여 환자의 면역체계와 흡사한 실험용 쥐를 만들어 치료에 병행하여 사용하기도 한다 [42]. Jackson Laboratory는 다양한 종류의 환자들 정보를 바탕으로 면역 반응을 다르게 일으키는 실험용 쥐를 생산하고 있다. 존스 홉킨스 환경대학원 Shyam Biswal 교수 연구팀에서는 환자와 흡사한 면역체계를 가진 PDX 쥐가 일반 쥐와 달리 특정 암세포에 어떻게 반응하는지를 연구하고 있으며, 이를 기반으로 제약회사와 활발한 연구를 하고 있다. 최근 연구에 의하면 직장암(Colorectal cancer) 환자에게 특정 항암제를 주었을 때 그것에 관여하는 PI3K패스웨이가 있는데, 15-20%의 직장암 환자에게서 PIK3CA유전자의 변이가 생기는 것을 발견했다. 반대로 그곳에 유전자 변이가 없을 때는 생존 확률이 높아진다 [43]. 이는 암 치료에 있어서 약 선택이 중요함을 밝혀준다.

3) 암의 전이 억제

한국 국립 암 센터(https://www.ncc.re.kr ) 암 발생 전이 연구과에서는 췌장암 환자의 유전체 정보 기반으로 하는 예측과 모니터링 시스템을 개발하고 있다. 또한 수술 후에 단기, 장기적으로 환자의 상태를 모니터링하고 환자에 적절한 치료법을 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 또한 뇌척수 전이암의 치료법을 위해 유전체학 및 전사체를 이용한 멀티 오믹스적인 접근법을 시도하고 있다. 무엇보다도 중요한 기초 연구는 암의 줄기세포에 관한 연구일 것이다. 암 줄기 세포의 기작에 대해서는 다양한 오믹스 자료를 이용해서 연구하고 있으며, 또한 RNA 기반의 조절 기작을 연구하여 mRNA가 생기고 난 이후의 조절 현상에 대해서도 깊이 있게 연구 중이다. 이러한 기초 연구를 바탕으로 임상에서는 환자의 상태를 최대한 자세히 알아내어 적합한 치료법과 전이를 억제하는 접근법이 필요하다고 보겠다. 미국 국립 암 센터에서는 전이가 일어나는 다양한 형태의 암을 정리해 놓았다(https://www.cancer.gov/types/metastatic-cancer ). 암 전이가 일어난 후에는 치료하기 매우 힘들므로 암 치료 이후의 여러 가지 반응을 모니터링하고 전이 여부를 살펴보는 것이 매우 중요하다. 미국 국립 암 센터에서는 환자의 면역 세포를 도와서 암을 이겨내는 방법이 적극적으로 활용되고 있다. 또한 암 센터에서는 미국 식약청(FDA)과 더불어 유전체학으로 발견된 많은 약을 테스트할 수 있도록 하고 있다. 최근 연구에 의하면 폐암에 발생하는 NTRK fusion 유전자에 Entrectinib (Rozlytrek)이라는 약을 쓰는 것을 허가했으며 그 외에도 직, 간접적으로 암 질병 예방과 치료에 필요한 연구를 돕고 있다. 이처럼 복합적인 오믹스 데이터는 이미 암 유전체학의 여러 가지 부분에 많이 사용되고 있다.

- 참고 링크(https://www.cancer.gov/types/metastatic-cancer/research )

2.2.2. 심혈계 질환(Cardiovasular Disease)

심혈관계 질환(Cardiovascular Disease)은 미국에서 가장 높은 사망 원인으로 꼽히고 있다. 고혈압(Hypertension), 이상지질혈증(Dyslipidemia), 비만(Obesity), 당뇨(Type2 Diabetes) 등의 여러 가지 대사질환 연구도 오믹스의 도입으로 많이 진행되었다 [44]. 최근 연구에서는 대사 질환과 암과의 연관성을 연구하는 사례가 많다. 분자생물학적으로 심장 및 대사 질환을 연구하는 것은 이미 오래전부터 진행되었다. 미국에서 가장 문제가 되고 있는 비만에 관한 연구는 이미 몇십 년 동안 진행되었으며 당연히 오믹스에 가장 많이 사용되고 있다.

1) 대사 질환과 유전체(Metabolic disease and Genomics)

여러 가지 대사 질환의 요인이 유전체에 있을 것이라는 이론은 많이 있었다. 최근에는 큰 컨소시엄의 등장으로 여러 가지 대사 질환과 유전체의 연관성에 관련된 GWAS 스터디가 많이 도입되었다. 전통적으로 대사 질환에 대해 조사를 할 때, 가족이 같은 질병을 가지고 있는 사람이 있는지 파악하는 것이 중요하다. 예를 들어 심장 질환을 앓았던 부모의 자녀는 비슷한 정도의 심장 질환을 가질 가능성이 높다. 수십 가지의 유전체 부위가 심장 질환에 연결되어 있음이 밝혀지기도 하였다 [44]. 통합 전사체 분석을 통해서 NIH의 연구팀은 359개의 대사작용을 조절하는 lncRNA을 발견하였다 [45].

2) 대사 질환과 후성 유전체(Metabolic disease and Epigenomics)

부모가 극심한 스트레스를 받으면 그 자녀에게 후생 유전체적으로 전달된다는 이야기는 마치 소설과 같이 느껴진다. 그러나 코호트 스터디, 역사적인 사건을 통해서 이는 사실임이 밝혀졌다. Dutch Famine으로 알려진 사건에서 부모가 매우 굶주렸던 때 받았던 신체적 영향이 그 자녀에게 전달됨이 밝혀졌고, 이미 10년 전부터 다양한 방법으로 그 세부적인 메커니즘이 규명되고 있다. 특이한 점은 이러한 부모의 스트레스가 자녀의 대사 질환을 증가시킨다는 사실이다 [46]. 이를 통해서 유전체와 후생유전체가 동시에 대사 질환에 긴밀이 관여한다는 사실이 알려지게 되었고, 많은 연구들이 유전체, 후생유전체, 전사체를 다양하게 분석하는 통합 분석 방법을 사용하게 되었다. 미국 환경보건원(NIEHS) 주관으로 진행하고 있는 TaRGET 프로그램은 임신 중에 자녀에게 전달되는 각종 독성물질이 어떤 영향을 끼치는지에 대한 실험을 실험용 쥐를 이용하여 진행하고 있는데, 2020년 이후부터는 사람을 대상으로 그 연구 범위를 늘릴 예정이다. 이를 위해서 초미세먼지(PM2.5) 등을 포함한 다양한 독성이 인체에 미치는 영향에 대한 연구가 진행. 중이다. RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq, 그리고 DNA methylation 등 다양한 후생 유전체 실험이 진행 중이다 [10]. 특히 매우 높은 농도의 초미세먼지는 아이들에게 매우 유해하며, 임신 중 노출은 태아의 대사 질환 발병률을 높일 수 있다.

3) 개인화된 멀티오믹스 프로파일(Personalized Multi-omics Profiles)

스탠포드 의과대학에 마이크 스나이더(Mike Snyder) 교수는 정밀 의학에 가장 앞장서는 교수 중 하나이다 [47]. 2017년 보스톤에서 열린 미국 당뇨병 질환 심포지엄에서 그는 정밀 의학의 멀티 오믹스 접근법을 본인이 직접 경험한 당뇨(Type 2 Diabetes)에 적용한 것을 발표했다. 심지어 그와 비슷한 Pre-diabetes 환자들을 대상으로 유전체, 후생 유전체, 전사체, 그리고 대사체에 이르는 대량의 Personal Multi-omics profiles을 모아서 당뇨병의 질병 완화와 치료에 힘쓰고 있다. 식습관과 삶의 패턴에 관련된 병은 환자의 노력으로 개선될 수 있는 병으로 공중보건 측면에서 매우 중요하게 다루어지고 있다.
 

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그림 2. Stanford Mike Snyder 교수의 개인 오믹스 프로파일 프로젝트
- 참고 링크(http://snyderlab.stanford.edu/iPOP.html )


2.2.3. 희귀 질환 및 유전체 질환(Rare disease and genetic disease)

전사체를 이용하여 희귀 질환을 이용하는 연구도 활발하게 진행되었다. Kremer et al. [48] , Cumming 등은 유전체와 전사체를 이용하여 어떻게 환자의 희귀 질환(Rare disease)을 발견하는 지 발표하였다. 엑솜 시퀀싱을 통해서 20-50% 정도의 정확성으로 발견되던 것이 전사체와 함께 분석할 경우 정확성이 높아진다. Cystic fibrosis가 가장 일반적으로 발견되는 유전병 질환인데 이는 CTFR이라는 유전자의 변이를 통해서 발생한다. 엑솜 시퀀싱 기술로 인해서 900 개가 넘는 다양한 종류의 CTFR 변이가 발견되었는데 그중에 4% 정도에 해당하는 환자를 치료할 수 있는 G551D 변이 치료제가 발표되었다. 이는 특정 유전자의 변이를 고려한 약이 희귀 유전병 질환에 매우 중요함을 보여준다. 이와 더불어 미국 건강 보건원에서 발표한 몇 가지 중요한 사례들이 있다. Alexis와 Noah Beery는 캘리포니아에서 태어난 쌍둥이이다. 그들은 둘 다 전통적인 방법으로 cerebral palsy (행동적인 장애)라는 진단을 받았다. 그러나 유전체 분석을 통해 그들은 기존과 다른 병임을 진단받고 그에 맞는 적당한 치료를 받을 수 있었다. 또, 위스콘신 주에 거주하던 Nic Volker라는 환자는 엑솜 시퀀싱 분석으로 그가 겪던 장 염증 질환(Inflammatory bowel disease)이 골수 이식으로 치료가 가능함이 발견했다. 이러한 유전체 질환과 희귀 질환 등은 유전체 분석으로 인해 새로운 치료법을 찾아 나가고 있다. 새로운 치료의 사례가 늘어나면서 더 다양한 오믹스 방법이 동원되기 시작하였고, 방대한 의료 정보와 유전체학의 접목은 Biomedical Informatics라는 분야를 만들어 냈다. 임상에서의 적용을 통해 대량 분석을 하여 의료정보(DiscovEHR)와 특정 암에 다양한 variant를 발견하는 노력이 계속되고 있다 [49].

2.2.4. 임신 질환(Pregnancy disease)

각종 임신 질환을 미리 발견하기 위한 노력이 활발히 진행 중이다. 태반은 엄마와 태아를 연결해주는 매우 중요한 부분으로, 태반의 건강 상태를 체크하는 것은 매우 중요하다. 따라서 혈액과 여러 가지 분비물을 통해 태반의 건강 상태를 보려는 노력이 진행 중이다. 또한 유전체 분석을 통해 태아 유전자의 이상 유무를 알 수 있다 [50]. 실제로 임산부의 혈액에서는 아기의 DNA가 검출될 수 있는데 빠르게는 임신 4-5주에도 검출이 된다. 그 이후에는 보통 4-10% 정도의 아기의 유전자가 산모의 몸에서 검출된다.
 

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그림 3. 유전체와 후생유전체를 이용한 조산(Pre-term Birth)검사 예측은 임신 16-24주에 시작된다.
임산부의 피를 추출하여 이상 징후를 검사하는데 주로 여러 가지 금속 노출이나 오염된 물을 섭취함으로 인한 혈액의 면역 세포의 변이를 주로 관찰한다. 산모의 태반(Placenta)을 실제 볼 수 없으므로 그 건강 상태를 확인하기 위해서는 다양한 간접적인 방식을 이용한다.


여러 가지 대규모 컨소시엄 이루어진 조사에서는 임산부의 건강 상태와 태아의 건강이 연관된 관계를 정리하였다. Pregnancy And Childhood Epigenetics (PACE) 컨소시엄에서는 39개의 연구를 통합하여 분석하였다 [51]. 메틸어레이를 통해 DNA methylation과 임신 중 스트레스를 정리하였다. 담배, 공해, 임신 중 과체중, 알콜 섭취 등이 임신 중 스트레스에 포함된다 [52-55]. 임산부의 과체중 혹은 고혈압 등과 아기의 면역 질환 즉, 천식 등의 연관성을 조사하였다 [56-59]. 최근 빌게이츠 재단의 후원으로 Alliance for Maternal and Newborn Health Improvement (AMANHI) 바이오 뱅크가 구축되어 개발도상국 세 군데 나라의 임신 중 질병의 치료와 예방을 돕기 시작하였다. 개발 도상국에서는 조기에 조산 위기를 알아내는 것이 매우 중요한데, 의료기술이 미비하여 미리 발견하지 않으면 조산한 아기들의 생명이 위험하기 때문이다. 그림 3은 아기들의 조산 위험을 예측하기 위한 바이오마커 개발의 한 연구 방법을 보여준다. 스탠포드 의과대학에서 진행하는 복합 오믹스와 임신 건강프로그램에서는 17명의 임산부를 대상으로 51개가 넘는 오믹스 자료를 만들어 냈다. 이를 바탕으로 머신 러닝 알고리즘인 Elastic Net (EN)을 개발했는데 이는 임산부의 초기 건강 상태를 파악해 준다. 이처럼 머신 러닝을 통한 질병의 예측은 그 오믹스 프로파일의 데이터가 늘어날수록 정확도가 증가할 것이다.

- 참고 링크(https://nalab.stanford.edu/multiomics-pregnancy/ )

2.2.5. 뇌 질환(Neuro disease)

뇌 질환은 오믹스 기법과 함께 이미징 기법이 가장 많이 활용되는 부분이라 할 수 있다. 특히 뇌 질환의 치료는 여러 가지 한계점으로 인해 기초과학 연구와 오믹스 기법 연구가 통합적으로. 진행 중이다. 복잡한 뇌의 구조를 유전체학으로 연구하는 것은 아주 초기 단계라고 볼 수 있다. 아직까지도 지적인 능력을 제한하는 데 어떤 유전자가 관련하는지 알려진 바가 없었는데 네덜란드 연구팀은 엑솜 시퀀싱을 통해서 100명의 개인과 그의 가족을 통해서 관련이 있는 유전자를 발견해 내었다 [60]. 이렇듯 유전체에 지적인 능력과 관련된 부분을 찾는 연구는 계속 진행 중이다. 또 다른 예로 트라우마를 겪는 환자(Traumatic Brain Injury: TBI)를 대상으로 하는 연구도 진행되었다 [61]. 이를 위해서 혈액에 존재하는 피를 추출하여 멀티 오믹스 프로파일(전사체, 대사체)을 만들어 환자의 상태를 간접적으로 측정한다. 미국 국립 보건원 보고에 의하면 β2-Adrenoreceptor가 α-synuclein 유전자를 조절해서 파킨슨병의 위험도를 증가시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 이 또한 유전체, 전사체의 연구로 인해서 발견할 수 있었다. 이렇듯 후생유전체학과 뇌 질환에 관련된 연구는 활발히 진행 중이다 [62].

2.3. 미래의 유전체학과 개인 맞춤 의학(PERSONALIZED MEDICINE)

마지막으로 지금까지 논의된 기술의 발전으로 앞으로 개인 맞춤 의학에 쓰일 다양한 기술들을 소개해 보도록 하겠다. 매우 희망적인 소식은 기업, 정부, 민간 모두가 미래의 정밀 의학에 매우 관심을 가지고 있으며, 이는 인류의 건강 증진에 매우 중요한 역할을 감당할 것이다. 대표적인 기술로는 단일 세포 유전체학(single-cell genomics), 면역치료제(development of immunotherapy), 후생유전체학(epigenome diagnostics) 진단 그리고 머신러닝(machine learning)을 이용한 대량의 정보처리 등이 있을 것이다. 이와 더불어 개인 유전체 시장을 앞당길 블록체인(block-chain technology) 기반 유전체 기술의 등장도 흥미롭다.

2.3.1. 단일세포 유전체학(Single cell genomics – Define normal and disease cells)

세포는 우리 몸에 존재하는 가장 기본적인 단위이다. 세포 안에 수많은 다른 종류의 세포가 존재하며 지금도 새로운 세포들이 발견되고 있다. 세포가 모여 조직되고 이것이 모여 장기를 형성한다. 찬 주커버트 재단의 후원으로 인간 세포 아틀라스(Human Cell Atlas) 프로젝트가 시작되었고, 다양한 싱글 세포에 관한 프로젝트가 한창 진행 중이다. 매우 야심찬 목표로 시작된 이 HCA는 특별히 젊은 학자들에게 많은 지원을 하여 기술의 발전을 돕고 있다. 싱글 세포에 관한 연구가 이렇게 주목을 받는 이유는 벌크(bulk) 셀로 분석할 경우 가지고 있는 해석이 한계가 있었기 때문이다. 싱글 셀로 우선 건강한 상태의 세포를 정의하고, 이를 바탕으로 염증이 생긴 세포, 암세포 등을 정리하면 여러 가지 다양한 질병의 메커니즘을 규명할 수 있을 것이다.

혈액은 바이오 마커 개발에 가장 기본이다. 그림 4는 조혈 세포의 분화를 정리해 보여준다. 따라서 혈액을 기반으로 하는 바이오 마커 개발에서 싱글 셀의 필요성이 대두되고 있다. 혈액은 많은 종류의 세포로 이루어져 있다. 인간의 혈액 세포는 골수를 통해 계속해서 생산된다 [63-65]. 혈액 만능 줄기세포(Hematopoietic stem cells)는 common myeloid progenitors (CMP), common lymphoid progenitors (CLP) 크게 두 가지 세포로 분리된다 [63]. 이후에 CMP는 megakaryocytes, erythrocytes, mast cells, myeloblasts 등으로 분화가 이루어져 온몸으로 퍼져나간다 [63]. 이러한 혈액 세포의 복잡성(Heterogeneity)으로 인해서 연구자들은 세포를 분리할 수 있는 특정 마커를 이용한 FACS (Flow Cytometry Cell Sorting)와 같은 기법을 적용해 특정 세포를 분리한 후에 연구하기 시작했으며, 이후에 혈액의 세포 종류별 레퍼런스를 이용하여 연구를 하는 방법이 일반적이었다 [66, 67]. 그 후, 연구자들은 싱글 셀 기법을 이용하여 DNA 메틸레이션 [68], ATAC-seq [69], RNA-seq [70]을 개발하여 사용하기 시작하였다. 따라서 세포를 분리할 필요 없이 시퀀싱을 한 후에 통합적인 분석이 가능하게 되었다. 이렇게 만들어진 오믹스 데이터는 벌크로 한 데이터보다 훨씬 많은 양의 정보를 포함하지만, 아직 비용이 매우 비싸다. 예를 들어, 일반 전사체 비용이 200불 정도라면 싱글 셀(single-cell technology)을 적용할 경우, 4,000불 이상의 비용이 든다.

병리학적인 비정상적인 상태에 접어들어 생화학적, 표현형 적으로 다양한 형태의 세포들이 존재하는데 이런 상태를 포괄적으로 Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC)라고 부른다. 그림 4와 같이 변형 중인 상태에서는 MDSC-like 세포 형태로 존재한다. 싱글셀 기술을 이용하면 정상 세포뿐 아니라 특정 비정상 세포를 정확히 판단할 수 있으므로 임상에서 진단의 정확성을 높일 수 있다.
 

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그림 4. 조혈 세포(Hematopoietic stem cell)가 다양한 형태로 분화되는 것을 보여주는데 암세포가 분화될 때, 즉 초기에 등장하는 MDSC-like 세포에 주안점을 두고 있다.
(출저: 참고 그림 1, MDSC 리뷰 동향, 박봉수 2019, 브릭)


2.3.2. 유전체와 면역치료제(Genomics and Immunotherapy)

2017년부터 면역 치료제가 임상에 허가되면서 이에 많은 관심이 모이기 시작했다. 연구자들은 다양한 시도를 통해서 환자의 면역 시스템을 도와서 그것이 암세포와 싸우는 것을 돕게 했다. 2017년 봄에는 미국 식약청(U.S. Food and Drug Administration)에서 면역 치료제를 허가했으며, 그해 여름에 혈액 암(leukemia and lymphoma)에 사용 가능한 chimeric antigen receptor (CAR) T-cell 치료법을 허가했다. 뿐만 아니라 면역 치료의 일환으로 다양한 암 관련 백신 개발이 이루어지고 있다. 면 역치료제에 있어서도 오믹스 기법이 매우 중요하다. 우선 암의 정확한 분류와 개인의 유전적 차이를 알아내는 것은 적합한 면역치료제를 선택할 때 매우 중요하기 때문이다. MD Anderson 암 센터의 Vivek Subbiah 박사 등은 유전체학과 면역치료제의 Marriage라는 표현을 사용하면서 유전체와 면역 치료제 이 두 가지가 정밀 종양학 연구에 필요하다고 언급하였다 [71].

2.3.3. 후생유전체 진단(Epigenome diagnostics)

후생 유전체를 이용하면 세포의 염증을 발견하는 데서부터 암의 시작이 되는 세포를 발견함으로 질병을 더 빨리 발견할 수 있게 해준다. 실제로 세포가 변이가 일어나기 전에는 다양한 형태의 염증이 발견된다. 이는 성인병이 있는 환자가 암이 발생할 가능성이 높음을 통해 알 수 있다. 물론 세포의 분화 중 무작위로 특이한 변이가 발생할 가능성도 배제할 수는 없다. Epigenome는 말 그대로 아직 Reversal 작용을 통해 질병을 건강한 상태로 되돌리고, 미리 예방할 수 있으므로 가장 강력한 진단법이 될 수 있다. 이를 위해서는 다 다양한 부분에 오믹스 정보가 쌓여야 할 것이다. Mike Snyder 교수의 당뇨병 관련 데이터나 Andrew Feinberg 교수의 Mental health에 관련된 DNA 메틸레이션 등의 데이터는 앞으로의 후생 유전체 진단의 기초자료가 될 것이다. 최근에는 Cell-free fetal DNA는 임신 중 태아의 질병을 예측하는데 많이 쓰이고 있다. cell-free DNA (cfDNA)는 일반적으로 200 bp 정도 되는 크기로 존재한다 [72]. 최근에는 이를 이용하여 뉴클레오좀 signature를 찾아 암 진단에 이용하려는 사례도 있다 [73]. 또한, 스탠포드 Howard Chang 교수팀에서 만든 ATAC-seq 기술은 single-cell 기법으로 접목되어서 혈액암 진단에 중요한 자료로 사용될 수 있다. 가장 활발히 싱글셀 기술을 적용하고 있는 10X-Genomics는 ATAC-seq 기술을 보유하고 있는 Epinomics 라는 회사를 흡수 병합하여 전사체뿐 아니라 후생 유전체에도 싱글셀 도입을 앞당기고 있다.

2.3.4. 개인 유전체 시장의 도래

개인 유전체를 이용한 DTC (Direct-to-Consumer) 유전체 시장도 빠르게 진전하고 있다. 이는 개인유전정보의 보호 문제를 해결해야만 가능한데 최근에 등장한 블록체인 기술이 이를 보완할 것으로 예상하고 있다. 하버드 대학을 중심으로 블록체인 유전체 회사인 네불라 지노믹스(Nebula ge-nomics: https://www.nebula.org/ )는 대표적인 예에 속하는데 전통적인 DTC 회사들(Ancestry.com or 23andMe)과 치열한 경쟁을 시작했다. 한국에서도 테라젠, 3-Billion 등의 회사가 개인 유전체 시장을 개척하고 있다. 이러한 블록체인 기반 유전체 시장의 보급은 일반 대중도 유전체를 더 쉽게 접하고, 일상 깊숙이 다가설 수 있는 계기가 될 것이다. 또한 본인의 유전자 정보를 익명으로 공유하면서 제약 개발에 일조하며 그에 상응하는 보상을 받을 수 있다는 것도 새로운 개념이다. 현재 미국에서는, 유전체를 이용한 보험상품의 대중화도 한창 진행 중이다. 미국에서는 다양한 영리 병원과 보험 회사가 유전체를 기반으로 하는 건강 보험을 진행 중이다. 한국은 국가 보험이 잘 구축되어 있으므로 국민들의 유전체를 저렴한 가격에 시퀀싱 해주고 질병을 예측해 주는 서비스가 있다면 국민 건강 증진에 큰 도움을 줄 수 있다. 그러나 유전체 분석 기술은 비용 측면에서 아직 더욱더 절감될 필요가 있다. 현재에는 개인 유전체 해독에 600-800달러가 소요된다. (USD. Based on individual human genome sequencing, 30x coverage = 3G base sequencing x 30 times) 향후 2-3년 안에 개인 유전체 분석이 100달러에 가까워 지면 획기적인 변화가 예상된다. 그런 후에는 후성유전체, 전사체 등의 분석이 추가로 이루어져 복합적인 오믹스 서비스가 계속 이어질 것이다.

2.3.5. 머신 러닝과 인공지능의 응용

머신 러닝과 인공지능은 4차 산업혁명을 이끌 가장 중요한 기술로 손꼽힌다. 따라서 인공지능과 유전체의 만남은 가장 응용 가능성이 높은 분야라고 볼 수 있다. 가장 유명한 사례는 IBM이 왓슨이라는 인공지능 프로그램을 이용하여 대형 암 센터의 암 분석을 돕기 시작한 사례가 있을 것이다. 아직 초기 단계이지만 출판된 수많은 암 관련 정보를 이용하여 의사의 판단을 돕는다면 의료서비스의 개선에 큰 도움이 될 것이다. 머신 러닝과 인공지능은 실제 다양한 시도로 계속해서 발전하고 있으며 학계에서도 많은 연구가 진행되고 있다. 머신 러닝을 통해서 큰 데이터를 통합적으로 분석하여 질병의 예측을 높이는 시도를 많이 하고 있다. 다양한 프로그램 회사들이 참여하고 있으며 실제로 구글의 자회사인 알파벳을 통해서 베릴리(Verily)같은 회사들은 개인화 의료 정보에 머신 러닝 기법을 이용하여 상품을 개발하기 시작하였다. 또한 머신 러닝 기법을 통해 미리 알려진 많은 오믹스 데이터를 기반으로 더욱더 정교한 모델이 가능할 것이다. 몇 가지 예를 들어보면, 머신 러닝은 이미지 데이터를 대량으로 가공해서 의미 있는 패턴을 제공할 수 있다. 최근에는 임상에서 발견된 이미지를 이용해서 다양한 유전적 질환을 예측하려는 시도가 있었다 [74]. 그뿐 아니라 여러 가지 유전체 분석 툴을 통합해서 분석하기 위해 머신 러닝 기법이 사용되기도 한다. 예를 들어 CNV을 예측하는 여러 가지 툴을 통합해서 더 나은 예측을 하기 위한 시도를 하고 있었다 [75]. 컴퓨터 공학 및 생물 통계학 분야(Biostatistics)에서 사용되던 툴들이 오믹스의 등장과 함께 더욱 광범위하게 사용되어 생명공학과 의료 정보에 다양하게 쓰이게 된 것이다 [76].

3. 결론(CONCLUSION)

멀티 오믹스를 이용한 통합 분석의 임상에서의 적용은 이제 더욱더 빠른 속도로 진행되어 가고 있다. 유전체, 후생유전체, 전사체, 단백질체, 대사체, 그리고 마이크로바이움까지 이것의 통합을 위한 표준화, 정량화, 재연성의 문제들을 계속해서 보완되고 있다. 전통적인 의료 산업과 의료 서비스, 그리고 새로운 개인화된 의료의 도래를 더욱더 앞당길 것으로 보인다. 이에 더해서 새로운 싱글셀 기법들과 대량의 데이터를 복합적으로 처리하는 머신 러닝 기술의 도입은 앞으로의 개인화 의료시장의 지평을 열 것으로 보인다. 많은 연구자들과 산업체, 병원, 학계에도 공통으로 연구가 진행되고 있으므로, 앞으로 발전될 시퀀싱 기술과 오믹스 기법을 이용할 경우 임상에서의 진단, 치료에 개인에 최적화된 의료 서비스를 제공할 수 있을 것이다.
 

4. 참고문헌(REFERENCES)

==> 첨부파일(PDF) 참조

 

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박봉수(2019). 오믹스를 이용한 통합 분석의 임상적 활용. BRIC View 2019-T35. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3387 (Dec 19, 2019)
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