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Chemical biology를 활용한 연구 개발 동향
Chemical biology를 활용한 연구 개발 동향 저자 김종표, 정희진 (홍익대학교)
등록일 2019.12.17
자료번호 BRIC VIEW 2019-T34
조회 1436  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
화학적인 관점에서 생명현상을 해명하는 새로운 학문 분야인 Chemical biology는 화학과 생명과학의 융합이 바탕이 되는 통합적 연구영역으로 발전되고 있다. Chemical library로부터 high-throughput screening에 의해 유용한 화합물을 발견하고 그것을 사용하여 생명현상을 탐구한다. 예를 들어, 특정 단백질의 기능을 촉진하거나 저해하는 화합물을 동정한 후 화학적으로 합성한 다음 그것을 probe로 하여 세포내부에서의 작동기작 및 표현형 해석 등에 이용한다. 본 원고에서는 화학을 출발점으로하여 생물학에 귀착하는 Chemical biology의 개념 및 실용 예를 정리하고 응용범위를 포함한 향후 전망에 대해 소개하고자 한다.
키워드: Chemical biology, 화학물질 스크리닝, probe 합성, 신약개발, 질병치료
분야: Chemical Biology

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. 국내외 chemical biology 연구 영역
  2.2. Chemical biology에 이용되는 측정기술
    2.2.1. 고전적 측정기술
    2.2.2. 분자간 상호작용 측정기
    2.2.3. 향후 요구되는 측정기기 및 측정법
  2.3. 신약개발에의 응용
  2.4. 암세포 검출에의 응용
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

최근 들어 생명과학은 기존의 단일 학문분야의 개념을 넘어 학문 간의 융합을 바탕으로 한 새로운 연구 체제로 발전되고 있다. 그중 하나가 화학과 생물의 융합에서부터 제창된 chemical biology 인데, 화학물질의 화학반응을 생명 현상과 연관 지어 생각함으로써 자연적인 생물 현상의 근본을 규명할 뿐만이 아니라, 생명현상을 제어하거나 발전시킴으로써 의약 분야에 도움이 되는 신기능성 물질을 디자인하거나 환경 친화적인 바이오 화학물질 합성 등의 유용 물질의 창출로 그 응용 범위를 넓힐 수 있다.

생체 내부에서는 DNA, RNA, 단백질과 같은 고분자를 포함하는 다양한 생체 물질 및 저분자화합물이 복수로 상호작용하면서 항상성을 유지하고 있다. Chemical biology는 이러한 생체 내부 물질을 고도의 화학반응 집합체로 여기고 이들 물질의 분자적 상호작용을 연구하여 화학적 관점에서 생명현상을 해명해가는 새로운 학문 분야이다. 최근 들어 지놈 과학, 구조생물학 분야의 연구가 활발히 진행됨에 따라 유전자 및 단백질의 기능과 구조에 관한 많은 정보가 축적되고 있다. 더 나아가서는 생체 내부의 특정 현상을 일으키는 원인이 되는 생체 물질 간 상호작용에 대해서도 정보가 점점 늘어나고 있다. 이러한 정보를 바탕으로, 화학과 생물의 융합 영역인 chemical biology를 통하여 생체 내 물질 간의 상호작용을 제어 가능한 저분자화합물을 분자 레벨에서 디자인, 합성하는 것이 가능하다면 그 상호작용에 의해 일어날 수 있는 생명현상을 인공적으로 조절할 수 있고 난치병 치료 등에 응용될 수 있다.

Chemical biology (화학 생물학)와 biochemistry (생화학)의 차이점은, biochemistry는 생체물질을 화학적으로 분석하고 화학 구조 및 화학 반응메커니즘에 대해 이해하고자 하는 학문영역임에 반해 chemical biology는 화합물 및 화합물 라이브러리에 관한 화학적 지식과 기술을 바탕으로 생명현상을 해명하는 새로운 학문 분야이며, 생체 내 고분자와 특이적으로 상호작용하는 저분자화합물을 probe로 하여 생체고분자의 기능을 해명한다. 즉, 생화학에서는 생명현상을 화학적으로 해명하고자 한다. 그 결과 해당계나 TCA 회로와 같은 대사 경로가 만들어져 cyclic AMP와 같은 second messenger의 존재가 밝혀짐에 따라 펩티드 호르몬 등의 구조가 해명되었다. 반면에, chemical biology는 화학과 생물학의 기반기술을 바탕으로 하여 생명현상의 key가 되는 기능성 분자를 설계, 합성하는 화학과 그것을 생명의 이해, 제어, 활용에 이용하는 생명과학, 의학, 약학을 융합한 연구영역이다. 구체적으로는, 발생 메커니즘을 탐구하는 발생 생물학, 세포 내 시그널 전달 규명 및 그 저해제의 개발 및 의약품에의 응용, 아직 알려지지 않은 생명현상을 밝혀내기 위한 분자 probe 및 분자 디바이스의 창출과 그 해석 시스템의 구축, 천연 및 인공 생체기능 분자 디자인과 화학합성 및 이러한 생체 기능 분자에 의한 생명현상의 해명 및 제어, 다양하고 풍부한 기능을 갖는 바이오재료의 창출, 약물전달 시스템 및 재생 의료의 응용을 목적으로 한 의료용 고분자 재료 개발 등이 chemical biology에 해당하는 학문영역이라 할 수 있다.

2. 본론

2.1. 국내외 chemical biology 연구 영역

세포 내부에는 핵산 및 단백질을 포함하는 다양한 생체 분자가 존재하여 생명 유지에 중요한 기능을 한다. Chemical biology는 저분자화합물(probe)을 이용하여 분자생물학적 방법과 유기화학적 방법을 구사하여 DNA, RNA, 단백질 등의 생체 내 분자의 기능을 해석, 조절하고, 생물 활성 및 약리 활성을 갖는 분자의 거동을 분자구조와 화학반응식으로 표현한다. 효소를 시작으로 하는 단백질 및 유전정보를 갖는 핵산의 분자구조를 해석하기 위한 X선 구조 해석, 전자현미경, 핵자기공명흡수법 등의 개발이 구조생물학 분야를 발전시켰고 이것이 유기화학 및 제약학과 융합되어 chemical biology 분야가 포스트 지놈 시대의 새로운 연구영역으로 자리잡고 있다. Chemical biology 중에서도 DNA 와 RNA와 같은 유전물질을 대상으로 하는 분야는 chemical genetics (화학 유전학)이라는 개념으로 분류되는데, chemical genetics는 유전학에서 이용하는 유전자 변이를 화합물작용에 응용한 것이라 할 수 있다. 예를 들어, 어떠한 표현형의 변화를 일으키는 화합물의 표적 단백질을 동정하고 그것을 코드 하는 유전자를 특정 짓는 연구 방법을 forward chemical genetics라 한다. 이와 유사하게, 특정 유전자를 변형 시켜 그 결과로 나타나는 표현형의 변화로부터 유전자의 기능을 역으로 탐구하여 알아내는 연구 방법을 “reverse genetics” 라 한다. 이를 기반으로 하여, 특정 단백질 기능을 특이적으로 조절하는 화합물을 생체 내에 첨가하여 그 표현형의 변화로부터 표적 단백질과 그것을 코드 하는 유전자의 기능을 해명하는 연구 방법을 reverse chemical genetics라고 한다. Chemical genetics 외에도 형광물질을 probe로 하여 살아있는 세포, 조직과 같은 생체분자의 거동을 가시화하여 측정하는 바이오 이미징도 chemical biology 영역에 포함된다. 최근 정보과학의 급속한 발전에 맞물려 기초과학 및 신약 등의 응용 분야에 있어서 chemical biology에 관한 연구가 활발히 전개되어 전 세계적으로 국가적인 프로젝트가 추진되고 있다. Chemical biology는 1990년대 초반에 미국에서 제창된 개념인데, 토양에서부터 분리되는 방사균의 일종인 FK506가 chemical biology 분야의 시발점이 된 화합물이다. 하버드 대학의 유기화학자 Schreiber 박사는 매우 복잡한 FK506의 전합성에 성공하였으나 그는 단순히 화학 합성법의 확립에 그치지 않았고 그것을 생명과학에 응용하는 연구를 하여 FK506 결합 단백질 FK506 binding protein (FKBP)을 발견하였다. 더욱이 이러한 FK506-FKBP 복합체가 “calcineurin”이라는 단백질의 기능(세포내 시그널 전달)을 저해하는 것을 밝혔고, 결과적으로 FK506이 복잡한 면역기능을 해결하는 면역억제제임을 알아내었다. 그리고 이는 ‘화합물을 구축하고 그것을 툴로 사용하여 생명현상을 해명한다’라는 chemical biology 학문 영역의 제창으로 이어졌다. 그리고 기기 분석 및 정보학의 급속한 발전에 의한 방대한 데이터의 취득과 그 해석이 기반이 되어 화합물 라이브러리 구축, high-throughput screening이라고 하는 기술을 아우르는 학문 분야로 발전되고 있다.

미국 NIH는 2004년에 약 5,000억 원을 투자하여 chemical genomics center (NCHC)를 중심으로 하여 전미 10곳에 화합물 라이브러리 및 스크리닝 시설을 설립하고 chemical genomics project를 실행하였다. 또한 공개데이터베이스 Pub Chem을 설비하여 운영을 개시하였다. 그 후 chemistry 부문의 강화를 목적으로 미국내 연구소 및 대학 등의 9곳의 시설을 모아 Molecular libraries probe production centers network (MLPCN)을 설립하였고, 화합물 라이브러리 스크리닝에서 얻는 ‘Hit 화합물’이 바탕이 되는 probe 제조에 주력하였다. NIH가 제창한 chemical biology 로드맵을 기점으로 하여 유럽 특히 독일과 영국에 신약 지원 설비가 연달아 설립되었다. 또한, 아시아 각국에서도 국가적 차원에서 chemical biology 연구를 추진하였고 신약개발 등으로 응용하였다. 일본에서는 2005년에 세계 최초로 chemical biology 연구회를 발족하였고 2008년에는 chemical biology 학회로 발전시켰다. 2010년과 2012년에는 한국, 일본, 홍콩, 싱가폴 4개국에서 아시아 chemical biology 학회가, 2012년(미국), 2013년(일본)에는 국제 chemical biology 학회가 개최되는 등 전 세계적으로 본 연구 영역에의 기대가 높아지고 있다.

Chemical biology 연구개발은 유기합성 및 천연물과 같은 화합물과, 모델 동물 및 세포 그리고 단백질과 같은 생명체에 의한 스크리닝을 출발점으로 하여 생명현상의 기능 해명 및 제어를 목적으로 한다. 구체적으로 세 종류의 생명체를 대상으로 한 스크리닝은 다음과 같은 특징을 갖는다.

         - 모델 동물(마우스): 동물에 대한 효과와 부작용을 직접 해석할 수 있다.
                  스크리닝에 따라서는 대량의 화합물을 필요로 한다.
                  생물체를 다루기 때문에 high- throughput이 어렵다.
        - 세포: 표현형을 해석할 때 가장 효율적이다.
                  분석을 위해 필요한 세포를 배양하는데 시간이 소요된다.
        - 단백질: 분석 속도가 매우 빠르다.
                  표현형 해석에는 세포 및 모델 동물을 이용하여 재검증을 해야 한다.

이러한 화합물을 이용한 생명체의 기능 제어에 관한 연구개발은 각국의 기업 등에서 활용되고 있다. 1980년대 세포를 대상으로 스크리닝이 활발히 행해져, 화합물에 의한 표현형 해석을 기반으로 한 의약품이 개발되었다. 그리고 1990년대에는 질환에 관여하고 있는 유전자 정보를 바탕으로 하여 그 유전자의 발현 산물인 단백질을 스크리닝 대상으로 하였다. 그리고 combinatorial chemistry기술을 융합한 대량의 유기화합물에 의한 high-throughput system이 행해졌다. 현재까지도 천연물을 이용한 표현형 스크리닝이 행해지고 있으며 high-throughput system을 기반으로 한 신약개발이 제약기업의 주류가 되고 있다. 이러한 관점에서 현재의 국내외 각국에서의 주요 연구기관의 응용범위에서는 유기화합물과 단백질의 조합에 의한 high-throughput screening이 연구개발의 대부분을 차지한다. 그 이유로는 단백질 및 화합물의 구조 및 기능에 관한 정보가 충분하여 그것을 활용한 합리적인 연구개발이 가능한 것이 생각된다. 반면에 천연물을 활용한 세포 스크리닝은 일반적으로 천연물 자체를 충분한 양 확보하기가 어려우며 스크리닝에 사용하기 위한 조제 및 시간이 소요되기 때문에 상대적으로 유기합성화합물보다 활용성이 낮다고 할 수 있겠다.

2.2. Chemical biology에 이용되는 측정기술

2.2.1. 고전적 측정기술

생화학의 기반은 생체 성분을 추출, 정제하여 그것을 측정하고 분석하는 것이다. 예를 들어, 멤브레인 블루가 수소와 결합하여 환원되면 무색이 되는 것을 이용한 Thunberg tube를 이용하여 다양한 탈수소효소의 작용을 해명하였다. 또한 기생충학자인 David Keilin은 cytochrome의 산화- 환원에 의해 변화하는 호흡이 분광기에서 관찰되었기 때문에 cuterebridae (말파리)의 근육 중에 존재하는 cytochrome을 발견하였다. 이렇게 생화학의 연구를 진전시킨 것은 생체물질이 갖는 특징적인 분광학적 성질의 이용 및 생체분자를 특이적으로 표지 가능한 화합물의 발견에 의한 것이 많다. 생화학연구에서 필수가 되는 분광광도계는 미국 Beckman 사에 의해 최초로 제품화되었는데, 이는 지금까지의 비색계 및 광도계와 비교하였을 때 정밀도가 높게 정량이 가능하게 되어 생화학의 발전에 크게 기여하였다. 생물학의 기본이라 할 수 있는 형태 관찰은 과거에는 육안으로 관찰하고 스케치하는 것으로 기록되어 수집된 기록은 사람의 손에 의해 분석되는 것으로 시작하였으며 지금은 현미경에 디지털카메라가 부착되어 사진의 현상을 기다리지 않고도 영상을 촬영하는 것이 가능하며 그것을 바로 모니터로 확인할 수 있다. 또한 최근에는 현미경에 의한 형태 및 그 변화를 어렵지 않게 수치화 가능하다.

2.2.2. 분자간 상호작용 측정기

생체 반응은 물질과 물질이 상호작용 하지 않으면 일어나지 않는다. 그렇기 때문에 생명현상의 해명에는 물질 간 상호작용의 검출이 중요하다. Chemical biology 연구에서도 화합물과 수용체 및 표적 단백질과의 상호작용 또는 세포와 화합물의 상호작용을 밝혀내는 것을 목적으로 다양한 측정법이 개발되고 있다. 그 하나의 예로, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)는 한가지 물질(항원)을 플레이트에 고정하고, 그 물질을 인지하는 항체를 부착한 후 그 항체를 인식하는 2차 항체를 효소로 표지하여 최종적으로 효소기질 반응에 의한 빛을 측정한다. ELISA를 수행하기 위해서는 물질(항원)의 고정 및 이에 특이적으로 결합하는 항체의 표지가 필수적이지만 측정은 흡광 및 형광을 측정 가능한 플레이트 리더가 있으면 가능하여 현재까지도 폭넓게 이용되고 있다. 또한 상호작용하는 분자를 간편하게 형광표지를 하는 것만으로 분자 간의 상호작용을 측정하는 다양한 방법(FRET assay 등)이 개발되어 스크리닝 연구의 주류가 되고 있다.

또 다른 예로 형광 편광측정기기(fluorescence correlation spectroscopy)를 들 수 있는데 이는 형광 분자가 갖는 천이 모멘트를 이용한 측정법에 기반한다. 형광 분자의 천이 모멘트와 일치하는 직선편광에 의해 형광 분자를 여기 한 경우, 형광이 천이 모멘트와 같은 기울기의 편광을 나타낸다. 형광 표지한 화합물이 단독으로 존재하는 경우는 브라운운동에 의해 자유롭게 움직이고 있기 때문에 형광 편광 정도가 작지만 표적 단백질 등과 결합하여 운동이 제한되면 형광 편광의 해소 정도가 저하하여 형광 중의 편광성분이 증가한다. 이 특성을 응용하여 표적 단백질에 결합하는 화합물을 형광 표지한 probe로 사용하여 그 형광 편광성분의 증가를 지표로 결합 활성을 평가하여 스크리닝한다. 형광 편광측정은 감도가 높고 측정에 소요되는 시간이 짧으며, 측정 장치도 비교적 저렴하기 때문에 이용되기 쉬운 측정 방법이다.

최근 들어, 제약 스크리닝에서 주목되고 있는 표면 플라즈마 공명 분석법은 센서 칩에서 발생하는 분자의 상호작용을 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance, SPR)을 이용하여 결합의 강도, 속도, 선택성을 특징짓는다. 이 방법은 표지하지 않고 실시간으로 결합속도 정수(kon), 해리 속도 정수(koff)를 산출 가능하다. 센서 칩은 유리판에 금 박막이 부착되어있으며 이 얇은 막 위에는 상호작용을 해석하는 분자를 고정화하기 위한 화합물이 결합하여 있다. 또 다른 한쪽 분자는 마이크로유로계를 사이에 두고 flow cell에 흘리는 것에 의해 센서 칩 표면에서 일어나는 분자 결합 및 해리를 SPR 시그널로 검출 가능하다. 센서 칩 위에 화합물이 결합하면 센서 칩 표면의 굴절률이 증가하기 때문에 굴절률의 변화를 시간 별로 측정하여 분자 간 상호작용을 모니터링할 수 있다. ELISA와의 가장 큰 차이점은 SPR은 결합 속도 정수, 해리 속도 정수를 산출할 수 있다는 점이다. 즉 ELISA를 통한 분 자간 상호작용 측정에서는 정적인 상태에 관한 정보만이 얻어졌지만 SPR에서는 동적인 정보를 얻는 것이 가능하다.

등온 적정형 열량 측정(isothermal titration calorimetry, ITC)은 상호작용을 알고자 하는 화합물 페어를 혼합하였을 때 발생하는 열 또는 흡수열을 측정하는 열역학적 방법으로, 상호작용의 결합 정수, 결합몰 비, 엔탈피 변화, 엔트로피 변화 값을 고감도로 얻을 수 있다. 일정 온도가 유지되는 cell 안에 적정실린지로 화합물 용액을 수 마이크로리터 적정하다. 적정한 화합물과 표적 분자가 상호작용하면 결합량에 정비례한 열의 발생 또는 흡수가 일어나서 상호작용의 결합 등온선이 얻어진다. 여타 스크리닝에 이용되는 측정법과 다른 점은 화합물과 표적 분자 그 어느 쪽에도 화학 라벨링 및 고정화를 할 필요가 없어 물질이 자연 상태에 가까운 조건에서 측정 가능하다는 점이다. 하지만 시료는 일정의 농도를 필요로 하기 때문에 화합물의 농도가 낮을 때에는 적합하지 않은 방법이며, 표적 분자도 어느 정도의 양이 필요하기 때문에 대규모의 스크리닝에는 현실적이지 않다.

또한, 단백질 등의 고분자와 저분자 화합물 간의 상호작용을 측정하는 화합물 스크리닝 이외에도 화합물의 세포에의 작용을 영상으로 평가하는 이미징 측정에 관련한 기술의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 이러한 측정법으로는 세포의 증식 및 생존율을 측정하는 것에서부터, GFP와 같은 형광단백질을 표적 단백질에 융합 시켜 세포 내의 존재를 형광 영상으로 해석하는 것, 세포 내의 칼슘이온 농도 및 pH 등을 감지하는 probe를 이용하는 것 등의 다양한 방법이 개발되고 있다. 데이터 해석 및 처리기술이 발전함에 따라 이미징을 고감도로 해석하는 방법도 발전을 거듭하고 있다. 1996년에 세포 이미징 기기가 판매된 초기에는 수동 형광현미경에 해석용 컴퓨터가 부속된 것이었지만 최근의 세포 이미징 기기는 세포의 형태와 크기 측정, 세포 내의 각종 이온 농도, 태그를 부착한 단백질의 거동을 포함하여 세포를 접착한 상태에서 측정 가능하거나 세포내 극재를 밝혀내는 것 등이 가능하다. 단지, 유전자재조합에 의한 표적 단백질의 표지 등으로 분석계 확립이 비교적 번거롭다는 점과 형광 probe에 의한 독성에 의해 장기간 측정이 어렵다는 단점이 있다. 또한 형광측정을 시료 라벨링이 시료 본래의 생리 조건에 장애를 일으킬 수 있다.

이를 극복할 방법으로 표지가 필요 없는 라벨링을 기반으로 한 상호작용 측정법도 개발되고 있다. 예를 들어, 전극을 장치한 배양 용기를 이용하여 색세포 내외의 고주파에 대한 전기저항 변화를 측정하는 것으로 세포 수와 형태 변화 등을 실시간으로 모니터링하여 화합물 스크리닝이 가능하다. 이러한 labeling-free cell based assay system은 electrical cell-substrate impedance sensing system (ECIS)법을 기반으로 하고 있다. 형광표지에 및 융합 형광단백질 등을 사용하지 않는 저 침습적인 것이 장점이며 장기간의 측정이 가능하다. 예를 들어 세포 내외의 전기저항 변화의 특징에 의해 수 종류의 GPCR (G 단백질 공여 수용체)의 응답을 판별하는 것이 가능하다.

2.2.3. 향후 요구되는 측정기기 및 측정법

상기한 바와 같은 현재의 측정기기의 단점을 보완할 수 있으며 보다 고감도로 타깃 물질을 검출 가능한 새로운 방법의 개발이 요구된다. 하지만 복잡한 분석시스템은 구축에 손이 가며 복잡해지면 질수록 판별 정확성이 감소할 수가 있기 때문에 결과 해석이 어려워지며, 그에 따라 스크리닝 부담이 증가한다. “super high-throughput”은 아닐지라도 어느 정도의 throughput은 자동화될 수 있으나 근본적으로 실험에 필요한 표적 단백질 등의 생체시료를 구축 하는 것이 bottle neck이 될 수 있다. 원래부터 상세한 정보가 알려지지 않은 수용체 및 표적 단백질은 더욱 생산하기가 어렵기 때문이다. 이러한 시료의 부족을 보완할 수 있도록 측정기기의 고감도화가 필요하다. 또한 측정법이 개발되어 비침습적이고 측정을 위해 시료를 라벨링 할 필요성이 감소하는 것이 이상적이며, 방대한 양의 취득 정보를 정량화 할 수 있는 소프트웨어의 보급에 의해 정보의 객관성이 더욱 높아짐이 바람직하다.

2.3. 신약개발에의 응용

Chemical biology를 바탕으로 생체물질 사이의 상호작용을 조절함으로써, 생명의 설계도가 조절되어 미래의 신약개발로 이어지는 것을 기대할 수 있다. 하지만 생체를 화학물질로 여기기에는 생명현상이 매우 복잡하기 때문에 현 단계에서는 리스크가 수반된다. 기능을 알고 있는 단백질도 다수 존재하지만, 반대로 단백질로 번역되지 않고 RNA 상태로 존재하는 non-coding RNA 등 그 기능이 알려지지 않은 상태로 존재하는 생체물질이 다수 존재하기 때문이다. 그리고 한 개의 단백질이 복수의 기능을 가질 수도 있으며, 복수의 기능 중 하나의 기능 밖에 자세히 알려지지 않은 경우도 있다. 어떠한 생체분자를 조절 가능한 화합물이 디자인되었다고 하더라도 그 화합물이 완전히 다른 분야의 생체분자에 영향을 끼쳐 부작용이 발생하는 것도 생각할 수 있다. 그렇지만 화학적 관점에서 생명현상을 이해하면서 이러한 리스크를 극복하기 위한 다양한 기술이 다각도로 개발되고 있다.

예를 들어, 식물이나 미생물의 대사산물에서부터 의약품이나 그 원천이 되는 화합물을 찾아내는 신약개발연구가 이루어지고 있는데, 이것에 추가될 수 있는 새로운 흐름으로, 찾아낸 화합물을 생명 기능을 제어하는 생체기능분자로 여기고 그 기능을 해명하는 chemical biology 관점에서의 연구가 진행되고 있다. 예를 들어 암세포를 공격하는 화합물의 경우 암세포 내부의 단백질이 그 화합물과 결합한다면 화합물의 기능을 잃을 수가 있다. 그런데 이때 그 암세포 내부에 존재하는 단백질을 동정하여 제거한다면 화합물을 약제로써 이용할 수 있다. 화합물이 암세포 내부의 어떠한 단백질에 결합하는 거를 밝혀내는 첫 번째 과정은, 화합물을 ‘먹이’로 하여 ‘낚아내는’ 것이라고 말할 수 있다. 암세포 내부의 단백질 용액에 ‘낚시실’을 부가한 화합물을 넣고 그것에 붙는 단백질을 낚아내어 그 단백질이 무엇인가를 특정 짓는 것이다. 그 단백질이 실제로 암세포의 ‘약점’이 되는가를 알기 위해서는 분자생물학 및 세포생물학, 유전자공학 등의 기술을 사용한 실험 및 분석이 행해진다. 이렇듯 화학을 기반으로 하여 복수의 영역의 학문의 착안점과 실험 방법을 사용하여 진행되는 것이 chemical biology의 큰 특징이다.

특정한 기준에 의해 목적물을 선별하는 것을 “스크리닝”이라 하는데, chemical biology 영역에서는 생체 내부 물질에 특이적으로 작용(결합)하는 화합물을 찾아내는 것이 포인트가 된다. 유용한 화합물을 선별하기 위해서는 다양한 구조와 기능을 갖는 화합물을 다수 포함하는 chemical library (화합물 bank)와, 생체물질 또는 생명현상에 대한 화합물의 활성 평가를 대규모로 신속하게 행하는 high-throughput screening 시스템이 필요하다. Chemical biology는 화합물을 이용한 생명 현상의 해명이라고 하는 관점에서는 기초 연구로 분류되겠지만, 그 생명현상이 난치병의 발병 및 치료와 관련된다면 chemical biology에서 다루는 화합물은 치료 약 개발의 핵심 또는 분자적 툴이 되기 때문에 신약개발 연구에의 응용으로 전개될 수 있다. 현대사회의 신약 표적은 다양한 감염증, 암, 생활 습관병, 신경질환, 자가면역질환, 이식 의료, 재생의료 등 여러 분야를 포함한다. 그에 맞춰 스크리닝 대상은 미생물, 암세포 및 면역세포, 신경세포 및 질환 메커니즘의 핵심이 되는 단백질의 기능 제어 등이 될 수 있다. 하나의 약이 완성되는 과정에는 다양한 연구 분야의 협력이 필요하며 이러한 의미에서 chemical biology라고 하는 이 분야 융합 학문이 탄생한 것은 매우 당연할지도 모른다. 미국에서는 대학에서 개발된 연구성과를 바탕으로 바이오 벤처 및 mega phama가 임상 개발을 행하는 흐름이 있다.

반면에, 한국에서는 아카데믹 분야에서 개발된 새로운 신약 타깃 및 기초연구의 성과가 신약에 연결되는 것은 어려웠다. 최근 들어 한국에서도 아카데믹 분야에서 시작한 신약 개발 네트워크 작성이 행해지고 있다. 예를 들어, 화합물 라이브러리의 수집 및 관리, 화합물 라이브러리를 이용한 화합물 assay에 필수적인 high-throughput screening 기기 관리를 기반으로 한 치의학, 생명과학, 화학의 각 분야의 특징이 융합되고 있으며, 화합물 라이브러리와 스크리닝에서 얻어지는 화합물 및 생물 활성의 방대한 정보의 관리 및 운용 또한 중요한 요소이다.

2.4. 암세포 검출에의 응용

암세포와 정상 세포 각각의 세포 표면에 존재하는 특정 분자의 종류와 수에 차이가 있는데, 이를 이용하여 암세포를 검출할 수 있다. 이를 위해 과거에는 정상 세포보다 암세포에 많이 발현하는 막 단백질을 밝혀내는 발현 프로파일링 연구가 이루어졌다. 그리고 알아낸 막 단백질에 결합하는 분자를 스크리닝하여 취득하고 그것을 암세포 인식 probe로 여겼다. 이러한 분자생물학을 기반으로 한 종래의 약제 검색법과 달리 chemical biology를 기반으로 한 약제 검색법은 암세포에만 결합하는 분자를 다성분 형광 라벨링 하여 암세포를 ‘직접’ 스크리닝하는 방법이기 때문에 one-step으로 목적한 암세포를 표적 하는 약제를 취득할 수 있다. 예를 들어, 일본 Okyama 대학 Futamii 연구그룹에서는 비천연 형광 아미노산을 합성하여 단백질 및 펩티드와 연결해 여러 가지 종류의 형광으로 표지한 펩타이드 라이브러리를 구축하고 이것을 여러 가지 종류의 형광 성분을 포함하는 시료에서 각각의 성분을 한 번에 정량하는 2차원 형광 법을 개발하였다. 형광기는 각각 고유의 2차원 형광 스펙트럼 패턴을 갖는다. 이것을 바탕으로 하여 16종류의 형광을 띄는 아미노산 혼합물에서 각 성부의 함유량을 독립적으로 가능한 것을 확인하였으며 이를 발전 시켜 암세포에 특이적으로 결합하는 펩타이드를 효율적으로 스크리닝하는 방법을 확립하였다. 즉 암세포 결합 펩타이드를 합성 펩타이드 라이브러리로부터 신속하고 효율적으로 스크리닝하는 방법을 개발하였다. 여러 종류의 형광기로 표지한 펩타이드 라이브러리를 작성한 후 암세포에 강하게 결합하는 서브 라이브러리를 2차원 형광 스펙트럼으로 측정하고 다성분 해석함으로써 결정한다. 이 과정을 반복하는 것에 의해 암세포에 특이적으로 강하게 결합하는 펩타이드 배열을 동정 가능하였고 결과적으로 암세포에 결합하는 새로운 펩타이드를 밝혀낼 수 있었다.

3. 결론

Chemical biology는 생명체가 자체적으로 만들지 않은 화학적 화합물에 대해 어떻게 반응하는가에 대해 분석하여 생명현상을 해석하고자 하는 연구분야라고 할 수 있겠다. 기기분석 및 정보학의 급속한 발전에 의한 방대한 데이터의 취득과 그 해석이 기반이 되어 화합물 라이브러리 구축을 통해 연구소재의 차별화 및 협력 연구 효율의 증가와 더불어 선진 연구 그룹과는 구별되는 독창적인 연구를 수행하여야 한다고 생각한다. 화학을 도구로 삼아 생체 내 혹은 세포에서의 작용 기작을 분석함으로써 생명현상에 관한 기초연구, 더 나아가서는 신약개발을 위한 질병의 발생 기작 규명 및 신약 후보물질 탐색을 포함한 의약학 및 유기화학과 세포 생화학 등 화학 바이오기술을 근간으로 하는 융합 기술로 주목받고 있다. 새로운 화학구조를 가진 분자가 끊임없이 규명되고 있으며 이러한 물질들의 활성을 신속히 스크리닝하여 세포 내외 연구 및 생물체를 타깃으로 한 연구를 포함한 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있음이 기대된다.

4. 참고문헌

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김종표, 정희진(2019). Chemical biology를 활용한 연구 개발 동향. BRIC View 2019-T34. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3386 (Dec 17, 2019)
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