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장내 마이크로바이옴이 암, 면역 체계 및 암 면역 치료법에 미치는 영향
장내 마이크로바이옴이 암, 면역 체계 및 암 면역 치료법에 미치는 영향 저자 최윤찬 (서울대학교 생명과학부 분자미생물학 연구실)
등록일 2019.12.12
자료번호 BRIC VIEW 2019-R32
조회 5077  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
마이크로바이옴(microbiome)은 암을 비롯하여 여러 질병에 영향을 주는 요소로 밝혀짐에 따라 사람들의 주목을 받고 있으며, 이 생물체들은 특히 암 치료에 기여할 요소 중 하나로 점점 더 부각되고 있다. 정밀 의학 시대로 나아가고 있는 현시점에서 마이크로바이옴에 대한 정보는 필수적이며, 이 생물체들이 면역반응과 암에 미치는 영향에 대한 이해는 이 질병들을 치료하는데 핵심적인 요소로 작용할 것이다. 따라서 장내 마이크로바이옴에 영향을 주는 요소와 이들의 구성을 조절함으로써 치료 효과를 증진하는 방법을 발견하는 연구는 매우 중요하다.
키워드: 장내 마이크로바이옴, 암, 암 치료

본 자료는 The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell, 2018 ,33(4) :570-580.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.


목 차

1. 서론
2. 암 면역 감시 체계와 암 치료에 대한 반응
3. 마이크로바이옴과 면역력
4. 면역 치료에 의한 독성과 반응에 대한 장내 미생물의 역할
  4.1. 장내 미생물과 줄기세포이식
  4.2. 내 미생물과 면역 치료법
5. 치료 반응을 향상 시키기 위한 장내 미생물 변화
  5.1. 식습관
  5.2. 박테리아 공동체 또는 합성 프로바이오틱스 투여
  5.3. FMT
6. 결론


1. 서론

최근 연구 결과들에 의하면 장내 미생물은 암 치료 목적으로 사용되는 면역 관문 억제(immune checkpoint blockade)에 대한 반응에 영향을 준다. 이와 같이 암 치료에 대한 마이크로바이옴의 역할은 현재 지속해서 보고 되고 있다. 마이크로바이옴이 암 치료에 영향을 미치는 기작을 이해하기 위해 암, 면역요법, 숙주와 항 종양 면역력에 영향을 주는 요소들에 대한 지식이 필요하기에 본 리뷰에서는 이러한 요소들에 대하여 다루었으며, 면역 치료 반응에 의하여 각각의 요소가 서로 어떤 작용을 미치는지에 대하여 논하였다. 마지막 장에서는 장내 마이크로바이옴 구성을 조절하는 방법과 이에 대하여 현재 진행 중인 실험을 소개하였다.

2. 암 면역 감시 체계와 암 치료에 대한 반응

면역체계에 이상이 발생하면 암 발생률이 증가하며, 암 치료 효과가 현저히 저하된다. 최근 연구 결과에 의하면 면역 치료에 대한 반응을 특이적으로 조절하기 위해서는 손상되지 않은 전신 면역(systemic immunity)이 필요하다. 수 많은 연구들을 통해 암 치료에 대한 반응에 영향을 주는 요소들이 발견되었으며, 이 중에서 tumor-centric markers, 암 대사, 면역 작동 세포에 대한 종양 민감성에 영향을 주는 요소들이 집중적으로 연구되었다. 하지만 이러한 marker 들이 발견된 이후에 새로운 marker 들이 생성되는 현상이 확인되었으며, 그 결과 치료에 대한 반응에 영향을 주는 요소들이 더욱 다양해졌다. 새로운 marker들이 생성됨에 따라 전체 면역 상태와 암 미세환경(tumor microenvironment)에 영향을 주는 요소들에 대한 연구가 시작되었으며, 그 중 하나가 마이크로바이오타(microbiota)로 이 생물체가 다양한 종류의 암 치료법에 미치는 영향이 연구자들의 이목을 집중시키고 있다.

3. 마이크로바이옴과 면역력

마이크로바이옴이란 미생물 집단의 전체 게놈을 의미하지만 마이크로바이오타는 미생물 집단 자체를 의미한다. 우리 몸에는 약 1조 개 이상의 미생물이 서식하고 있으며, 이 생물체들은 사람이 성장하는 동안 피부와 위장관과 같은 점막 표면에서 숙주와 상호작용한다. 그렇기에 미생물이 사람에게 미치는 영향이 크다는 사실은 그렇게 놀라운 일이 아니다.

장내의 마이크로바이오타와 면역체계 사이의 정상적인 상호작용으로 인해 공생균이 체내에 서식할 수 있으며, 음식 항원 및 기회주의적 박테리아가 제거된다. 동물 실험으로부터 확인된 바에 의하면 장내 미생물이 없는 무균(germ-free, GF) 실험 쥐는 점막이 없으며, 면역글로불린 A (imunoglobulin A, IgA)를 비정상적으로 분비하며, 파이어 판(Peyer’s patch)과 장간막림프절(mesenteric lymph nodes, mLNs)의 크기가 작고 기능이 손실되어 있다. 이 결과로부터 마이크로바이오타와 면역체계 사이에 일어나는 상호작용은 선천성 면역과 후천성 면역 즉, 전체적인 면에서 면역 체계의 형성에 영향을 준다는 사실을 알 수 있었다.

소화관을 형성하는 점막 세포는 장 상피세포(intestinal epithelial cells, IECs)와 상피내 림프구(in-traepithelial lymphocytes)로 구성되어 있기에 점막세포 내에서 일어나는 장내 미생물과 면역체계 사이의 상호작용은 활발하다. 추가로 IECs 내에는 항균활성물질(anti-microbial peptide)와 점액을 분비하는 파네트 세포(Paneth cells)와 술잔 세포(Goblet cells)가 있으며, 점막 고유층(lamina propria)에는 파이어 판과 여러 종류의 면역세포가 존재하기 때문에 위장관점막 연관 림프조직(gut-associated lymphoid tissue)은 국소적 및 전신적으로 영향을 주는 인체의 가장 큰 면역체계이다 (그림 1).

 

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그림 1. 마이크로바이옴과 면역체계.
*SFM (Segmented filamentous bacteria, 절편섬유상세균); TLR (Toll-like receptor, 톨 유사 수용체); PAMP (Pattern associated molecular pattern)


국소 면역은 다양한 요소에 의해 촉진된다. 예를 들어, IEC 표면에 위치한 톨-유사 수용체(Toll-like receptor, TLR)와 같은 패턴 인식 수용체(Pattern recognition receptors)가 세균의 지질 다당류(lipopolysaccharide)나 플라젤린(flagellin) 같은 pathogen associated molecular patterns (PAMPs) 또는 박테리아의 대사산물(예: 짧은 사슬 지방산, short chain fatty acid, SCFA)을 인식하면 국소 면역은 활성화 된다. IgA의 경우, 주로 박테리아와 상피세포 간의 결합을 방지함으로써 인체 내 감염이 일어나지 않도록 한다.

장내 미생물은 소장과 결장의 장간막 내부에 위치하는 소화관의 림프절(draining lymph node)에서 mLNs에 존재하는 T 세포들을 분화 시켜 후천성 면역반응을 증진하는데 이를 더 자세히 설명하면 PAMPs가 내강에서 직접적으로 항원제시세포(antigen-presenting cell)에 의해 인식되거나 또는 M 세포라는 특수 IECs에 의해 인식되어 분해된 후에 항원제시세포에게 인식되어 T 세포들을 활성화한다. 수지상 세포(dendritic cells, DCs)는 항원제시세포의 대표적인 예로 활성화된 DCs는 mLNs 주위를 순환하며 미접촉 T 세포(naive T cell)와 접촉하여 CD4+ T 세포(CD4+ T cells)를 CD4+ 면역조절 T 세포(regulatory T cells, Tregs) 또는 도움 T 세포 17 (T helper 17, Th17)로 분화시키며, CD8+ T 세포와는 직접적으로 결합하여 이 세포를 활성화 한다.

mLNs에서 분화된 T 세포는 체내를 돌아다니며 면역반응에 관여한다. 예를 들어 Tregs는 점막 내성(mucosal tolerance)을 유도하며, 다른 종류의 분화된 T 세포들의 경우에는 인터류킨-10 (Inter-leukin-10, IL-10) 등의 면역 억제성 사이토카인(immunosuppressive cytokine)을 분비하여 장 항상성에 기여한다. 점막 T 세포와 장내 미생물간에도 상호작용이 일어나는데, 앞서 예를 들어 언급한 미생물의 대사산물 중 하나인 SCFAs는 T 세포들의 상태를 유지하며, 몇몇 박테리아 종에서만 발견되는 폴리사카라이드 A (Polysaccharide A)라는 물질은 TLRs에 의해 인식되어 Tregs의 발달에 기여한다.

Th17은 CD4+ 세포 중에도 특히 장내 마이크로바이오타에 중요하다고 알려져 있다. 소장과 대장의 점막고유층 내에 많이 존재하는 이 세포들은 박테리아와 곰팡이의 감염을 막으며, 사이토카인을 분비하여 IECs의 밀착 연접(tight junction) 및 항미생물 단백질 생산을 유도함으로써 점막 면역(mucosal immunity)에 기여한다. Th17은 절편섬유상세균(segmented fila-mentous bacteria)에 의해 활성화되므로 무균 실험용 쥐의 경우에는 Th17의 수치가 현저하게 낮다. IL-17은 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)의 방출을 추가로 유도하며, 체내를 순환하는 호중구(neutrophil)를 장내 미세환경으로 모집하는 역할을 한다. 장 점막에 존재하는 마이크로바이오타는 국소 면역에 영향을 줄 뿐만 아니라 면역세포의 분화를 촉진함으로써 전신 면역반응 형성에도 관여한다. 공생균에 의해 분화된 DCs는 특정 조건에서만 멀리 위치한 림프절을 순환하는데, 예를 들어 미생물 펩타이드(microbial peptide)를 인식하여 분화된 DCs와 선천 면역 세포들에 의해 생성된 사이토카인과 인터페론(interferon)은 체내의 먼 곳까지 작용한다. 이와 같이 면역반응에 관여하는 세포들은 병원균이 체내에 침입할 경우, 전사적 또는 후천적 수준에서 분화되어 병원균에 반응하지만, 체내에 병원균이 없을 경우에는 비염증성 상태로 존재한다고 여겨진다. B 세포와 T 세포의 경우에는 항원을 제시하는 DCs에 의해 분화되어 몸 전체를 순환하며 면역반응을 촉진한다. 예를 들어 Th17은 국소 염증 상태 또는 비염증 상태에 따라 사이토카인의 분비량을 조절한다.

장내 세균 불균형(dysbiosis)이란 장내 마이크로바이오타의 다양성의 감소로 인한 장내 세균의 불안정한 상태를 의미하며, 이 상태에 도달하면 기회감염병원체가 잠재적으로 증가할 수 있다. 장내 세균 불균형의 가장 큰 원인은 점막 장벽의 손상으로 손상된 점막 장벽을 통해 장내 미생물이 mLNs으로 이동하여 Th17 세포와 작동 세포(effector cells)를 활성화함으로써 사이토카인의 수치가 증가하여 국소적 및 전신적인 염증 반응이 일어난다.

인체의 정상적인 면역 상태를 유지하기 위해서는 안정적인 미생물 상태(eubiosis)가 필요하다. 이를 증명하는 대표적인 예로 백신 접종이 있다. 다양한 마이크로바이오타를 보유한 태아에게 여러 종류의 백신을 주사하였을 때에 후천성 면역반응이 향상되는 현상을 확인할 수 있었는데, 이는 특정 마이크로바이오타의 구성이 자연적인 백신 보조제로 작용함으로써 TLR 신호 전달 체계를 활성화했기 때문이다.

4. 면역 치료에 의한 독성과 반응에 대한 장내 미생물의 역할

장내 마이크로바이오타가 숙주의 면역에 영향을 주는 현상으로부터 우리는 이 생물체들이 다양한 형태의 암 치료에 대한 반응과 독성에도 영향을 줄 가능성에 대해 생각할 수 있게 되었다. 이에 대한 대부분의 연구 결과들은 주로 임상 전 단계에서 확인되었으나 최근에는 코호트 분석을 통해 장내 마이크로바이오타가 암 치료에 대한 반응 및 독성을 조절할 수 있는 자료들이 축적되고 있다. 이번 섹션에서는 면역 치료의 반응 및 독성에 대한 세균들의 역할에 대해 살펴보도록 하겠다.

4.1. 장내 미생물과 줄기세포이식

암 치료의 반응 및 독성에 장내 마이크로바이오타가 영향을 줄 수 있다는 가능성은 동종 줄기세포 이식(allogeneic stem cell transplant, allo-HSCT)을 받은 혈액 암 환자들을 대상으로 진행된 연구 결과를 바탕으로 제시되었다. 이들은 면역억제제, 항생제, 전신조사 등의 치료를 받은 환자로 장내 세균들이 불균형을 이루고 있었으며, 전신 면역 체계 또한 손상되어 있었다. HSCT 후에 환자의 분변 샘플을 분석한 결과 Enterococcus, Streptococcus, Proteobacteria 등의 박테리아 종의 수치가 증가했지만 Faecalibacterium 이나 Ruminococcus 등 건강에 유익한 박테리아의 수치가 감소한 사실을 확인함을 통해 그들의 장내 미생물의 다양성과 안정성이 무너진 것을 알 수 있었다.

HSCT로 인한 장내 미생물의 불균형은 환자들의 생존 기간과도 연관성이 있었다. 장내 마이크로바이오타의 다양성이 높은 환자들과 비교하였을 때, 장내 마이크로바이오타의 다양성이 낮은 환자들의 경우, 수술 후 생존 기간이 짧았으며, 사망률이 높았다. 추가적인 연구 결과로부터 생존 기간이 짧은 allo-HSCT 환자의 경우, 요(urine)내에 3-indoxylsufate 수치가 낮았다. 이 물질은 공생균의 대사 물질 중 하나인 L-트립토판(L-tryptophan)의 부산물로 이 결과는 장내 미생물 불균형이 일어났음을 의미한다. HSCT 후에 장내 미생물의 다양성뿐만 아니라 구성에도 차이가 나타나는 사실이 연구 결과를 통해서 밝혀졌다. 전체 생존 기간이 높은 환자들의 경우, 장내 마이크로바이오타 중 Blautia 속이 많은 비율을 차지하였으며, Eubacterium limosum의 비율이 높은 경우에는 재발 위험이 낮았다. 장내 미생물이 HSCT로 인한 독성에 영향을 준다는 대부분의 결과는 이식편대숙주병 (graft-versus-host disease, GVHD)에 대한 연구를 바탕으로 보고되었다. GVHD란 공여자의 면역반응성 세포(immune-competent donor cell)가 수여자 체내에서 강하게 활성화 되어 피부, 간, 장 등 다양한 장기에 심각한 피해가 일어나는 질병이다. 이 질병의 민감성 정도는 식이요법의 종류, HLA 불일치 정도, 공여자 세포의 활성 상태 등에 따라 다르다. 심각한 급성 GVHD의 장기간 생존률은 5% 미만이며, 만성 GVHD 또한 질병 감염률과 사망률이 높다.

마이크로바이오타의 구성이 심각하게 변하는 경우, 급성 GVHD가 일어날 수 있다. 현재까지 보고된 연구 결과에 의하면 급성 GVHD 환자들의 장내에는 건강에 유익한 Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobaccilus, Blautia 등의 절대혐기성 미생물의 수치가 낮으며, EnterococcusClostridiales 등의 박테리아의 수치가 높다. 또한 두 차례의 독립적인 al-lo-HSCT 코호트 연구를 통해 장내 높은 수치의 Blautia와 GVHD에 의한 사망률 감소 사이에 연관성이 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 HSCT를 받는 과정 중에 감염성 합병증을 예방하기 위해 사용하는 항생제에 따라 GVHD에 의한 사망률에 차이가 있었으므로 장내 마이크로바이오타의 구성은 GVHD에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

임상 전 모델에서 장내 마이크로바이오타의 조절을 통해 암 치료에 의한 독성을 방지하는 연구가 진행된 바 있다. 줄기세포이식 전 또는 중에 Lactobacillus rhamnosus GG 또는 시프로플록사신 (ciprofloxacin)을 함께 투여하였을 경우, GVHD의 발생률이 감소하였으며, 실험쥐의 생존률이 증가하였다. 해당 실험에 사용한 모델 쥐의 mLNs 내에는 장내 세균이 없었으므로 프로바이오틱 투여가 장 점막의 보전이 기여했을 것이라 생각되었다. 하지만 코호트 연구에서는 이와는 반대로 항생제를 투여하였을 경우, GVHD의 발생률이 증가하였다. 현재는 건강한 상태의 장내 미생물이 GVHD 발병률을 감소시킬 것이라는 가설을 바탕으로 장내 미생물을 보다 더 정교한 방법으로 조절함으로써 GVHD에 영향을 주는 위험 요소들을 감소시키는 방법을 찾는 과정 중에 있으며, 대표적인 방법의 예로는 식이 조정과 분변 마이크로바이옴 이식(fecal microbiome transplant, FMT)이 있다.

4.2. 내 미생물과 면역 치료법

줄기세포 이식은 초기에 시행된 면역 항암제 중에서 효과적인 결과를 나타내는 방법으로 주목을 받았다. 하지만 현재는 줄기세포 이식 이외에도 여러 새로운 면역요법들이 개발되었으며, 이 요법들은 장내 마이크로바이오타와 상호작용을 함으로써 효과를 나타낸다. 비록 임상 전 실험 모델에서 진행한 실험 결과를 토대로 얻은 결과이지만 현재는 이러한 면역요법이 임상 수준에서도 효과적인 결과를 나타내고 있다.

수십 년 전에 국립 암 연구소(National Cancer Institute)의 연구자들은 적응 세포 요법(adoptive cell therapy)으로 흑색종양(melanoma)을 치료하기 위해 실험쥐에게 항생제를 투여하였을 때, 항암 활성이 사라지는 현상을 확인한 바 있다. 무균 또는 항생제를 투여한 실험쥐에 TLR 작용제 (ago-nist)를 종양 내 주사하였을 경우, 치료 효과가 나타나지 않았기에 연구자들은 전신조사를 받은 mLNs로 전위한 장내 마이크로바이오타가 TLR 4 신호를 통해 종양 내의 T 세포들을 증식시키고, 종양 관련 골수성 세포(tumorassociated myeloid cells)의 종양괴사인자(tumor necrosis factor)와 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)의 분비 양을 증가시킴으로써 이러한 결과를 보였다고 주장하였다.

화학요법은 면역요법의 범주에 속하지는 않지만, 이 치료법 또한 면역반응과 연관성이 있기에 장내 마이크로바이오타의 영향을 받을 것으로 생각된다. 이러한 가설을 백금계 화학 요법(plati-num-based chemotherapies)과 시클로포스파미드 치료법(cyclophosphamide therapy)을 통해 확인된 바 있다. 시클로포스파미드 투여시, Lactobacillus johnsoniiEnterococcus hirae 등의 미생물을 mLNs로 전위 시키면, 비장에서 Th17와 기억 Th1 세포(memory Th1 cell)에 의하여 강한 면역반응이 일어난다. 또한 시클로포스파미드에 대한 면역반응은 MyD88과 TLR 신호에 의존적인 것이 확인된 바 있는데 이 반응에도 공생균이 관여하는 것으로 생각되고 있다. 무균 또는 항생제를 처리한 실험쥐에서는 시클로포스파미드와 그 외 화학요법의 효과를 확인할 수 없었으며, 화학요법의 효과는 장내 미생물 종의 다양성에 따라 그 정도가 달랐다.

마이크로바이오타가 면역관문조절 항암제(immune checkpoint inhibitor)에 미치는 영향에 대한 연구 또한 진행 중에 있다. 면역관문조절 항암제는 T 세포 표면에 존재하는 면역중재분자(immunomodulatory molecule)을 표적함으로써 항종양 면역반응을 강화한다. 많은 환자들에게 이 치료제가 사용되었지만, 상당수의 환자에서 효과가 나타나지 않았으며 효과가 나타났다 하더라도 지속력이 짧다는 문제점이 있었다. 현재는 장내 마이크로바이오타가 이러한 치료법에 의한 반응을 조절하는데 중요한 역할을 한다는 실험 결과들을 바탕으로 면역관문조절에 의한 반응의 예측 변수를 파악하고 치료상 내성을 극복하기 위한 방법을 찾는 과정 중에 있다.

면역관문조절에 의한 반응에 영향을 주는 장내 마이크로바이오타에 대한 첫 실험은 임상 전 모델에서 시행되었다. 2015년 Science지에 게재된 이 실험에서는 세포독성 T 세포의 항원4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA4)와 programmed death receptor (PD-1)를 표적으로 하는 면역관문조절 항암제가 장내 마이크로바이오타의 구성에 영향을 받는다는 내용을 다루었다. CTLA-4 억제제의 효과는 장내 BacteroidalesBurkholderiales의 수치가 높은 실험쥐에서 증가한 반면, 장내 Clostridiales의 수치가 높은 실험쥐에서는 감소하였으며, 이 항암제는 무균 실험쥐와 항생제를 처리한 특정무병원체 실험쥐(specific pathogen free, SPC)에서 현저하게 감소하였다. Bacteroides fragilisBacteroides the-taiotaomicron 또는 Burkholderia cepacia와 함께 경구 투여하였을 때 림프절에 Th1의 면역반응이 유도되었으며, 종양 내 DCs의 분화를 촉진되었고, 그 결과 항-CTLA-4 치료의 효과가 향상되었다.

장내 Bacteroides 종의 수치가 우세한 실험쥐의 분변을 암에 걸린 실험쥐에게 이식한 실험에서도 동일한 결과를 얻었다. 건강에 유익한 마이크로바이오타를 보유한 실험쥐의 분변 샘플을 이식하거나 이 실험쥐를 다른 실험쥐들과 같이 서식하도록 하였을 때 다른 실험쥐들에게 긍정적인 효과가 나타났다. 한편 PD-1 억제제를 사용한 실험에서도 실험쥐의 장내 미생물의 구성에 따라 효과가 달랐다. PD-1 억제제를 투여하였을 때, 종양의 성장이 느린 실험쥐의 장내 마이크로바이옴을 감식한 결과, Bifidobacterium 종의 수치가 높았으며, Bifidobacterium을 함유한 프로바이오틱스를 실험쥐들이 섭취하였을 때, PD-1 억제제의 항종양 효과가 회복되었다.

앞서 언급한 연구 결과들은 최근에 환자의 면역 관문에 영향을 주는 장내 마이크로바이오타의 역할들이 밝혀짐에 따라 한층 더 신빙성을 얻게 되었다. 우선 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 신장암(renal cell carcinoma), 요로상피세포 암(urothelial cancer) 환자의 코호트를 통해 항생제가 면역 관문 억제제에 대한 반응에 미치는 영향이 보고된 바 있다. 이 실험에서 항-PD-1/ PD-L1 mAB를 환자에게 처리하기 직전 또는 직후에 항생제를 투여하였을 때, 항생제를 복용하지 않은 환자들에 비해 전체적인 생존율과 무진행 생존율(progression-time survival)이 현저하게 감소하였다. 즉, 항생제의 투여가 장내 마이크로바이타를 불안정하게 함으로써 잠재적으로 항종양 면역반응과 면역 관문에 대한 반응을 손상할 수 있음을 의미한다. PD-1 억제제에 대하여 반응을 보인 환자들(responding patient, R)과 보이지 않은 환자들(non-responding patient, NR)의 분변 샘플을 메타지놈 시퀀싱(Metagenomic sequencing)하여 장내 마이크로바이타를 분석한 결과, 두 그룹의 장내 미생물의 구성이 다른 것을 확인 할 수 있었다. 예를 들어, PD-1 억제제에 대하여 긍정인 효과를 보인 환자들의 장내에는 AkkermansiaAlistipes 속의 수치가 높았다. 추가로 R 또는 NR의 분변 샘플을 GF 또는 SPF 실험쥐에게 이식한 결과, R의 분변 샘플을 이식한 실험쥐의 경우, PD-1 억제제에 대한 반응이 증가하는 현상을 확인하였다. 반면 NR의 분변 샘플을 이식한 실험쥐에서는 이러한 현상을 확인할 수 없었으나 Ak-kermansia muciniphila 또는 A. muciniphilaE. hireae를 공동으로 투여함으로써 PD-1 억제제의 효과를 회복시킬 수 있었다.

Gopalakrishnan 연구팀에서 시행한 연구 결과에서는 장내에 Clostriales, Ruminococcaceae, Fae-calibacterium 등의 박테리아의 수치가 높은 환자들이 항-PD-1 치료에 대하여 긍정적인 효과를 보였다. 반면, NR의 장내에는 Bacteroidales의 수치가 높았으며, 장내 미생물의 다양성이 낮았다. 암 미세환경에 존재하는 장내 미생물의 구성을 확인한 결과, 유익한 장내 마이크로바이오타를 보유한 환자들로부터 세포 용해 T 세포(cytolytic T cell) marker의 발현량과 항원 처리(antigen processing) 및 항원 제시가 증가한 현상이 확인되었다. 또한 이 연구팀은 R 또는 NR로부터 FMT를 받은 무균 실험쥐의 종양 성장이 감소하고 면역관문억제요법에 대하여 강한 반응을 확인 되었다. 2018년에 Matson 연구팀에서 전이성 흑생종 환자 집단을 대상으로 진행한 연구 또한 환자의 장내 마이크로바이오타의 구성에 따라 면역관문억제요법에 대한 반응이 달라진다는 결과를 얻었다. 특히, 항-PD-1 요법에 반응한 환자들의 분변 샘플로부터 높은 수치의 Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium 등의 박테리아를 확인되었다. 이 환자들의 분변 샘플을 무균 실험쥐에게 투여하였을 때, 실험쥐 장내에도 이와 같은 종의 박테리아들의 수치가 증가하는 현상이 확인되었다. 앞서 진행한 실험들의 결과와 마찬가지로 NR의 분변 샘플을 이식한 실험쥐와는 달리 R의 분변 샘플을 이식한 실험쥐의 종양의 미세 환경에 존재하는 CD8+ T cell의 수치가 증가하였으며, FoxP3+CD4+Tregs의 수치 감소하였고, 그 결과 종양 성장이 저하되었다.

면역관문억제제의 지속적인 반응은 여러 형태의 종양을 치료하는데 효과적이라는 장점이 있으나, 항-PD-1, 항-CTLA-4, 병용요법(combination therapy)을 받는 각 환자의 16%, 27%, 65%가 이 치료제들에 의한 독성으로 인하여 사용 제한을 겪고 있다. 항-CTLA-4 치료제를 사용하는 환자 중 약 1/ 3이 점막방어체계 조절 장애로 인한 장 염증을 겪는다. 이와 같은 문제점을 개선하기 위해 면역관문역제에 독성을 기여하는 장내 마이크로바이오타를 밝히는 실험이 진행 중에 있다. 임상 전 실험에서 항-CTLA-4를 투여한 실험쥐에게 B. fragilisB. cepacia를 경구 투여하였을 경우, 독성지수가 낮아지는 결과를 확인할 수 있었다. 장내 마이크로바이오타가 암 치료에 의한 독성에 주는 영향은 인간 코호트 연구에서도 확인된 바 있다. 대장염이 없는 항-CTLA-4-를 투여한 흑색 종양 환자들의 장내 미생물 구성(Bacteroidetes 수치가 높았으며, 폴리아민 수송 및 B 비타민 합성에 관여하는 유전자들이 활성화되어 있음)과 대장염이 있는 환자들의 장내 미생물 구성 사이에 차이가 존재하였는데, 이는 Bacteroidetes가 Tregs의 분화에 미치는 영향에 주는 것과 연관성이 있을 것이라 생각되고 있다. 추가적인 코호트 연구로부터 Bacteroidetes의 수치가 낮고, Faecalibacterium prausnitzii와 Firmicutes의 수치가 높은 환자들의 경우, 항-CTLA-4 사용에 의한 부작용으로 장 염증이 발생하는 경우가 높았다. 또한 이 실험에서는 염증성 장 질환 환자의 CD4+ T 세포의 표면에 존재하는 ICOS의 발현량이 증가하고, Tregs와 전신 염증 단백질(예: IL-6, IL-8)과 혈액 속의 sCD25의 수치가 감소하는 현상이 확인되었다. 이 모든 현상은 마이크로바이옴의 구성에 의해 기인하였을 것으로 생각하고 있다.

지금까지의 연구 결과에 의하면 치료에 의한 반응 및 독성에 영향을 주는 특정 세균 분류군이 있는 것이 분명하다. Firmicute 문의 Ruminococaceae 과의 박테리아 분류군은 면역관문 억제에 의한 반응과 독성과 연관되어 있다는 결과가 보고된 바 있다. 반면 Bacteroidetes 문의 Bacteroidales 목에 속하는 박테리아 분류군은 면역관문 억제에 대하여 반응을 보이지 않았으며, 장내에 이 박테리아 분류군의 수치가 높을 경우 일반적으로 치료에 의한 독성수치가 낮았다. 하지만 이 분류군의 하위 단계(예: Roseburia, Streptococcus)에서는 이러한 현상을 관찰할 수 없었으며, 몇몇 Bacteroidetes 분류군(예: Alisipes, Porphyromonas pasteri, C. aerofaciens)의 경우에는 오히려 반응에 악영향을 주었다. 또한 Firmicutes/ Bacteroidetes 이외의 분류군(예: A. muniphila, B. longum, Bifidobacterium adolescentis, C. aerofaciens) 또한 면역관문 억제에 대한 반응에 긍정적인 영향을 줄었지만 Actinomyces viscosus, Garnderella vaginalis 등의 분류군은 아무런 영향을 주지 않았다.

비록 치료 반응 및 독성에 영향을 주는 여러 분류군이 계통 발생적으로 연결되어 있지만(예: Rumino-coccaceae 과 및 Lachnospiraceae 과와 Bacteroidales 목) 치료 반응이 다른 요소들에 의해서 영향을 받는다는 것을 고려하였을 때 이는 큰 문제가 아니다. 예를 들어, 분석에 사용된 참고 자료, 기법 등이 다를 수 있다. 이는 즉, 마이크로바이옴 분석 시에 사용할 수 있는 표준화된 분석법이 필요함을 의미한다. 각각의 연구가 세계 곳곳에서 진행되므로 지리적인 차이에 의한 결과 또한 무시할 수 없다. 따라서 식이 요법이나 생활 방식 같은 요소가 몇몇 상이한 결과에 기인할 수 있다. 이러한 문제점이 존재하나 장내 마이크로바이오타가 치료 반응에 주는 영향은 분명하며, 이는 즉. 장내 마이크로바이오타가 항 종양 면역반응과 면역관문억제 반응을 조절할 수 있음을 의미한다.

5. 치료 반응을 향상 시키기 위한 장내 미생물 변화

장내 미생물이 암 치료에 미치는 영향에 대한 연구 결과들을 바탕으로 이 생물체들을 조절함으로써 새로운 항암 치료제 개발 및 현재 사용 중인 치료제의 효과를 증가시킬 수 있으리라 생각되고 있다. 현재 암 발생 및 항 종양 면역반응에 마이크로바이오타가 작용하는 기작이 분자적 수준에서 지속해서 연구되고 있으며, 장내 마이크로바이오타의 조절이 암 환자에게 사용되는 치료제의 효과에 대한 임상 실험 또한 계속해서 진행 중이다.

5.1. 식습관

장내 마이크로바이오타의 주요 역할은 숙주가 소화하지 못하는 음식물로부터 핵심 영양분을 흡수하는 것으로 이 생물체들은 식습관에 의해 구성이 변하기도 한다. 실제로 짧은 시간 동안이긴 하지만 실제로 식사법이 크게 변한 경우, 장내 마이크로바이오타의 구성이 변한다는 연구 결과가 보고된 바 있다. 예를 들어, 식이 섬유 섭취가 감소하면 인체 내에 면역반응을 증진하는 F. prausnitzii의 수치와 분변 샘플 내의 SCFA-낙산염(butyrate)의 수치가 감소하며, 프리바이오틱스(prebiotics)인 이눌린(inulin)을 섭취할 경우, FaecalibacteriumBifidobacterium 종이 증가한다. 동물성 지방의 섭취가 감소할 경우에도 건강을 손상하는 Bacteroidales의 수치가 감소한다. 이와 같은 박테리아 종들은 암 치료에 중요한 역할을 하므로 식습관으로 인한 마이크로바이옴의 조절은 암 치료 효과를 증진할 수 있을 것으로 생각된다.

식이 조절의 안정성, 비용, 영향에 대한 지식은 마이크로바이오타와 면역반응이 암 환자에게 미치는 영향을 보다 더 쉽게 연구할 수 있는 기회를 제공하기에 이들에 대한 연구가 진행 중이다. “BE GONE” 실험에서는 암 환자의 매 식단에 콩 반 컵을 첨가하여 장내 마이크로바이오타의 변화를 확인하였으며, “The Role of Lifestyle Factors in Breast Cancer-Related Outcomes” 실험에서는 유방암 3기 환자들에게 식이 요법 상담, 개인 건강 지도, 심리·사회적 감사 등 포괄적인 생활방식 점검을 제공하여 효과를 살펴보았다. 이 실험들의 주요 목적은 암 재발률의 차이를 비교하기 위한 것이었으나 장 및 구강 마이크로바이옴 샘플들을 연구함으로써 암 환자의 생활 방식에 따른 마이크로바이옴의 변화 또한 관찰되었다. 아직 이 실험들은 시작 단계에 불과하나 이 연구들의 결과는 생활 방식이 장내 마이크로바이옴과 질병 표지 등에 주는 영향에 대한 실마리를 제공할 것이다.

5.2. 박테리아 공동체 또는 합성 프로바이오틱스 투여

식이요법은 실험 제작이 용이하며 실행하기 비교적 쉽다는 장점이 있지만 마이크로바이오타에 미치는 영향이 미미하며, 환자의 수용 상태를 관찰하기가 어렵다는 단점이 있다. 그에 비해 박테리아 공동체 또는 “합성 프로바이오틱스” 투여는 마이크로바이오타에게 보다 더 직접적인 영향을 줄 수 있다. 이미 암 환자를 대상으로 프로바이오틱스의 효과에 대한 실험이 여러 번 진행 되었다.

예를 들어, Lactobacillus acidophilusBifidobacterium lactis를 함유한 프로바이오틱스를 대장암(colorectal cancer, CRC) 환자에게 투여하였을 경우, 종양과 관련된 비종양 결장 점막, 분변 샘플 내에서 Faecalibacterium, Clostridiales 등 낙산염을 생산하는 박테리아의 수치가 증가한 형상이 확인되었다. 하지만 다른 연구에서 수술 전 프로바이오틱스 투여가 CRC 환자의 점막 면역에 미치는 영향을 확인한 결과, 대장 절제 과정 중에 대장 점막 내에 IL-1B, IL-10, IL-23A mRNA의 수치가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이처럼 프로바이오틱스 투여가 대장 점막 내에 염증성 사이토카인과 항-염증성 사이토카인을 모두 감소시키므로 CRC 발달과 진행에 프로바이오틱스가 CRC 발달 및 진행에 주는 정확한 역할을 해석하기가 쉽지 않다. 하지만 위의 두 실험 결과들을 통해 프로바이오틱스의 섭취가 국소적 면역체계에 영향을 줄 수 있다는 사실은 틀림없다.

프로바이오틱스가 CRC 이외의 암에 주는 영향에 대한 실험 또한 진행되고 있다. 예를 들어 유방암 1-3기 환자의 조직 내 CD8+ T 세포에 프로바이오틱스가 주는 영향에 대한 실험이 진행되었으며, 추가적인 실험들이 현재 고안 중이다. 이 연구들로부터 확인된 중요한 사실은 프로바이오틱스의 투여에 의한 마이크로바이옴 및 항 종양 면역에 주는 영향이 크다는 것이다. 실제로 프로바이오틱스는 구성, 안정성, 확실성에 따라 다양한 형태가 존재한다. 따라서 이 모든 종류의 시험이 끝날 때까지 암 환자에게 사용함에 있어서 신중함이 필요하다. 현재 암 치료의 반응을 증진하는 “이상적인” 박테리아 공동체를 밝히려는 시도가 진행 중에 있다.

5.3. FMT

FMT는 직접적으로 마이크로바이오타를 조절할 수 있는 수단으로, 이 방법은 냉동 알약을 경구 투여하거나 대장내시경/ 위장내시경으로 직접 환자에게 시행할 수 있다. FMT는 이미 여러 환자들에게 시행된 바 있으며, 특히 클로스트리디움 디피실 감염(Clostridium difficile infection)을 성공적으로 치료한 사례가 있다.

암 환자의 경우, FMT는 임상 초기 단계에 진입해 있다. 앞서 언급한 임상 전 단계 연구들의 결과를 바탕으로 FMT는 암 환자에게도 긍정적인 결과를 가져다 줄 것으로 기대되고 있다. 지금까지 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia) 환자가 자가 FMT를 시행한 바 있으며, 고형 악성 종양 환자들에게 FMT를 시행할 임상시험이 준비 단계에 있다. 또한 최근에는 면역 치료법으로 치료된 암 환자들의 분변 샘플이 전이성 흑색종 환자에게 이식되었다. 1차 실험에서는 마이크로바이오타의 이식 시간 및 안정성이 평가되었으며, 2차 실험에서는 면역 세포의 이동, 면역 세포 활성의 변화 등이 평가되었다. 장내 마이크로바이오타의 조절이 면역관문 억제 치료법에 대한 반응을 향상할 것이라는 가설을 증명하기 위해 추가적인 실험이 현재 진행 중이다.

6. 결론

우리는 마이크로바이옴의 시대를 맞이하려고 하고 있다. 임상 전 및 임상 연구를 통해 마이크로바이오타가 암 치료에 대한 반응에 영향을 주는 우수한 매개체라는 사실이 밝혀졌으며, 이 생물체들이 암 면역치료법에 대한 반응을 향상하는 기작에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

하지만 아직까지 마이크로바이옴을 이용한 암 치료와 관련하여 해결해야 할 여러 가지 문제점이 남아 있다. 우선 실험 방법(16S rRNA 시퀀싱 vs 메타지노믹 시퀀싱)과 참조 데이터베이스에 따라 마이크로바이옴 프로파일링의 결과는 달라진다는 문제가 존재하며, 식이요법, 약물(예: 프로바이오틱스, 항생제 등), 정신건강, 환경적 요소 등이 장내 마이크로바이옴과 암 치료에 어떤 기작으로 영향을 미치는지에 대해서도 밝혀지지 않았다.

또한 항-종양 면역반응을 최적으로 증진하는 장내 마이크로바이옴을 아직 밝히지 못하였으므로 이에 대하여 추가적인 실험이 필요한 상황이며, 따라서 장내 미생물을 조절하여 항-종양 면역반응을 촉진할 경우에는 아직 신중성을 기해야한다. 장내 미생물을 조절하기 전에 투약하는 시약과 장내 미생물 구성의 변화를 유지하는 방법(예: 식이요법, 프리바이오틱스 보충제 섭취 등) 또한 고려해야 할 사항들이다. 장내 마이크로바이옴과 면역반응에 대한 포괄적인 지식을 통해 우리는 장내 마이크로바이오타를 최적으로 조절함으로써 항-종양 면역과 전체 면역 시스템을 증진하는 방법을 찾게 될 것이다.

 

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최윤찬(2019). 장내 마이크로바이옴이 암, 면역 체계 및 암 면역 치료법에 미치는 영향. BRIC View 2019-R32. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3385 (Dec 12, 2019)
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