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Myeloid-derived suppressor cells coming of age
Myeloid-derived suppressor cells coming of age 저자 박봉수 (존스홉킨스대학교, 공중보건대학교)
등록일 2019.10.31
자료번호 BRIC VIEW 2019-R28
조회 701  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
Myeloid-derived suppressor Cells (MDSC)는 10년 전에 발표된 새로운 그룹의 Myeloid(골수) 세포의 한 종류로서 다양한 형태로 존재하며 이 세포와 관련하여 암부터 비만에 이르기까지 다양한 연구가 진행되고 있다. MDSC는 구별되는 유전체 및 생화학적인 특징을 가지며 Monocyte(단핵백혈구)의 병리학적 시작을 알리는 표지가 되거나 성숙되지 못한 Neutrophil(호중성백혈구)을 포함한다. MDSC는 T-cell의 기능을 저하시키는 기작으로 인해서 병이 생기는 과정과 다양한 질병에 관여하고 있다. 이번 리뷰에서는 MDSC의 특징을 설명하면서, 암, 병원성 질병, 자가면역증, 비만, 임신까지 아우르는 생물학적인 역할을 정리해 보도록 하겠다.
키워드: MDSC, 바이오마커, 면역억제반응
분야: Immunology

목 차

1. 개요
    1) 암(Cancer)
    2) 병원균에 의한 질병(Infectious Disease)
    3) 자가 면역 질병(Autoimmune Disorders)
    4) 비만 / 임신
2. 결론


1. 개요

MDSC가 과학 논문에 등장하기 시작한 것은 10년 정도 된다. MDSC는 크게 두 가지로 분류되는데 Granulocytic or Polymorphonuclear MDSC (PMN-MDSC) 또는 Monocytic MDSC (M-MDSC)로 분류된다. PMN-MDSC는 성숙되지 못한 Neutrophil 형태로 나타나고, M-MDSC는 Monocyte(단핵백혈구)의 병리학적 시작을 알리는 형태로 나타난다. 따라서 MSDC는 매우 중요한 여러 가지 질병들, 암 진단의 바이오 마커로 쓰일 수 있어서 많은 연구가 현재 진행되고 있다. 그렇지만 아직도 연구가 시작된 지 얼마 되지 않아서 모순적인 기능도 존재하므로, 연구의 진행 상황들을 요약해 보는 것이 중요할 것이다.

분류학적으로 MDSC는 Neutrophil(호중성 백혈구) 혹은 Monocyte의 가까운 형태로 존재한다. Bone Marrow (BM, 골수)의 대부분은 Granulocyte(과립성 백혈구)이다. 세포가 손상되거나 암이 되면 골수에서 나오는 Monocyte가 주요한 Macrophage의 전구물질(Precursor)이 된다. 골수 세포는 병원균이 침입할 때 보호하는 역할을 하며 암세포에서는 MDSC의 형성을 초래한다. 리뷰 논문의 그림 1에서는 두 가지 형태의 스트레스 반응을 요약하였다. 첫째는 짧은 기간에 강한 신호, 예를 들어 병원균의 침입 등에 반응하는 기작을 요약하였다. 이때에는 골수 세포로부터 Monocyte, Neutrophils이 온전히 만들어져서 몸으로 퍼지게 된다. 주로 TLR, DAMP, PAMP 등의 반응을 통해 반응을 하게 된다. 이로 인하여 여러 가지 잘 알려진 골수 세포의 반응을 보이게 되는데, 1) 포식 세포(Phagocyte)의 활동 증가, 2) 호흡 폭발 반응(Respiratory burst), 3) Proinflam-matory cytokines 등의 반응이 나타난다. MDSC가 과학 논문에 등장하기 시작한 것은 10년 정도 된다. MDSC는 크게 두 가지로 분류되는데 Granulocytic or Polymorphonuclear MDSC (PMN-MDSC) 또는 Monocytic MDSC (M-MDSC)로 분류된다. PMN-MDSC는 성숙되지 못한 Neutrophil 형태로 나타나고, M-MDSC는 Monocyte(단핵백혈구)의 병리학적 시작을 알리는 형태로 나타난다. 따라서 MSDC는 매우 중요한 여러 가지 질병들, 암 진단의 바이오 마커로 쓰일 수 있어서 많은 연구가 현재 진행되고 있다. 그렇지만 아직도 연구가 시작된 지 얼마 되지 않아서 모순적인 기능도 존재하므로, 연구의 진행 상황들을 요약해 보는 것이 중요할 것이다.

그림 1에서 우측 그림은, 이와는 비교되도록 암/만성 감염/임신 패혈증 등의 증상을 보이는 경우 비교적 약한 스트레스 신호가 지속적으로 몸에 가해진다. 이럴 때에는 Inflammatory cytokine, ER stress response 등의 기작으로 인해 골수 세포들이 다른 형태의 반응을 보인다. 1) 포식 세포의 약한 활동, 2) 지속적인 활성산소(ROS), 산화질소(NO), 3) Anti-inflammatory cytokine 등이 활동하게 된다. MDSC가 과학 논문에 등장하기 시작한 것은 10년 정도 된다. MDSC는 크게 두 가지로 분류되는데 Granulocytic or Polymorphonuclear MDSC (PMN-MDSC) 또는 Monocytic MDSC (M-MDSC)로 분류된다. PMN-MDSC는 성숙되지 못한 Neutrophil 형태로 나타나고, M-MDSC는 Monocyte(단핵백혈구)의 병리학적 시작을 알리는 형태로 나타난다. 따라서 MSDC는 매우 중요한 여러 가지 질병들, 암 진단의 바이오 마커로 쓰일 수 있어서 많은 연구가 현재 진행되고 있다. 그렇지만 아직도 연구가 시작된 지 얼마 되지 않아서 모순적인 기능도 존재하므로, 연구의 진행 상황들을 요약해 보는 것이 중요할 것이다.

병리학적인 비정상적인 상태에 접어들어 생화학적/표현형적으로 다양한 형태의 세포들이 존재하는데 이런 상태를 포괄적으로 MDSC라고 부른다. 또한 MDSC가 되어가는 중간 단계의 세포들도 존재하는데 이는 MDSC-like 세포라고 부른다. 즉, 확실하게 암세포가 되면 MDSC라고 불리우지만 그 중간 형태로 존재하는 경우도 많으므로 참고 그림 1과 같이 변형 중인 상태에서는 MDSC-like 세포 형태로 존재한다. MDSC가 과학 논문에 등장하기 시작한 것은 10년 정도 된다. MDSC는 크게 두 가지로 분류되는데 Granulocytic or Polymorphonuclear MDSC (PMN-MDSC) 또는 Monocytic MDSC (M-MDSC)로 분류된다. PMN-MDSC는 성숙되지 못한 Neutrophil 형태로 나타나고, M-MDSC는 Monocyte(단핵백혈구)의 병리학적 시작을 알리는 형태로 나타난다. 따라서 MSDC는 매우 중요한 여러 가지 질병들, 암 진단의 바이오 마커로 쓰일 수 있어서 많은 연구가 현재 진행되고 있다. 그렇지만 아직도 연구가 시작된 지 얼마 되지 않아서 모순적인 기능도 존재하므로, 연구의 진행 상황들을 요약해 보는 것이 중요할 것이다.
 

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그림 1. 조혈세포의 다양한 분화 형태


논문 그림 2(그림 1)에서는 조혈세포가 다양한 형태로 분화되는 것을 보여주는데 암세포가 분화될 때, 즉 초기에 등장하는 MDSC-like 세포에 주안점을 두고 있다. Granulocyte-macrophage progen-itors (GMP)가 Neutrophils와 Monocytes로 온전히 변해가는 중간 과정에서 세포의 손상 혹은 지속적인 스트레스 받게 되면 MDSC-like 세포 형태로 변형이 된다. MDSC가 몸에 축적되는 현상은 지속적으로 일어나는 현상이며, 복합적인 요소를 지니고 있다. 정확한 분자 생물학적인 원리는 지속적으로 규명되는 중이지만 특정 전사체(Transcription Factors) /후생유전체학(Epigenetics) 적인 반응도 포함되어 있는 것으로 생각된다. 특별히 STAT3, STAT5, IRF8, C/EBP-beta, NOTCH 등의 전사 유전자들이 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, Inflammatory cytokine, Damage-associated molecular patterns 등도 관여하는데 이는 STAT1, STAT6, NF-kBd의 전사체가 관여한다.

MDSC 연구는 아직 완벽하지 않아, 세포의 분류를 완전히 하기는 힘들다. 현재 개발 중인 Cell-type specific marker를 논문의 테이블에 정리하고, 구별되는 마커를 표 1에 정리하였다. 다양한 세포들과 그것을 타겟으로 분류하기 위한 Surface phenotype을 정리하였다. 여전히 사람/쥐를 대상으로 하는 여러 가지 실험과 세포를 분류하기 위해 추가적으로 여러 가지 경험적인 요소가 필요하다. 예를 들어 특정 마커 외에도 low-density, high-density 부분을 나누어 검출해야 하는 등의 세부적인 요소가 필요하다. 사람의 세포의 경우도 마찬가지로 마커와 density gradient를 한꺼번에 봐야지만 추출이 가능하다.
 

표 1. Neutrophils, Monocyte, MDSC의 표현형, 분자생물학, 그리고 기능적인 특성들
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최근 전사체 시퀀싱(RNA-seq) 연구를 통해서 사람에게 검출된 PMN-MDSC가 특정 유전자가 다르게 발현됨이 발견되었다. 예를 들어, Eukaryotic translation initiation factors 4 and 4, upregulation of mTOR signaling, MAPK and CSF pathway 등의 유전자들이 다르게 발현되었다. STAT3 유전자가 매우 많이 발현되는 것이 주요한 특징 중의 하나이다. 또한 단백질 정량을 통해서도 차이를 발견할 수 있는데 예를 들어, PMN-MDSC의 경우는 kinase signature가 다름이 발견되었다.

면역 억제 반응은 MDSC의 주요한 특징 중의 하나이다. 이것이 바로 Monocyte, Neutro-phils과 매우 다른 부분인데 이는 사람의 피 세포와 쥐의 spleens 실험을 통해서 발견되었다.

M-MDSC는 심지어 더욱 면역 억제 반응이 PMN-MDSC보다 강하다고 알려져 있다. 알려진 주요한 기작으로는 ARG1, NO, Upregulation of ROS, PGE2의 발현 등으로 알려져 있다. 최근의 연구 결과에 의하면 침윤성 종양의 경우 fatty acid-beta oxidation (FAO)를 에너지의 근원으로 사용됨이 발견되었다. 그러므로 FAO를 억제하는 것이 MDSC를 제어하며 암 면역치료에 도움이 될 수 있다.

최근에는 ER stress response도 많은 연구가 진행되고 있다. ER stress는 종양세포에서 lipid peroxidation을 증가시키고 세포결함을 촉발하게 된다. PERK, IRE1 pathways가 많이 발현되는 것이 목격되었는데 이는 ER stress를 나타내주는 주요한 지표이다. 그렇지만 직접적으로 어떤 기작으로 ER stress가 MDSC를 일으키는지는 잘 알려진 바가 없다.

매우 모순적인 질문 중의 하나는 “MDSC가 모두 미성숙한 세포인가”라는 질문이다. 쥐나 사람을 대상으로 한 많은 실험으로 인해서 PMN-MDSC가 모양적으로 성숙하지 않은 Granulocyte라는 것이 정설이었다. 그렇지만 최근 연구 결과는 모순적인 양상을 보이며 모든 경우가 그렇지도 않다는 것이 발견되어 아직도 여러 가지 추가 연구와 실험이 필요하다고 보겠다. 따라서 PMN-MDSC는 성숙하지 않은 세포뿐 아니라 성숙한 세포도 포함될 것으로 생각된다. 종양 조직에서는 M-MDSC가 빠르게 Tumor associated Macrophase (TAM)로 변형된다.

다음으로는 여러 가지 병적인 상태에서의 MDSC의 비슷한 점과 차이점을 정리해 보도록 하겠다.

1) 암(Cancer)

쥐에 존재하는 종양 세포의 MDSC 기능에 대한 연구는 많이 진행되었다. 최근에는 임상적인 적용에 관한 연구가 진행 중이다. 혈액에 전재하는 MDSC의 개수는 암의 진전과 연관돼 있음이 발견되었다. (Breast, Bladder, Thyroid, Non-small-cell lung cancer) 특별히 암의 전이가 시작되었을 때에 유방암에 존재하는 MDSC가 매우 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 고형암이 아닌 경우는 M-MDSC의 숫자와 혈액암의 상황이 연관되어 있다.

최근의 연구에 의하면 MDSC의 생물학적인 기작을 이용해서 실제 암 치료에 활용이 진행 중이다. 예를 들어, PMN-MDSC의 숫자는 Colorectal cancer의 화학 치료와 반대의 관련이 있음이 알려져 있다. 또한, 혈액을 통해 순환하는 MDSC는 NSCLC, Colon adenocarcinoma를 치료하기 위한 백신이 실패하였음을 알려주는 표지로 사용된다. 더욱이 melanoma(흑색종) 환자의 경우는 M-MDSC의 분포가 면역 항암 치료의 표적으로 사용되기도 하였다.

2) 병원균에 의한 질병(Infectious Disease)

최근의 연구에 의하면 박테리아가 MDSC를 늘리거나 조절할 수 있다고 알려져 있다. 예를 들어 Staphylococus aureus 모델을 통해서 M-MDSC, PMN-MDSC의 증가가 T-cell의 기작을 막아서 감염의 진행을 증가시키는 것이 발견되었다. 염증이 있는 환자의 경우 PMN-MDSC의 증가는 Gram-positive 병원균에 의한 것이 알려져 있으며 반면에 M-MDSC는 Gram-positive, Gram-negative병원균에 동시에 조절될 수 있다. 박테리아뿐만 아니라, 곰팡이 균도 MDSC에 관여한다. 예를 들어, Albican fumigatus, Candida albicans 균은 Dectin-1리셉터를 이용하여 MDSC를 조절하는데 흥미롭게도 MDSC는 C. albicans에게는 보호하는 기작을 보이지만 A. fumigatus 감염에는 반대되는 양상을 보였다. 3) 자가 면역 질병(Autoimmune Disorders)

암과 병원균에 의한 질병에서는 환자에서 MDSC 활동이 줄어드는 것이 발견되었지만 자가 면역 질병은 좀 더 복잡한 양상을 띤다. 예들 들어 자가 면역 질병이 일반적으로 MDSC의 분포를 증가시키는 역할을 한다. 그럼에도 불구하고 MDSC의 기능에 대해서는 잘 알려진 바가 없다. 쥐를 통해서 알려진 사실은 MDSC 세포들이 CD4+ T 셀을 억제하는 것으로 알려져 있으며, ARG1 (Arginase1) 단백질을 이용하는 것으로 알려져 있다. 이는 질병 발생시 혈액과 신장에서 MDSC의 분포가 증가함을 통해 발견되었다.

다른 예로 Rheumatoid arthritis (RA, 류머티스성 관절염)는 환자의 관절을 손상시키므로 발생한다. 최근 연구에 의하면 MDSC가 Spleen(비장)에 축적되면서 CD4+ T 세포의 면역 반응을 약화시키며 이로 인해 관절염(RA)을 더욱 악화시킨다.

여러 가지 연구 결과를 볼 때에 자가 면역 질병 또한 MDSC 세포의 분포에 밀접한 관련이 있지만 암이나 병원균에 의한 변화보다는 적은 것으로 보인다.

4) 비만 / 임신

비만은 만성적인 세포의 손상과 유방암, 전립선암, 직장암의 발병 가능성을 높인다. 이에 더해서 당뇨에 직접적인 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다. 쥐를 이용한 모델을 통해서 MDSC가 면역반응을 저하시키고 Type1 당뇨의 기전을 조절하는 것으로 밝혀졌다. MDSC는 CD8+ T 세포를 조절하는데 iNOS, IFN-γ-dependent 기작을 통해 면역 세포를 억제한다. 또한, 비만은 T, B면역 세포의 기능을 억제하여 외부의 병원균에 의한 감염 확률을 높인다.

임신 중에 M-MDSC는 ROS 기작을 통해서 T면역 세포의 기능을 저해한다. 이와 반대로 태반에서는 M-MDSC가 축적되는 기작(IDO1, ARG1, COX2)이 다른 메커니즘을 통해 이루어진다. 태아가 태어나면 처음 6주 동안은 PMN-MDSC의 양이 급격하게 줄어들다가 아기가 6개월이 되면 정상으로 돌아온다. 같은 연구진은 제대혈에 존재하는 MDSC의 분포가 상황에 따라 조정이 가능한 면역 세포의 분포와 연관되어 있음을 밝혀냈다. 특별히 PMN-MDSC 세포는 직접적으로 Type1 Helper T cell을 직접적으로 저해하며 Type2 Helper T Cell, Treg cells의 기작을 유도한다.

2. 결론

MDSC는 현재 면역 기능을 저하시키는 가장 중요한 조절자로 알려져 있다. 따라서 적합한 바이오 마커로 MDSC 세포를 검출해 내는 것이 매우 중요하다. 특별히 이것이 암세포에서 중요한 역할을 담당하고 있다는 것이 발견되었고, 이것을 임상에서 어떻게 활용할 것인가를 연구하는 것이 매우 중요해졌다. 향후 몇 년 동안 이에 대한 결과가 나올 것으로 예상한다.

 

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박봉수(2019). Myeloid-derived suppressor cells coming of age. BRIC View 2019-R28. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3343 (Oct 31, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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