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염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용 연구 동향
염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용 연구 동향 저자 이영수 (청주대학교 제약바이오메디컬공학전공)
등록일 2019.10.08
자료번호 BRIC VIEW 2019-T25
조회 553  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
염증(inflammation)은 병원균의 감염 및 세포 내 이상 신호로부터 신체를 방어하는 보호기전이나, 만성염증(chronic inflammation)은 염증질환, 감염질환 및 암 등 다양한 질병의 발병원인으로 생각되어 왔다. 염증반응의 주요 과정 중 하나는, 세포 내 패턴인식수용체(pattern recognition receptors, PRRs)와 염증분자들의 복합체인 염증복합체(inflammasomes)의 활성화이다. 이러한 염증복합체 중 NLRP3 염증복합체 기능 관련 연구는 염증반응과 다양한 염증질환에서 매우 활발히 수행되어 왔다. 흥미롭게도 최근 caspase-11 염증복합체가 새롭게 규명되었는데, 이는 NLRP3와 같은 기존 ‘고전적’ 염증복합체들과 구별된 새로운 기능을 갖고 있는 것으로 규명되어 ‘비고전적’ 염증복합체로 명명되었다. 고전적 및 비고전적 염증복합체의 활성화 리간드(ligands)가 서로 상이한 이유로, 현재까지 염증반응 중, 염증복합체 연구는 각 염증복합체로 나뉘어 연구되어 왔으나, 최근, 염증복합체 간 기능적 상호작용의 중요성이 부각되면서, 이에 대한 연구 결과들이 보고되고 있는 상황이다. 따라서, 이 동향 보고서에서는, 고전적 염증복합체 중 가장 활발한 연구가 진행된 NLRP3 고전적 염증복합체와, 최근 새롭게 규명된 caspase-11 비고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 최신 연구 동향을 논의하고자 한다. 이러한 최신 연구 동향의 논의를 통해 염증반응 중 염증복합체들 간 기능적 상호작용에 대한 이해를 증진하고, 더 나아가 염증질환 및 감염질환에 대한 새로운 치료제 개발에 중요한 통찰을 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
키워드: Caspase-11, NLRP3, inflammation, canonical, non-canonical, inflammasome
분야: Medicine

목차

1. 서론
2. 본론
  2.1. Caspase-11 비고전적 염증복합체
  2.2. NLRP3 고전적 및 비고전적 염증복합체
  2.3. 염증반응 중 Caspase-11 비고전적 및 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용
    2.3.1. Caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용
    2.3.2. Caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 인자들
    2.3.3. Caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용의 분자세포학적 기전
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

선천성 면역반응인 염증은 병원균 침입 및 세포 내 이상 신호로부터 신체를 보호하는 일련의 복잡한 생물학적 과정으로, 다섯 가지의 대표적 특징들-발적, 열, 통증, 부종 및 조직기능상실-을 나타낸다 [1, 2]. 염증반응은 병원균으로부터 유래한 병원균 일부 분자인 병원균-연관 분자패턴(pathogen-associated molecular patterns; PAMPs) 또는 세포D 내 이상 신호인 위험-연관 분자패턴(danger-associated molecular patterns; DAMPs)를 염증세포 내/외부에 존재하는 PRRs가 인식함으로써 개시된다 [1, 2]. 염증반응은 크게 priming과 triggering이라는 두 과정으로 진행되는데, priming은 염증성 물질들의 발현을 증가시켜 염증반응을 준비하는 과정이다. 반면, triggering은 실질적인 염증반응이 진행되는 과정으로, 이 triggering 과정의 가장 중요한 특징이 염증복합체의 활성화이다 [3, 4]. Priming은 주로 세포 표면에 발현된 PRRs인 Toll-like receptors (TLRs)가 PAMPs 및 DAMPs를 인식한 후, nuclear factor-kappa B (NF-κB), activator protein-1 (AP-1), and interferon-regulatory factors (IRFs)와 같은 염증성 신호 경로(inflammatory signaling pathways)들의 활성화를 통해 염증성 유전자의 발현 및 염증성 물질들의 생성을 촉진시킨다 [5-7]. 반면, triggering은 nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs), RIG-I-like receptors (RLRs), absent in melanoma 2 (AIM2)-like receptors (ALRs), and caspase-11와 같은 세포 내 PRRs가 PAMPs 및 DAMPs를 인식 후, 염증복합체(inflammasomes)를 형성하면서 개시된다. 염증복합체는 세포 내 PRRs와 염증성 분자들이 결합한 형태의 단백질 복합체로, 크게 NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP13, NLRC4 및 AIM2와 같은 고전적 염증복합체와 마우스 caspase-11 및 인간 동종(homologs)인 caspase-4, caspase-5와 같은 비고전적 염증복합체로 구성되어 있다 [3, 4, 8-11]. 이러한 염증복합체들은 염증질환 및 감염질환의 발병 요인인 염증반응 중 활성화되는데, 염증복합체의 활성화는 순차적으로 gasdermin D (GSDMD)의 가수분해 및 GSDMD에 의한 세포막 천공(cell membrane pores) 형성과 염증성 세포사인 pyroptosis를 유도하고, 동시에 capsase-1의 가수분해를 통한 활성화 및 caspase-1에 의한 염증성 싸이토카인(cytokines)들-IL-1β, IL-18-의 성숙 및 분비를 촉진한다 [4, 12]. 현재까지, 염증반응 및 염증질환 그리고 감염질환 등에서 고전적 염증복합체 기능에 관련한 매우 다양하고 많은 연구들이 진행되어 왔다 [13-16]. 그러나, 최근 발견된 마우스 caspase-11 및 인간 caspase-4, caspase-5와 같은 비고전적 염증복합체들은 고전적 염증복합체 대비 상대적으로 적은 수의 연구가 진행된 상황이나, 최근 다양한 연구들은 염증반응 중 비고전적 염증복합체, 특히 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화는 고전적 염증복합체 활성화와는 독립적으로 GSDMD 매개 pyroptosis 및 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18의 분비를 촉진함을 규명하였다 [17-21]. 고전적 그리고 비고전적 염증복합체들은 각각 다른 PRRs로 구성되어 있고 서로 다른 리간드에 의해 활성화되기 때문에, 대부분의 앞선 연구들은 특정 염증복합체에 초점을 맞춰 연구를 진행해 왔다. 그러나, 염증복합체 활성화 결과 유도되는 염증반응의 기전은 염증복합체 종류와는 상관없이 동일하며, 이는 염증복합체들 간, 특히 고전적-비고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용이 일어날 수 있음을 의미한다. 실제로, 최근 연구들은 염증복합체 간 기능적 상호작용을 보고하고 있다.

따라서, 이 연구 동향 보고서에서는 최근 보고된 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 고전적 염증복합체 중 가장 많은 연구가 진행된 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 연구들에 대해 논의하고자 한다. 더불어, 이러한 논의를 통해 염증반응 시 고전적-비고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 학술적 이해를 증진시키고, 더 나아가 고전적-비고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용의 선택적 타겟팅 및 효율적인 제어 전략을 활용한 새롭고 효과적인 염증질환 및 감염질환 치료제 개발에 통찰을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.

2. 본론

2.1. Caspase-11 비고전적 염증복합체

Caspase-11의 구조는 N-terminal caspase recruit domain (CARD), p20 및 C-terminal p10의 주요 세 도메인으로 구성되어있다 (그림 1A) [10]. Caspase-11 비고전적 염증복합체는 그람 음성균 세포벽에 존재하는 주요 PAMPs 중 하나인 lipopolysaccharide (LPS)를 인식 후, 직접적인 결합을 통해 활성화된다. 세포 내 존재하는 caspase-11에 의해 LPS가 인식되기 위해서는, 세포 외부에 존재하는 그람 음성균으로부터 LPS가 세포 내로 내재화되어야 하는데, 현재까지 LPS의 내재화 기전은 대략 세 가지로 규명되었다. 첫 번째 기전은, 세포 외부의 LPS가 세포 표면에 발현된 TLR4/MD2/CD14 수용체 복합체 매개 엔도시토시스(endocytosis)를 통해 세포 내부로 내재화되는 방식이다 (그림 1B, 왼쪽) [22]. 두 번째 기전은, 박테리아로부터 생성된 outer membrane vesicles (OMVs)를 통해 세포 내로 내재화되는 방식이다 (그림 1B, 중간) [22]. 마지막 세 번째 기전은, 최근 규명된 기전으로 세포 표면에 발현된 advanced glycation end-product (RAGE) 수용체에 의해 내재화되는 방식이다. 세포 외부 LPS는 hepatocyte-related high mobility group box 1 (HMGB1)와 결합하여 LPS-HMGB1 복합체를 형성 후, 이 복합체가 세포 표면에 발현된 RAGE 수용체와 결합하여 엔도시토시스를 통해 세포 내로 내재화되는 방식이다 (그림 1B, 오른쪽) [23].

세포 내로 내재화된 LPS (intracellular LPS; iLPS)는 앞선 연구 결과, caspase-11과 결합하여 caspase-11 비고전적 염증복합체를 형성 및 활성화시키는 유일한 리간드로 규명되었다. iLPS와 caspase-11은 LPS의 lipid A 부분과 caspase-11의 CARD 도메인 간 직접적인 결합을 통해 iLPS-caspase-11 복합체가 형성되고 (그림 1C), 그 결과 iLPS-caspase-11 복합체들 간 올리고머화(oligomerization)를 통해 caspase-11 비고전적 염증복합체가 형성된다. 이후, caspase-11 285번 아스파르트산(Asp285) 부위가 가수분해되어 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되는데, 이러한 가수분해 작용에 caspase-11 254번 시스테인(Cys254) 부위가 효소 활성에 매우 중요한 부위임이 최근 연구를 통해 규명되었다 [24]. iLPS에 의해 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화될 경우 순차적인 염증반응이 일어나는데, 먼저 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의해 GSDMD가 276번 아스파르트산(Asp276) 부위가 가수분해되고, 가수분해된 N-terminal GSDMD 단편들(fragments)이 세포막으로 이동해 세포막에 천공을 형성 후 염증성 세포사인 pyroptosis를 유도한다 [11, 25]. 또한, caspase-11 비고전적 염증복합체는 caspase-1을 가수분해를 통해 활성화시키며, 그 결과 염증성 싸이토카인인 IL-1β와 IL-18의 성숙화(maturation) 후 GSDMD 천공을 통해 세포 외부로 분비된다 [11, 25].

앞서 언급했듯이, caspase-11은 마우스 단백질로 caspase-11에 대한 인간 동종을 규명하려는 연구가 진행되었는데, Shi et al. 인간 caspase-4 및 caspase-5가 마우스 caspase-11과 유사하게 iLPS를 인식 후, 직접 결합하여 pyroptosis를 유도함을 밝혀 caspase-11의 인간 동종임을 규명하였다 [18]. 다수의 다른 연구들 또한, 인간 caspase-4/5가 iLPS와의 직접적인 결합을 통해 caspase-4/5 비고전적 염증복합체를 형성 후, GSDMD 가수분해에 의한 GSDMD 매개 pyroptosis와 caspase-1 활성화에 의한 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 촉진함을 규명하였다 [18, 24, 26-30]. 이러한 연구 결과들은 caspase-4/5가 마우스 caspase-11의 인간 동종이라는 강력한 증거들이며, 염증반응 시 마우스 caspase-11과 동일하게 인간 caspase-4/5가 iLPS와의 직접적인 결합을 통해 caspase-4/5 비고전적 염증복합체를 형성하고, 그 결과 GSDMD 매개 pyroptosis 및 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 유도한다는 점을 의미한다.

 

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그림 1. Caspase-11 비고전적 염증복합체 구조 및 활성화
(A) 마우스 caspase-11 및 인간 caspase-4/5의 도메인 구조. Caspase-4/5/11은 동일하게 N-terminal CARD, p20 및 C-terminal p10의 세 도메인으로 구성되어 있으며, 아미노산 길이는 각각 337, 434 및 373이다. (B) 세포 외부에 존재하는 LPS가 세포 내로 내재화 되는 기전. 그람 음성균 세포벽으로부터 유래 된 LPS는 CD14과 MD2의 도움을 받아 TLR4와 결합 후, TLR4-MD2-LPS 복합체가 엔도시토시스를 통해 세포 내로 내재화 된다(왼쪽). 또한, 세포 외부에 존재하는 그람 음성균은 LPS를 포함하는 OMVs를 생성한 후, 이 OMVs가 엔도시토시스를 통해 세포 내로 내재화 된다(중간). 마지막으로, 세포 외부의 LPS는 HMGB1과 결합 후, LPS-HMGB1 복합체가 RAGE 수용체와 결합한다. 이 RAGE-HMGB1-LPS 복합체는 엔도시토시스를 통해 세포 내로 내재화 된다(오른쪽). (C) Caspase-11 비고전적 염증복합체 구조. Caspase-11은 세포 내로 내재화 된 iLPS를 인식 후, caspase-11의 CARD와 LPS의 lipid A 부분 간 직접적인 결합을 통해 caspase-11 비고전적 염증복합체를 형성한다.

 

2.2. NLRP3 고전적 및 비고전적 염증복합체

NLR family PRRs 종류 중 하나인 NLRP3의 구조는 N-terminal pyrin domain (PYD), nucleotide-binding and oligomerization domain (NACHT) 및 C-terminal leucine-rich repeats (LRRs)의 주요 세 도메인으로 구성되어 있다 (그림 2A). NLRP3는 ATP, cholesterol, K+ efflux, Ca2+ influx, monosodium urate, silica, crystals, alum, asbestos, hyaluronan, β-amyloids, oxidized mitochondrial DNA, mitochondrial reactive oxygen species, phagosomal rupture, bacterial pore-generating toxins, and pathogen-originated nucleic acid hybrids 등과 같은 매우 다양한 종류의 세포 내/외의 리간드들과 결합 및 반응하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 리간드들과의 결합 및 반응 후, pro-caspase-1 및 중간 어답터(adaptor) 분자인 ASC (그림 2A)와의 결합을 통해 NLRP3 염증복합체를 형성한다 [3, 4, 8, 9, 31-33]. NLRP3 염증복합체는 NLRP3와 ASC의 PYD를 통한 결합 후, 이 NLRP3-ASC 복합체에 pro-caspase-1이 CARD를 통해 결합함으로써 형성된다 (그림 2B) [4, 8, 9]. 이러한 NLRP3 염증복합체 형성 및 활성화 과정에는 caspase-11이 전혀 관여하지 않으며, 따라서 이러한 과정을 ‘고전적’ NLRP3 염증복합체 활성화라 명명되었다 [4, 8, 9, 34]. 반면, H. influenzae, K. pneumoniae, N. gonorrhea, S. flexneri, E. cloacaeP. mirabilis 등과 같은 그람 음성균으로부터 유래한 iLPS가 caspase-11과 결합한 결과 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 NLRP3 염증복합체를 형성 및 활성화시키는 것으로 밝혀졌는데 [35], 이러한 NLRP3 염증복합체 활성화를 고전적 NLRP3 염증복합체 활성화와는 구분지어 caspase-11이 관여하여 활성화되는 ‘비고전적’ NLRP3 염증복합체 활성화로 명명하였다 [9, 34].

비록 고전적 및 비고전적 NLRP3 염증복합체는 다른 방식으로 활성화되지만, 흥미롭게도 두 종류의 NLRP3 염증복합체 활성화 결과 유도되는 염증반응의 분자 기전은 동일한 것으로 규명되었다. 고전적 NLRP3 염증복합체 활성화는 caspase-1을 가수분해를 통해 활성화시킨다. 그 결과 활성화된 caspase-1은 GSDMD의 가수분해를 유도해 GSDMD 매개 세포막 천공 형성을 유도하고, 그 결과 pyroptosis를 유도한다. 더불어, IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 촉진한다 (그림 2C). 이와 유사하게, 비고전적 NLRP3 염증복합체의 활성화 또한, 고전적 NLRP3 염증복합체와 동일한 방식으로 caspase-1의 가수분해를 통한 활성화 및 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 촉진한다. 이와 더불어, iLPS에 의해 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 GSDMD를 가수분해를 통해 활성화시키고, 그 결과 GSDMD 매개 세포막 천공 형성 및 pyroptosis를 유도한다 (그림 2C) [4, 8, 9, 34]. 비고전적 NLRP3 염증복합체의 활성화는 염증반응 중 고전적 NLRP3 염증복합체와 caspase-11 비고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용이 유도됨을 강력하게 시사하는 것으로, 다음 장(chapter)에서, 염증반응 시 이 두 종류의 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대하여 더욱 구체적으로 논의하고자 한다.

 

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그림 2. NLRP3 염증복합체 구조 및 활성화
(A) NLRP3, ASC 및 pro-caspase-1의 도메인 구조. NLRP3는 N-terminal PYD, NACHT 및 C-terminal LRRs의 세 도메인으로, ASC는 N-terminal PYD 및 C-terminal CARD의 두 도메인으로, pro-caspase는 N-terminal CARD, p20 및 C-terminal p10의 세 도메인으로 구성되어 있다. (B) NLRP3 염증복합체의 구조. NLRP3는 ASC와 PYD를 통해 결합한 후, 순차적으로 pro-caspase-1과 CARD를 통해 결합한다. 이렇게 형성된 NLRP3-ASC-pro-caspase-1 복합체는 동종 이합체(homodimer)를 형성한 후, NLRP3 염증복합체로 활성화된다. (C) 고전적 및 비고전적 NLRP3 염증복합체 활성화. 고전적 NLRP3 염증복합체의 활성화의 경우, 세포 내/외부의 리간드에 의해 NLRP3 염증복합체가 형성된 후, caspase-1 활성화를 통한 IL-1β, IL-18의 성숙 및 분비를 유도한다(왼쪽). 반면, 비고전적 NLRP3 염증복합체의 활성화의 경우, 세포 내부로 내재화된 LPS에 의해 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의해 NLRP3 염증복합체가 형성된 후, GSDMD에 의한 세포막 천공 형성 및 pyroptosis를 유도한다(오른쪽).

 

2.3. 염증반응 중 Caspase-11 비고전적 및 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용

2.3.1. Caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용

앞서 논의한 바와 같이, 고전적 염증복합체의 기능은 염증반응 및 염증질환뿐만이 아닌 다양한 질환 조건에서 활발히 연구되어 왔다. 흥미롭게도 매우 많은 연구들이 NLRP3 염증복합체의 기능 연구에 초점을 맞춰 수행되어 왔는데, 그 결과 염증반응 및 이에 기인한 염증질환과 감염질환 등의 발병 과정에서 NLRP3 염증복합체의 기능 조절 규명에 대한 괄목할만한 학문적 진전이 있었다 [16, 36-38]. 최근, caspase-11 염증복합체가 그람 음성균으로부터 유래한 iLPS를 인식하여 활성화되는 새로운 비고전적 염증복합체로 밝혀지면서, 다양한 연구들이 caspase-11 비고전적 염증복합체 또한 고전적 염증복합체와 유사하게 염증반응 유도와 이를 통한 염증질환 및 감염질환의 발병 과정에 매우 중요한 인자임을 새롭게 규명하였다 [4, 25, 39, 40]. 그러나, 이러한 연구에도 불구하고, 그동안 caspase-11 및 NLRP3 염증복합체에 대한 연구는 각 염증복합체 특이적인 서로 다른 ligands와 이로 인한 상이한 활성화 기전 등의 이유로 각각 나누어져 연구되어 왔으나, 최근 두 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 연구들이 보고되면서 그 중요성이 부각되고 있는 상황이다.

Rathinam et al.은 그람 음성균 감염 시, caspase-11 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 기전에 대한 연구를 보고하였다. Citrobacter rodentium and Escherichia coli와 같은 그람 음성균의 감염은 대식세포(macrophages)에서 TLRs의 세포 내 어답터 분자인 TRIF 및 type I interferon (IFN) 신호 경로를 활성화시켜 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시켰다 [35]. 그 결과, NLRP3 염증복합체가 활성화되고, NLRP3에 의한 caspase-1 활성화 및 caspase-1 매개 pyroptosis가 유도되었으며, 흥미롭게도 이러한 일련의 염증반응은 그람 양성균의 감염 시에는 유도되지 않았다 [35]. 이 연구는 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시, TRIF 및 type I IFN 신호 경로가 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 및 이로 인한 NLRP3 염증복합체 활성화에 중요한 요소임을 규명하였으며, 이러한 분자 기전을 통한 염증반응 유도는 그람 양성균에서는 발생하지 않는 그람 음성균 특이적인 염증반응임을 규명하였다. 다른 연구 그룹은 이와 유사한 연구 보고하였다. Gurung et al.Citrobacter rodentiumEscherichia coli와 같은 그람 음성균의 감염 시, TLR4-TRIF 축(TLR4-TRIF axis)에 의해 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되었으며, 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화되어 caspase-1의 활성화 및 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18 분비를 촉진함을 보고하였다 [41]. 이 연구 또한 그람 음성균 감염에 의한 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화에 TLR4-TRIF 신호 경로가 매우 중요하게 작용하며, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화는 순차적으로 NLRP3 염증복합체를 활성화시켜 염증반응을 유도함을 확인하였고, 이러한 분자 기전의 염증반응은 그람 양성균에서는 관찰되지 않는 그람 음성균 특이적인 염증반응임을 재차 확인하였다. 이 두 연구가 그람 음성균 감염 시, caspase-11 및 NLRP3 두 염증복합체들 간 기능적 상호작용을 성공적으로 규명하였음에도 불구하고, 그람 음성균 감염 시 실제로 LPS가 이러한 caspase-11-NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용에 분자세포학적으로 어떻게 작용하는지에 대한 추가적인 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.

Case et al.은 다른 종류의 그람 음성균을 이용하여 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화에 의한 NLRP3 활성화 유도 및 염증반응에 대한 연구를 보고하였다. 대식세포에 그람 음성균인 Legionella pneumophila의 감염 또는 LPS 처리 시 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되었으며, 그 결과 NLRP3 염증복합체 활성화를 통한 caspase-1의 활성화 및 caspase-1 매개 pyroptosis가 유도되었다 [42]. 또한 앞선 연구 결과와 동일하게, TRIF/MyD88 이중 knock-out (KO) 또는 type I IFN 수용체 KO 대식세포에서는 이러한 염증반응이 유도되지 않았다 [42]. 흥미롭게도, 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 단지 NLRP3 염증복합체만 활성화시켰으며, NLRC4 등 다른 종류의 염증복합체들은 활성화시키지 않아 [42], 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체 매개 고전적 염증복합체 활성화는 고전적 염증복합체의 종류와는 상관없는 보편적인 과정이 아닌, 특정, 즉 NLRP3 고전적 염증복합체 특이적인 반응임을 의미한다. 이러한 연구 결과를 종합해 볼 때, 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시 TLR4-TRIF 축 및 type I IFN 신호 경로가 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화에 매우 중요한 요소이며, 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 순차적으로 NLRP3 고전적 염증복합체를 특이적으로 활성화시킴으로써 두 염증복합체 간 기능적 상호작용이 이루어지며, 그 결과 caspase-1 활성화 및 caspase-1 매개 pyroptosis와 IL-1β, IL-18의 분비를 유도함을 알 수 있다. 또한, 이러한 기전의 염증반응은 그람 양성균에서는 관찰할 수 없는 그람 음성균 특이적인 반응이다.

또 다른 흥미로운 연구가 Casson et al.에 의해 보고되었다. Legionella pneumophilaYersinia pseudotuberculosis와 같은 그람 음성균 감염 시 TLR4-TRIF 및 type I IFN 신호 경로 의존적으로 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되며, 그 결과 caspase-11 비고전적 염증복합체 의존적으로 NLRP3 고전적 염증복합체가 활성화됨을 재확인하였다 [43]. 흥미롭게도, caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 결과 IL-1β 뿐만이 아닌 IL-1α의분비또한 유도되었는데, 앞선 연구 결과와 동일하게 IL-1β의 분비는 NLRP3 고전적 염증복합체 의존적이었으나, IL-1α의분비는 NLRP3 고전적 염증복합체와 비의존적 반응임이 규명되었으며, 다른 종류의 고전적 염증복합체인 NLRC4와 더 나아가 TLR4-TRIF 축 및 type I IFN 신호 경로에도 모두 비의존적임이 규명되었다 [43]. 이러한 연구 결과는, 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시, caspase-11 비고전적 염증복합체가 NLRP3 고전적 염증복합체를 활성화시켜 IL-1β의 분비를 유도하나, IL-1α의 경우 caspase-11-NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용이 아닌 또 다른 기전에 의해 분비가 유도됨을 의미하는 것으로, 향후 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의해 유도되는 IL-1α 분비에 대한 분자세포학적 기전 연구가 추가적으로 필요할 것으로 판단된다.

또 다른 흥미로운 연구가 Lacey et al.에 의해 최근 보고되었는데, 이 연구 그룹은 그람 음성균 감염에 의한 관절염(joint inflammation) 발병 과정에서 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체의 상호 기능적 상호작용을 보고하였다. 그람 음성균인 Brucella melitensis 감염에 의해 관절염이 유도되었는데, 이 염증반응 과정에서 caspase-11 비고전적 염증복합체와 caspase-1이 활성화되었으며, 그 결과 caspase-1 매개 pyroptosis와 IL-1, IL-18 분비를 유도하였다 [44]. 흥미롭게도, 앞선 연구결과와는 상이하게 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의해 활성화되는 것으로 보고된 NLRP3 고전적 염증복합체는 Brucella melitensis 감염에 의한 관절염 발병과정에서는 활성화되지 않았으며, caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화를 통해 Brucella 균을 관절염 부위로부터의 제거하는 과정에서 NLRP3 고전적 염증복합체는 전혀 관여하지 않는 것으로 규명되었다 [44]. 관절염을 포함한 다양한 염증질환들의 발병 과정 중 대식세포가 활성화되고 [45-48], 이러한 활성화된 대식세포에서 caspase-11 및 NLRP3 염증복합체들이 활성화됨이 이미 보고되었으나, 이 연구에서 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 및 관절염 발병 과정에서 왜 단지 caspase-11 비고전적 염증복합체만 활성화되고 NLRP3 염증복합체는 활성화되지 않았는지에 대한 이유는 확실하지 않다. 이에 대한 다양한 가능성이 있을 수 있으며, 그러한 가능성 중 하나는, 모든 그람 음성균의 감염이 관절염을 유도하는 것은 아니며, 관절염을 유도하는 일부 그람 음성균들은 동일한 기전으로 염증반응을 유도하는 것이 아닌, 각각 다른 분자세포학적 기전을 통해 염증반응 및 관절염 발병을 유도할 수 있다는 점이다. 연구 결과를 종합해 볼 때, 이 연구는 같은 범주의 그람 음성균이라 할지라도, 그 종(species) 및 계통(strains) 특이적인 분자세포학적 기전으로 염증반응 및 관절염 발병을 유도할 수 있으며, 이에 대한 구체적인 연구가 관절염뿐만이 아닌 다양한 염증질환 및 감염질환 등에 대해서도 진행되어야 할 것으로 사료된다.

2.3.2. Caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 인자들

앞선 많은 연구를 통해, 그람 음성균으로부터 유래한 iLPS가 caspase-11과 직접적인 결합을 통한 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 인자임이 규명되었다. 그러나, iLPS 이 외에 염증반응 중, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 유도하는 새로운 인자 규명에 대한 필요성이 요구되었고, 최근 연구들에 의해, iLPS와는 다른 새로운 인자들이 염증반응 중, caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키며, 그 결과 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용을 유도하는 데 중요하게 작용함을 규명하였다.

Lupfer et al.은 NLRs family PRR인 NOD와 RIP2가 그람 음성균 감염에 의한 염증반응 시 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)의 조절을 통해 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화하는 중요한 인자들임을 규명하였다. NOD1과 NOD2는 염증반응 시 박테리아 세포벽 성분인 peptidoglycan과 반응 후, 하위 신호분자인 RIP2를 활성화함으로써 NF-κB 와 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호 경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있는데 [49, 50], Lupfer et al.은 RIP2의 결핍 시 그람 양성균인 Citrobacter rodentium이 감염된 대식세포 내에서 활성산소종의 축적을 유도하며, 그 결과 MAPK 신호 경로의 활성화를 통해 caspase-11의 발현을 증가시키고 더불어, caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시킴을 규명하였다 [51]. 또한, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화는 순차적으로 NLRP3 염증복합체의 활성화를 유도하였다 [51]. RIP2 결핍에 의해 활성산소종이 증가하는 결과는 흥미로운데, 그 이유는 NOD-RIP2가 NF-κB 및 MAPK 신호 경로를 활성화시키는 것처럼, 활성산소종 역시 NF-κB 및 MAPK 신호 경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있기 때문이다 [52, 53]. 이와 관련하여 RIP2 결핍에 의한 활성산소종 증가 기전에 대한 추가 연구가 필요할 것으로 판단되며, 더불어 염증반응 시 활성산소종에 의한 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화의 분자세포학적 기전 연구 또한 수행되어야 할 것으로 판단된다.

Gabrielli et al.Candida albicans 균의 효소인 secreted aspartyl proteinases (Saps)가 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는 새로운 인자임을 규명하였다. Candida albicans는 사람의 장에서 발견되는 병원성 효모(yeast)이며 칸디다증(candidiasis)을 유발 및 높은 치사율을 보이는 것으로 알려져 있다 [54, 55]. Saps는 Candida albicans의 주요한 병인으로 알려져 있는데, 이 중, Sap2와 Sap6는 단구(monocytes)와 대식세포에서 NLRP3 고전적 염증족합체를 활성화하는 것으로 알려져 있다 [56]. Gabrielli et al.은 Sap2 및 Sap6가 엔도시토시스를 통해 대식세포 내로 내재화된 후, type I IFN 의존적으로 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화하며, 그 결과 NLRP3 염증복합체의 활성화를 통해 caspase-1 매개 IL-1β 분비를 촉진함을 규명하였다 [57]. 이전 연구들에 의하면, 단지 그람 음성균에서 유래한 LPS만이 유일한 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 인자로 알려져 왔으나, 이 연구를 통해 그람 음성균뿐만이 아닌 효모 또한 LPS가 아닌 다른 인자, 즉 Saps를 통해 대식세포 매개 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 유도할 수 있으며, 그 결과 NLRP3 고전적 염증복합체가 활성화됨이 새롭게 규명되었다. 그러나, Saps가 LPS와 마찬가지로 caspase-11과의 직접적인 결합을 통해 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는지, 그리고, 병원성 효모의 PAMPs 중 Saps 이 외에 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는 또 다른 새로운 인자가 존재하는지 여부에 대한 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.

최근, 신경염증 시, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화시키는 새로운 인자가 보고되었다. Du et al.은 amphetamine 계열 약물인 methamphetamine (METH) 매개 신경염증 시, METH가 caspase-11 비고전적 염증복합체의 새로운 활성화 인자이며, caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용을 유도함을 규명하였다. METH 약물에 의한 신경염증 시, METH는 caspase-11의 발현 증가 및 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 유도하였으며, METH에 의한 caspase-11 발현 증가를 억제하였을 경우 NLRP3의 발현 및 NLRP3 염증복합체의 활성화가 억제되었다 [58]. 이러한 연구 결과는, 병원균의 감염뿐만이 아닌 약물에 의해서도 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되어 염증반응이 일어날 수 있으며, caspase-11 비고전적 염증복합체의 선택적 타겟팅이 METH 또는 다른 종류의 약물들에 의해 발생하는 염증을 경감시킬 수 있는 새로운 전략임을 제시한다. 그러나 어떻게 외부로부터 투여한 METH 약물이 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 유도하는지에 대한 분자세포학적 기전은 여전히 불분명하여 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.

그람 음성균의 glycolipid인 LPS와 유사하게 lipophosphoglycan (LPG) 역시 병원성 원생생물인 Leishmania parasites 세포벽 표면에 존재하는 glycolipid이다. 이 Leishmania parasites는 사람과 포유동물에 감염되어 리 슈만 편모충 증(Leishmaniasis)을 유발하는데 [59], 그 과정 중 LPG는 TLR2와의 결합 후 대식세포 내로 엔도시토시스를 통해 내재화하여 [60] 염증성 싸이토카인들의 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [61, 62]. 최근, de Carvalho et al.Leishmania parasites에서 유래한 LPG가 대식세포 매개 염증반응 시 caspase-11 및 NLRP3 염증복합체를 활성화시킴을 보고하였다. 대식세포에 Leishmania parasites를 감염시켜 LPG를 세포 내로 전달하였을 경우 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화 되었으며, 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화되어 pyroptosis 및 caspase-1 매개 IL-1β의 분비가 유도되었다 [63]. Caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 및 그 결과 유도되는 일련의 염증반응은 Lpg1−/−-Leishmania가 감염된 대식세포에서는 일어나지 않아 [63], caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화 및 그 결과 유도되는 염증반응은 LPG에 의해 매개되었으며, LPG가 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화하는 새로운 중요 인자임이 규명되었다. 이러한 연구 결과는 그람 음성균뿐만이 아닌 Leishmania parasites와 같은 원생생물 또한 LPS와 유사한 glycolipid, 즉 LPG를 통해 대식세포 매개 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 유도할 수 있으며, 그 결과 NLRP3 고전적 염증복합체가 활성화될 수 있음을 제시한다. 또한, 효과적인 LPG의 억제 및 caspase-11 비고전적 염증복합체의 선택적 타겟팅을 통해 Leishmania parasites에 의한 염증 및 리 슈만 편모충 증을 경감시킬 수 있을 것으로 기대된다. 그러나, LPG가 LPS와 유사한 병원균 glycolipid로 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는 새로운 인자임에도 불구하고, 여전히 LPG가 LPS와 유사한 방식으로 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시킬 것인지에 대하여는 불확실하며 이에 대한 후속 연구가 반드시 필요하다.

앞서 논의한 여러 연구들을 종합해 볼 때, 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체는 그람 음성균에서 유래한 LPS뿐만이 아닌 효모, 원생생물 등에서 유래한 새로운 인자들, 그리고 외부에서 투여한 약물에 의해서도 활성화될 수 있으며, 이러한 새로운 인자들에 의해 활성화된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 NLRP3 염증복합체와의 기능적 상호작용을 통해 NLRP3 고전적 염증복합체를 순차적으로 활성화시켜 caspase-1 매개 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비 등의 염증반응을 유도함을 알 수 있다. 그러나, 이러한 성공적인 연구에도 불구하고, caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는 또 다른 새로운 인자들의 추가적인 규명 및 검증이 필요하며, 이러한 새로운 인자들이 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시키는 분자세포학적 기전에 대한 연구 또한 추가적으로 수행되어야 할 것으로 판단된다.

2.3.3. Caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용의 분자세포학적 기전

염증반응 시, caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 앞선 연구에도 불구하고, 기능적 상호작용에 대한 분자세포학적 기전에 대한 연구는 그동안 매우 제한적이었다. 이러한 분자세포학적 기전의 규명은, 염증반응 시 두 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 학문적 지식 증진뿐만이 아닌, 새롭고 효과적인 항염 치료제 개발에 필요한 타겟 분자들 및 이들 간 상호 작용의 규명과 검증 측면에서도 매우 중요하다. 흥미롭게도, 최근 몇몇 연구들이 염증반응 시 caspase-11 및 NLRP3 염증복합체 간 기능적 상호작용에 대한 분자세포학적 기전을 규명하여 보고하였다.

Rühl et al.은 염증반응 시 대식세포에서 caspaae-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 및 IL-1β 분비에 대한 기전 연구를 보고하였다. 대식세포에 LPS를 내재화시켰을 경우 예상대로 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화시켰고, 그 결과 순차적으로 NLRP3 염증복합체를 활성화시켰는데 [64], 이는 앞선 연구결과를 다시 한번 확인하는 결과로 caspase-11 비고전적 염증복합체가 NLRP3 염증복합체보다 상위에서 그 기능을 조절함을 의미한다. Rühl et al.은 또한 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 기전을 보고하였는데, caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화될 경우 NLRP3 염증복합체의 대표적인 활성화 요인인 K+의 배출(K+ efflux) [8, 9]을 유도함으로써, 대식세포에서 NLRP3 염증복합체를 활성화시킴을 규명하였다 [64]. 더불어, caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 결과, caspase-1의 활성화 및 cspase-1 매개 IL-1β 분비가 유도되었다 [64]. 이 연구 결과를 통해, 대식세포 매개 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화의 분자적 기전이 세포 내 K+의 배출에 의해 이루어짐이 처음으로 규명되었다 (그림 3A).

Cunha et al. 또한 유사한 연구 결과를 보고하였다. 그람 음성균인 Legionella pneumophila 감염에 의한 염증반응 시 대식세포 내에서 caspase-11 비고전적 염증복합체가 활성화되었으며, 그 결과 세포막 손상(cell membrane damage)이 유도되었다 [65]. 이러한 세포막 손상은 순차적으로 대식세포 내 K+의 배출을 유도하였으며, 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화되었다 [65] (그림 3B). 이 연구에서 관찰된 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화에 의한 세포막 손상은 염증복합체 활성화에 의해 일반적으로 유도되는 염증성 세포사인 pyroptosis로 예상되나, caspase-11 비고전적 염증복합체가 AIM2 염증복합체와 함께 세포막 손상을 유도하였다는 점에서 [65], pyroptosis와는 또 다른 방식의 세포막 손상일 가능성도 있으며, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다. 이 연구는 앞선 Rühl et al.의 연구결과와 유사하게 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화를 통해 세포 내 K+ 배출이 유도되고, 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화됨을 재확인하였으며, 추가적으로 세포막 손상이 K+ 배출의 주요한 요인임을 규명하였다는 점에서 의의가 있다.

Kayagaki et al.은 Rühl et al. 및 Cunha et al. 연구 결과와는 다소 상이한 분자 기전을 보고하였는데, GSDMD가 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화에 매우 중요한 요소임을 규명하였다. 그람 음성균 감염 또는 LPS의 내재화는 대식세포의 caspase-11 비고전적 염증복합체를 활성화하였고, 그 결과 GSDMD의 가수분해를 유도해 N-terminal GSDMD 단편을 생성하였는데, 이 N-terminal GSDMD는 세포막으로 이동 후, 천공의 생성을 통한 pyroptosis를 유도하였으며, 더불어 흥미롭게도 NLRP3 염증복합체의 활성화를 유도하였다 [66] (그림 3C). 이러한 GSDMD 매개 NLRP3 염증복합체의 활성화 결과, caspase-1의 활성화 및 IL-1β 분비가 유도되었으며, 이러한 염증반응은 GSDMD KO 대식세포에서는 유도되지 않았다 [66]. 이 연구는, caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화에 대한 세포 내 K+ 배출 유도 기전 이외에 GSDMD에 의한 새로운 기전을 규명하였으며, caspase-11 비고전적 염증복합체에 의해 활성화된 GSDMD가 pyroptosis뿐만이 아닌 NLRP3 염증복합체의 활성화에 매우 중요하게 작용하는 인자임을 처음으로 규명하였다는 점에서 그 의의가 크다.

 

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그림 3. Caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 기전
(A) iLPS에 의해 활성화 된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 대식세포 내 K+ 배출을 유도하고, 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화된다. (B) iLPS에 의해 활성화 된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 세포막 손상을 유도하며, 손상된 세포막을 통해 대식세포 내 K+ 배출되어 그 결과 NLRP3 염증복합체가 활성화된다. (C) iLPS에 의해 활성화 된 caspase-11 비고전적 염증복합체는 GSDMD의 가수분해를 통해 GSDMD N-terminal 단편을 생성하며, 생성된 GSDMD N-terminal 단편에 의해 NLRP3 염증복합체가 활성화된다.

 

많은 수의 연구들은 아니지만 이러한 연구들을 종합해 볼 때, 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화는 세포막 손상에 의한 세포 내 K+ 배출 및 GSDMD 가수분해에 의한 활성화를 통해 NLRP3 염증복합체를 활성화시키며, 그 결과 이후 염증반응인 caspase-1의 활성화 및 caspase-1 매개 IL-1β, IL-18의 분비를 유도한다. 이러한 연구 결과는 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화 기전에 대한 새로운 이해 및 두 염증복합체들 간 기능적 상호작용에 대한 중요한 단서들을 제공한다. 그러나, 이러한 연구결과에도 불구하고 caspase-11 비고전적 염증복합체가 어떻게 세포 내 K+의 배출 및 GSDMD 가수분해를 통한 활성화를 유도하는지에 대한 분자세포학적 기전의 이해가 여전히 부족하며, 이러한 기전 이외에 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 NLRP3 염증복합체 활성화의 새로운 기전을 규명하기 위한 지속적인 연구가 반드시 필요할 것으로 사료된다.

3. 결론

선천성 면역반응인 염증은 외부 병원균의 감염 및 세포 내부 손상/스트레스에 대한 신체 방어 기전이나, 이러한 염증이 지속적이고 반복적으로 유발되는 만성염증은, 염증질환 및 감염질환을 포함하는 다양한 질환들의 발병에 주요한 원인으로 알려져 있다. 따라서, 염증반응 및 이러한 질환들의 발병과정에 대한 매우 다양한 분자세포학적 연구가 진행되어 왔으며, 그 결과 염증반응의 제어를 통한 효과적인 항염 치료제 개발을 위해 다양한 염증관련 분자들의 규명 및 검증이 이루어져 왔다.

염증반응의 중요한 과정 중 하나는 염증복합체 활성화인데, 다양한 종류의 염증복합체는 각각의 염증복합체 특이적인 요소 및 요인들에 의해 활성화 되며, 그 결과 caspase-1의 활성화를 통한 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 IL-1β와 IL-18의 분비를 유도한다. 다양한 염증복합체들 중에서도 매우 많은 연구들이 NLRP3 고전적 염증복합체에 초점을 맞춰 연구를 진행해 왔으며, 그 결과 NLRP3 고전적 염증복합체가 염증반응의 유도 및 염증질환, 감염질환 그리고 자가면역질환 등의 발병 과정에 매우 중요한 요소임이 규명되었다 [15, 16, 67-70]. 그러나, NLRP3 고전적 염증복합체와는 달리, caspase-11 비고전적 염증복합체는 최근 발견되었으며, 그람 음성균으로부터 유래한 세포 내 LPS를 직접적으로 인식해 GSDMD의 활성화를 통한 pyroptosis 및 caspase-1의 활성화를 통한 IL-1β, IL-18의 분비를 유도함을 새롭게 규명되었다. NLRP3 고전적 염증복합체와는 다른 방식으로 활성화되지만, 하위 염증반응은 NLRP3 및 다른 종류의 고전적 염증복합체와 유사하여 caspase-11 염증복합체는 ‘비고전적’ 염증복합체로 명명되었으며 [17], 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체에 대한 연구는 최근 발견된 사유로 다른 종류의 염증복합체들 대비 다소 제한적으로 진행되어 왔다. 그러나 최근 보고되는 연구결과에 따르면, caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화가 염증질환 및 감염질환 등의 발병에 매우 중요한 요인이며, 또한 caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 염증반응 시 NLRP3 염증복합체와 기능적 상호작용이 유도될 수 있음이 새롭게 규명되었다.

이러한 연구결과에도, 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 염증복합체의 기능적 상호작용에 대한 후속 연구가 필요하며, 특히, caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 염증복합체의 기능적 상호작용의 분자세포학적 기전 규명에 대한 지속적인 연구가 필요할 것으로 사료된다. 이와 함께, 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP1, NLRP6, NLRP12, NLRC4, 및 AIM2와 같은 다른 종류의 고전적 염증복합체들과의 기능적 상호작용 및 그 분자세포학적 기전 연구 또한 반드시 수행되어야 할 것으로 판단된다. 또한, caspase-11 비고전적 염증복합체의 새로운 활성화 인자들에 대한 규명 및 검증에 대한 연구는, 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체 활성화 및 NLRP3 염증복합체와의 기능적 상호작용에 대한 과학적 지식을 넓혀줄 것으로 기대된다.

결론적으로, 이 동향보고서는 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체와의 기능적 상호작용에 대한 최신 연구들에 대하여 논하였다. 이러한 연구 결과들을 근거로, caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체의 선택적 타겟팅 및 이 두 염증복합체들 간 기능적 상호작용의 효율적 저해는 염증반응을 경감시킬 수 있는 새롭고 성공 가능성이 높은 전략으로 판단되며, 이러한 전략에 기반하여 염증질환과 감염질환 등을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있는 안전하고 유효한 새로운 항염치료제가 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

4. 참고문헌

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이영수(2019). 염증반응 시 caspase-11 비고전적 염증복합체와 NLRP3 고전적 염증복합체 간 기능적 상호작용 연구 동향. BRIC View 2019-T25. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3325 (Oct 08, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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