[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보  |  e브릭몰e브릭몰 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
웨비나모집
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
AMPK: 물질대사와 마이토콘드리아 항상성 조절자
AMPK: 물질대사와 마이토콘드리아 항상성 조절자 저자 이수현 (서울대학교 의과대학)
등록일 2019.09.17
자료번호 BRIC VIEW 2019-R22
조회 1311  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
지속적으로 변화하는 세포 내의 에너지 요구(needs)와 영양소 이용 가능성 상황에 따라 세포는 물질대사(metabolism)를 조절한다. 진핵세포는 세포 내의 ATP 레벨을 AMPK 효소(AMP- activated 단백질 효소) 복합체를 통해 인식하는 방식의 매우 정교한 시스템을 이용한다. 낮은 에너지 상황에서, AMPK는 특정한 효소와 성장 조절 관련 절(growth control node)을 인산화시킴으로써 ATP 생성을 증가시킴과 동시에 ATP 소비를 감소시킨다. 지난 수십 년간 수많은 새로운 AMPK 기질의 발견이 이어졌고, 이는 세포의 대사과정에 필요한 단계에 대한 이해를 가져다 주었다. 즉, AMPK는 에너지 스위치로서 역할을 하며, 이는 세포의 성장을 비롯하여 지질과 포도당 대사와 자식작용(autophagy)과 같은 과정을 조절한다. AMPK의 기능 중 하나가 마이토콘드리아의 생리적 기능을 증진시키며, 마이토파지(mitophagy)와 같은 대사를 통하여 마이토콘드리아의 항상성에 관여됨이 최근 연구를 통해 증명되었다. 이 논문을 통하여 저자들은 AMPK가 에너지 스트레스나 마이토콘드리아 손상에 대해 세포 내 반응에 대한 중재기관(mediator)로써의 역할을 어떻게 하는지 그리고 AMPK가 자식작용과 마이토파지(mitophayg)에 관련하여 다양한 특성을 어떻게 조직하는지에 대한 이야기를 한다.
키워드: AMPK, 마이토콘드리아, 항상성, 물질대사
분야: Molecular_Biology, Cell_Biology

본 자료는 AMPK: Guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 19, 121-135.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. AMPK 구조와 활성
  1.1 AMPK 소단위 구성과 그 기능
  1.2 라이소좀(lysosome)과 AMPK
  1.3 상위 효소(upstream kinases)에 의한 AMPK 활성
2. AMPK에 의한 물질대사 조절
  2.1 동화작용(anabolism)의 억제
  2.2 이화작용(catabolism)의 촉진
3. AMPK와 마이토콘드리아(mitochondria)
  3.1 AMPK에 의한 마이토콘드리아 합성(mitochondrial biogenesis) 증가
  3.2 AMPK에 의한 마이토콘드리아 다이나믹스(dynamics) 조절
4. AMPK에 의해 조절되는 자가포식(autophagy)과 마이토파지(mitophagy)
  4.1 AMPK에 의한 자가포식(autophagy) 조절
  4.2 AMPK의 mitochondrial localization
5. 결론 그리고 전망


1. AMPK 구조와 활성

1.1 AMPK 소단위 구성과 그 기능

AMPK는 효소 기능이 있는 소단위인 α-subunit 그리고 조절 소단위인 β-subunit과 γ-subunit으로 이루어진 이종 삼합체(heterotrimer) 복합체로 구성되어있다. 인간은 PRKAA1PRKAA2 유전자에 의한 α1, α2 두 개의 α-subunit과 PRKAB1, PRKAB2 유전자에 의한 β1, β2 두 개의 β-subunit, 그리고 PRKAG1, PRKAG2, PRKAG3 유전자에 의해 발현되는 γ1, γ2, γ3 세 개의 γ-subunit이 있다. AMPK 복합체는 하나의 α-subunit, 하나의 β-subunit 그리고 하나의 γ-subunit으로 구성되기 때문에, 조합해보면, 12개의 다른 AMPK 복합체를 가질 것으로 추정할 수 있다. 여전히 이 조합의 차이가 어떠한 기능적인 차이를 보이는지는 여전히 연구되어야 할 부분이다.

α-subunit의 Thr172은 상위 효소에 의해 인산화된다. β-subunit은 글리코겐이 AMPK에 붙는 것을 도와준다. 또한 γ-subunit은 아데닌 뉴클리오타이드가 γ-subunit 내의 cystathionine-β-synthase (CBS) 도메인에 붙는 현상을 통하여 AMPK가 AMP/ATP 비율 변화에 반응하도록 한다. AMP가 γ-subunit에 붙게 되면 세 가지 다른 메커니즘을 통하여 AMPK의 활성은 증가된다. 첫째로는, AMP가 상위 효소(upstream kinase)의 활성을 직접 자극(stimulate)하거나, allosteric 기작을 통하여 AMPK를 상위효소의 매력적인 기질이 되도록 만듦으로써 Thr172의 인산화를 증가시키는 것이다. 두 번째로는, AMP가 Thr172의 탈 인산화를 억제하도록 하는 것이며, 세 번째 메커니즘은 이미 Thr172에 인산화되어있는 AMPK의 allosteric 활성을 증가시키는 것이다.

 

upload_image
그림 1. AMPK의 구조와 그 기능

 

1.2 라이소좀(lysosome)과 AMPK

AMPK는 axin과 상호작용하며 lysosome에 있다. Axin은 liver kinase B1 (LKB1)과 직접 상호작용하며 lysosome에 있는데, 이는 에너지 스트레스(energy stress) 상황에서, AMP가 axin과의 상호작용을 증가시킨다. 이것이 LBK1에 의한 Thr172의 인산화를 야기하여 AMPK의 활성을 유도하게 하는 것이다. 이는 동시에 starvation 상황에서 mTOR와 AMPK를 조절한다. mTOR와 AMPK는 잘 알려진 대사(metabolism) 조절자인데, 최근 연구에 의해서 axin에 의해 AMPK가 조절되는 기작이 포도당 부족(glucose starvation) 시에 중요한 역할을 하는 것이 알려졌다. 좀 더 자세히 말하면, glycolytic en-zyme aldolase가 기질의 FBP (fructose-1,6-biphosphate)를 인식하게 되는 것이 AMPK-axin interaction과 AMPK활성을 조절하게 된다는 것이다. 즉, 포도당 부족 시에는 FBP 레벨이 줄어들게 되고 이것이 aldolase에 의해 인식되고 라이소좀에서의 AMPK-axin 복합체 형성을 유도한다.

1.3 상위 효소(upstream kinases)에 의한 AMPK 활성

AMPK 복합체는 상위 효소에 의해서 Thr172가 인산화됨으로써 활성화된다. 잘 알려진 상위 효소로는 tumour suppressor인 LBK1이 있다. LBK1이 에너지 스트레스 상황에서 AMPK 활성의 주된 역할을 한다는 것이 간과 근육과 같은 물질대사가 주로 이뤄지고 있는 조직에서 활발히 연구되고 있다. 또 다른 상위 효소로는 calcium-sensitive kinase (CAMKK2)가 있다. 이는 AMPK의 활성이 세포 내의 칼슘 농도와 칼슘 신호에 의해서도 조절됨을 시사한다. 세포 내의 칼슘이 증가되면 CAMKK2가 활성화되고, 활성화된 CAMKK2는, LKB1에 독립적으로, AMPK를 활성화시킨다. 또한, 아미노산 부족이나 저산소(hypoxia) 환경에서도 역시 CAMKK2가 AMPK를 활성화시킴이 밝혀졌다. AMPK가 활성화되는 이와 같은 환경은 AMP/ATP 비율에 의한 조절(modulation)이라는 공통 기작을 통해서임을 알 수 있으며, α-subunit과 β-subunit에 붙음으로써 AMPK를 활성화시키는 몇 개의 small-molecule activator를 만들 수 있게 하였다. 대표적인 약물로는 A-769662, 991, PF-739 그리고 MK-8722가 있다.

2. AMPK에 의한 물질대사 조절

2.1 동화작용(anabolism)의 억제

AMPK는 에너지 부족 환경에서 다양한 생합성(biosynthesis) 관련 신호들을 억제한다. AMPK는 Acetyl-CoA carboxylase인 ACC1과 ACC2의 인산화를 저해함으로써 지질과 스테롤(sterol) 합성을 제한한다. AMPK의 활성은 또한 glycogen synthases인 GYS1과 GYS2의 인산화를 억제함으로써 글리코겐의 저장을 막는다. 에너지 결핍이 환경이 지속되면, AMPK는 생합성 기작을 번역(transcription) 단계에서부터의 조절을 통하여 물질대사를 재프로그래밍(reprogram)한다. 예를 들면, CREB (CAMP response element-binding protein)의 co-activator인 CRTC2를 인산화하거나 FOXO (forkhead box protein O)의 co-activator인 HDACs (class IIA histone deacetylases)를 인산화함으로써 AMPK는 포도당 생성(glucogenesis)을 억제한다. 또한 AMPK는 지질과 포도당 대사의 번역 조절의 중요한 기능을 하는 SREBP1 (sterol regulatory element-binding protein 1), ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein), HNF4α (hepatocyte nuclear factor 4α)를 인산화시킴으로써 물질대사를 조절한다.

AMPK의 활성은 mTORC1의 negative 조절자인 TSC2를 활성화시키는 방법과 mTORC1의 subunit인 RAPTOR를 억제하는 방법을 통하여 mTORC1을 억제한다. 즉, 에너지 부족 상황에서는 AMPK의 활성이 증가하고 mTORC1의 활성은 감소하게 되며, 낮은 mTOR의 활성은 세포 성장과 단백질 합성을 감소시킨다.

2.2 이화작용(catabolism)의 촉진

세포 내의 ATP를 보충하기 위하여, AMPK는 고분자물질(macromolecule)을 분해시켜 에너지를 생산해낸다. 여기에는 포도당 이용의 증가와 지질의 동원(mobilization) 그리고 자가포식(autophagy)을 통한 고분자의 분해가 포함된다. AMPK의 활성은 세포로 포도당 흡수를 증가시키는 glucose transporter의 이동에 관여하는 단백질을 인산화함으로써 포도당의 이동을 증가시킨다. 즉 AMPK에 의한 TXNIP의 인산화는 GLUT1을, TBC1D1의 인산화는 GLUT4의 세포막으로의 집중(plasma membrane localization)을 증가시킨다.

AMPK는 ATGL (adipose triglyceride lipase)와 같은 lipase를 활성화함으로써 triglyceride 형태에서 지방산으로 풀어지게 된다. 이러한 유리 지방산(free fatty acids)들은 마이토콘드리아로 들어가서 β-oxidation에 사용된다. 지방산들이 마이토콘드리아로 들어갈 때에는 CPT1 (acyl transferase)와 같은 transport system이 요구된다. 흥미롭게도, CPT1의 활성은 AMPK의 활성에 의하여 조절된다.

3. AMPK와 마이토콘드리아(mitochondria)

3.1 AMPK에 의한 마이토콘드리아 합성(mitochondrial biogenesis) 증가

에너지의 사용량 증가에 따라 ATP를 더 생산하기 위하여 마이토콘드리아 합성은 발생한다. 마이토콘드리아 합성은 이미 존재하는 마이토콘드리아의 성장(growth)과 분해(division)를 통하여 이뤄진다. 따라서 마이토콘드리아의 합성에는 마이토콘드리아 단백질의 증가와 지질 생성의 증가, 그리고 마이토콘드리아 내막과 외막의 표면 확장이 요구된다.

다양한 연구를 통하여 마이트콘드리아의 질량(mass)의 증가는 운동과 강하게 연관되어있음을 확인하였는데, 운동에 의한 muscle-activity가 마이토콘드리아의 content를 증가시키는 것을 알 수 있다. 흥미롭게도 운동은 AMPK의 activator이며, 운동으로 유도된 chronic한 AMPK 활성은 마이토콘드리아의 합성을 증가시킨다. 더 나아가 마우스에 AMPK γ3 subunit을 과발현시켰을 때, 마이토콘드리아의 합성이 증가되는 것 또한 연구를 통해 밝혀졌다.

AMPK의 활성은 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)와 PGC1 (peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1)의 활성을 유도하여 마이트콘드리아 합성 관련 유전자 발현을 증가시킨다. 이는 AMPK가 마이토콘드리아 합성의 중요한 조절자임을 뒷받침한다.

3.2 AMPK에 의한 마이토콘드리아 다이나믹스(dynamics) 조절

마이토콘드리아는 지속적으로 융합과 분열을 하는 매우 유동적인 세포 소기관이다. 마이토콘드리아의 편극화(depolarization)나 마이토콘드리아의 ATP 합성이 억제되는 상황에서, 마이토콘드리아의 파편화(fragmentation)는 유발된다. 흥미로운 점은 마이토콘드리아의 파편화를 가져오는 stimuli가 AMPK의 강력한 activator라는 것이다. 또한 마이토콘드리아의 complex I 억제제인 로테논(rotenon)과 compex III 억제제인 antimycin A에 의한 마이토콘드리아의 파편화에 AMPK의 활성이 필요로 된다는 것이 최근 연구를 통해서 밝혀졌다.

마이토콘드리아 손상이 없는 상황에서도 AMPK small-molecule activator를 통한 AMPK 활성이 마이토콘드리아의 분열(fission)을 증가시킨다. 또한 MEF (mitochondrial fission factor)는 AMPK에 의해서 Ser155와 Ser173에 인산화된다. 이러한 여러 결과들을 통하여 마이토콘드리아 다이나믹스의 직접적인 조절자로 AMPK가 역할을 함을 알 수 있다.

 

upload_image
그림 2. AMPK에 의해 조절되는 마이토콘드리아 항상성

 

4. AMPK에 의해 조절되는 자가포식(autophagy)과 마이토파지(mitophagy)

4.1 AMPK에 의한 자가포식(autophagy) 조절

AMPK는 다양한 단계를 통하여 자가포식을 조절한다. AMPK는 직접적으로 mTOR의 상위 조절자인 TSC2의 Thr1227과 Ser1345를 인산화하며 mTORC1의 subunit인 RAPTOR의 Ser722와 Ser792를 인산화한다. 이 두 인산화 과정은 mTOR의 활성을 억제시킴으로써 mTOR에 의한 ULK1 인산화를 줄이게 됨으로써 자가포식을 증가시킨다. AMPK는 또한 ULK1의 Ser467, Ser555, Ser637을 직접 인산화시킴으로써 자가포식을 유도한다. 이는 ULK1 knock-out 세포나 non-phosphorylatable mutants를 이용하여 AMPK에 의한 ULK1 인산화가 억제되면, 스트레스 상황에서도 자가포식이 일어나지 않는다는 연구 결과를 통해서 뒷받침된다. 이 AMPK-ULK1 axis는 일반적인 자가포식에도 중요하지만 손상된 마이토콘드리아의 선택적 제거에도 중요하다. 다양한 스트레스 조건에서, ULK1이 마이토파지(mitophagy)에 중요한 역할을 한다는 것과 갈색지방조직이나 ageing 근육조직, 마크로파지(macrophage) 등에서의 손상된 마이토콘드리아의 제거에 AMPK의 활성이 필요하다는 것이 밝혀졌다.

4.2 AMPK의 mitochondrial localization

마이토콘드리아 내의 잘 알려진 AMPK의 기질(substrate)은 MFF와 ACC2이다. 이는 AMPK가 마이토콘드리아에 근접하게 존재할 수 있다는 가능성을 보여준다. 하지만 MFF나 ACC2가 마이토콘드리아의 외막에 존재하기 때문에 세포질로 노출되어있고 이는 세포질 내의 자유롭게 떠다니는 (freely floating) AMPK에 의해 인산화될 수도 있음을 보여준다.

손상된 마이토콘드리아의 선택적 제거를 위한 마이토파지가 일어나는 곳에서 일어나는 AMPK β-subunit의 미리스토일화(myristoylation)가 AMPK를 마이토콘드리아로 위치하게 한다. AMPK에 의한 ULK1의 Ser555의 인산화가 ULK1을 마이토콘드리아로 이동시킨다는 결과 역시도 AMPK가 마이토파지에 근접하게 존재한다는 가설을 뒷받침한다.

5. 결론, 그리고 전망

AMPK는 지난 수년 동안 마이토콘드리아의 합성과 마이토파지와 같은 제거 시스템을 조절함으로써 마이트콘드리아의 생활 주기(life cycle)를 컨트롤하는 중요한 조절자로 규명되어 왔다. 또한 마이트콘드리아에 존재하는 AMPK의 기질을 찾음으로써 AMPK가 어떻게 마이트콘드리아의 metabolism에 관여하는지에 대한 연구도 진행되었다. 특히나 AMPK의 활성이 마이트콘드리아의 기능을 조절한다는 결과는 AMPK activator인 Metformin을 실험 material뿐만이 아닌 실생활에 사용할 수 있는 약물로도 사용할 수 있게 하였고 현재 Metformin은 전 세계적으로 1억 5천여 명의 환자들이 복용하고 있다. AMPK activator는 2형 당뇨병 치료제로도 사용 가능성이 있기 때문에 활발한 연구가 필요하다.

 

  추천 1
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
이수현(2019). AMPK: 물질대사와 마이토콘드리아 항상성 조절자. BRIC View 2019-R22. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3313 (Sep 17, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
한국관광공사
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
에펜도르프코리아