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EMBO Workshop - ThymE 2019 참석 후기
EMBO Workshop - ThymE 2019 참석 후기 저자 변서현 (포항공과대학교)
등록일 2019.09.05
자료번호 BRIC VIEW 2019-C22
조회 1016  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2019년 5월 19~23일 총 5일간 이스라엘 와이즈만 연구소(Weizmann Institute of Science, Is-rael)에서 ‘EMBO Workshop – ThymE 2019’ 학회가 개최되었다. 흉선(Thymus)에 대한 연구를 하는 약 170여 명의 연구자들이 밀도 있게 교류하는 학회로, 흉선의 진화 및 발달, T세포의 분화, T세포 관용, 비전형 T세포, 자가면역질환 및 조절T세포 등 다양하고도 연결된 주제로 매우 질 높은 연구성과를 공유할 수 있었다.
키워드: Thymus, Immunology, T cell
분야: Immunology

목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
  1. 5월 19일
    1.1. Session 1: Thymus development
    1.2. Session 2: Early thymopoesis
    1.3. Keynote Lecture #1
  2. 5월 20일
    2.1. Session 3: Thymocyte selection & development
    2.2. Session 4: SP T cell development
    2.3. Session 5: Thymic Stroma
    2.4. Session 6: mTEC
  3. 5월 21일
    3.1. Session 7: Central tolerance
    3.2. Session 8: Aging and regeneration
    3.3. Session 9: Innate lymphoid cells and NKT cells I
    3.4. Session 10: Innate lymphoid cells and NKT cells II
  4. 5월 22일
    4.1. Session 11: γδ T cells
      Keynote Lecture #2
  5. 5월 23일
    5.1. Session 13: Autoimmunity
    5.2. Session 14: Clinical aspects
    5.3. Session 15: Regulatory T cells
    5.4. Session 16: T cell priming and activation
    5.5. Session 17: Effector T cell responses
Ⅱ. 총평
 

Ⅰ. 주요 발표 내용

ThymE 2019는 Global Thymus Network를 구성하는 네 개의 학회의 하나로, 4년에 한 번씩 개최되는 학회이다. 미국의 ThymUS, 일본의 Kyoto T cell Conference (KTCC), 호주의 ThymOZ 등 네 학회가 1년씩 돌아가며 학회를 개최하고 있다. 매해 다른 주제로 개최되는 Keystone이나 Cold Spring Harbor 시리즈 학회와 다르게 매번 같은 주제로 진행하며, American Association of Immunologists (AAI)의 연례 학회와도 다르게 적은 수의 사람들이 하나의 홀에서 밀도 있는 토론을 진행하는 것이 특징이다. 이런 이유로 흉선(Thymus) 연구에 특화된 내용으로 매번 같은 사람들을 만날 수 있어 연구자 간의 네트워크 형성과 최신 연구 성과를 공유에 아주 좋은 학회이다.

 

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< 학회가 진행된 와이즈만 연구소의 David Lopatie Conference Center >

 

이번 ThymE 2019는 중동 국가인 이스라엘의 Rehovot에 위치한 Weizmann Institute of Science에서 개최되었다. 이스라엘뿐만 아니라 세계적으로도 이름이 알려져 있는 연구소로, 면역학 분야에서도 훌륭한 연구성과를 내고 있는 곳이다. 개인적으로는 지도교수님께서 박사 학위를 받은 연구소였기 때문에, 더 특별한 장소였다. 또한 이번 학회는 유럽 분자생물학 기구(Europe Molecular Biology Organization, EMBO)의 후원을 받아 개최되어, 정식 명칭은 ‘EMBO Workshop – ThymE 2019’였다. 이스라엘을 공식적으로는 유럽에 속하지 않은 국가이지만, Weizmann Institute의 지리적 특성과 연구성과들을 바탕으로 유럽의 여러 연구소와 다양한 교류를 하고 있는 것으로 보인다.

학회는 5일간 총 17개의 세션으로 진행되었으며, Welcome reception과 Group tour, Farewell dinner 등 네트워킹을 위한 다양한 행사가 개최되었다. 두 개의 Plenary Lecture, 47개의 Talk, 32개의 Short Talk과 41개의 포스터 등의 프로그램으로 구성되었다. 각 Session 별로 흥미 있는 Talk을 선별하여 아래에 소개하였다.

 

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< Coffee break 시간의 Conference hall. 화면 왼쪽에 Caltech의 Ellen Rothenberg 교수가 보인다. >

 

1. 5월 19일

1.1. Session 1: Thymus development
R. Morimoto (Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics, Germany)

보통 흉선 연구에서 많이 사용되는 쥐 또는 사람이 아닌 초기 척추동물의 흉선 발달과 진화에 대해 다루었다. 특히 흉선의 발달에 중요한 Foxn1 유전자가 계통상의 위치에 따라 어떤 차이를 보이는지 transgenic mice를 이용하여 규명하였다. Elephant shark (C.milii)의 Foxn1 유전자를 마우스에서 발현시켰을 때 흉선의 발달 및 T세포의 분화에 큰 차이가 없음을 확인하여, 흉선의 발달에서 필요한 유전자의 기능 진화에 대한 유전학적 기초를 제시하였다.

1.2. Session 2: Early thymopoesis
Jong-Eun Park (Wellcome Sanger Institute, UK)

유전체학 관련 연구로 손꼽히는 Sanger Institute의 연구결과로, 7주~24세의 사람 흉선을 채취하여 단일세포 전사체 분석을 통해 총 30여 개의 서로 다른 세포 종류를 규명한 연구결과이다. 특히 연령대에 따라 Thymic Epithelial Cell의 phenotype이 달라진다는 사실을 규명하였다. 또한 전사체와 T세포 수용체 다양성 분석을 결합하여 T세포 수용체의 서열에 따라 다양한 전구세포와 Thymocyte가 어떤 분화과정을 보이는지 전사인자 네트워크를 구성함으로써 규명하였다. 또한 흉선의 stromal cell과 분화 중인 thymocyte 간 상호작용을 모델링 하기 위한 CellPhoneDB를 개발하였다. Human thymus atlas 분석을 통하여 인간의 T세포 발달 과정을 규명하고 후천적 면역의 새로운 배경지식을 제공하였다.

1.3. Keynote Lecture #1
Ellen Rothenberg (Caltech, USA)

단일세포 전사체 분석을 이용하여 T세포 전구세포가 T세포의 분화로 진입하기 위한 유전자 조절 네트워크를 규명하였다. Bcl11b 유전자의 결핍은 pro-T 세포가 T세포 분화 과정으로 진입하지 못하도록 하며, DN2a 상태로 self-renewal을 반복하도록 한다. 이 연구결과에서는 Early T cell Progenitor (ETP)가 DN2 thymocyte로 분화하는 과정에서 필수적인 transcription factor gene set을 제시하였다. 이를 ‘Phase 1 TF’로 명명하였으며, Phase 1 TF gene은 Bcl11b가 발현하기 4~5일 전에 먼저 발현한다는 사실을 밝혔다. 또한 ETP에서 발현하는 Lmo2 유전자는 Bcl11b의 활성을 억제한다는 사실까지 규명하였다.

2. 5월 20일

2.1. Session 3: Thymocyte selection & development
Alfred Singer (National Cancer Institute, NIH, USA)

T 세포 분화 과정 중 positive selection 단계를 거치지 않은 thymocyte가 selection이 일어나는 장소인 흉선의 피질을 벗어나지 못하도록 조절하는 chemokine receptor을 발견하였다. CXCR4는 DN3 thymocyte가 DN4를 거쳐 SP thymocyte로 분화할 때에 흉선 피질을 벗어나지 못하도록 한다. 특히 E protein deficient mice에서는 periphery에서 TCR- CD8+ T 세포가 발견되는데, 이는 DN thymocyte가 selection 없이 흉선 피질을 벗어나 발생하는 현상으로, 본 연구결과에서는 E protein이 CXCR4 및 CCR7 등 pre-selection thymocyte가 흉선 피질을 벗어나지 못하도록 하는 chemokine receptor를 조절한다는 사실을 규명하였다.

2.2. Session 4: SP T cell development
Remy Bosselut (National Cancer Institute, NIH, USA)

이 발표에서는 CD4+ T cell의 분화 활성 과정에서 ThPOK 유전자의 기능을 다루었다. ThPOK이 antigen-activated T cell에서 deletion된 경우, periphery에서 follicular helper T cell과 memory T cell precursor가 감소하는 것과, 대신 IFN-gamma를 발현하는 T helper 1 cell이 증가하는 양상을 보이는 것을 보였다. 이를 통하여 ThPOK이 CCR7을 증가시키고, follicular helper T cell과 memory T cell을 증가시키는데 기여하는 것을 규명하였다. 연구 과정에서 단일세포 전사체 분석과 Chip-seq, ATAC-seq을 이용하여 ThPOK이 effector T cell differentiation에 필요한 Blimp1, Bcl6, Maf의 발현을 조절할 수 있음을 보였다.

2.3. Session 5: Thymic Stroma
Clare Blackburn (U. of Edinburgh, UK)

Notch signaling은 thymus development와 T cell differentiation에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 이 연구결과에서는 Notch signaling이 태아 흉선 발달과정에서 mTEC의 발달 및 분화에 기여한다는 내용을 발표하였다. Foxn1-cre X Rbpj flox 마우스를 이용하여, TEC 분화 과정에서 Notch signaling을 억제하였을 때 mTEC-restricted progenitor가 발달하지 못하는 현상을 확인하였다. 이를 통해 mTEC의 lineage commitment에 Notch signaling이 필수적이며, 이후의 mTEC 분화는 Notch-independent한 과정임을 규명하였다.

2.4. Session 6: mTEC
Avinash Bhandoola (National Cancer Institute, NIH, USA)

흉선의 성장을 결정하는 태아의 TEC 발달 과정에서 Myc 유전자의 기능에 대해 다루었다. 먼저 RNA seq을 이용해 마우스의 fetal age에 따른 mTEC의 phenotype 변화를 관찰하였다. E13.5 이후 cTEC과 mTEC이 서로 다르게 분화하는데, 이때 Myc이 ribosomal biogenesis 과정을 조절하여 TEC의 발달과 흉선의 크기를 결정하는 것을 보였다. 특히 Foxn1-cre X Rosa26:Myc Tg 마우스를 이용하여 TEC에서 Myc를 추가로 발현하였을 때 proliferating TEC가 증가, TEC의 발달에서 Myc의 역할을 규명하였다. 또한 단일세포 전사체 분석을 이용하여 adult Myc Tg 마우스의 흉선이 E13.5 WT의 흉선과 ribosomal protein의 발현 양상이 유사함을 밝혔다.

3. 5월 21일

3.1. Session 7: Central tolerance
Konstantina Alexandropoulos (Ichan School of Medicine at Mount Sinai, USA)

이 발표에서는 TEC 특이적 Traf6 결핍이 Peyer’s patches의 T follicular helper cell의 기능 결핍을 유도하여 조직특이적 자가면역 질환에 기여한다는 연구 결과를 발표하였다. Foxn1-cre Traf6 flox 마우스는 liver에서 autoimmune hepatitis 증상을 보였고, 흉선과 PP에서의 thymic Treg이 감소하였으며, colon에서 peripheral Treg이 증가하였다. 또한 Tfh와 Tfr 모두 감소하였고, IgA-coated bacteria가 증가, 장내 bacterial taxa의 abundance가 변화하였다. 즉, thymic T cell이 bacterial diversity 및 autoimmune symptom의 발현에 역할을 할 수 있다는 증거를 보였다.

3.2. Session 8: Aging and regeneration
Jarrod Dudakov (U. of Washington, USA)

이 발표에서는 흉선의 재생 과정에서 필요한 분자 스위치에 대한 연구 결과를 다루었다. Thymus 내의 ILC가 발현하는 IL-22와 endothelial cell, DC 등이 발현하는 BMP4가 regeneration-associated factor (RAF)로서 TEC의 regeneration에 가장 중요한 역할을 한다는 결과를 발표하였으며, pattern recognition receptor인 NOD2가 miR29C의 조절을 통해 RAF의 발현 및 thymus regeneration에 필수적인 역할을 하고 있음을 확인하였다.

3.3. Session 9: Innate lymphoid cells and NKT cells I
Cindy Guidos (U. of Toronto, Canada)

Notch signaling은 흉선 발달 및 T 세포 분화에 필수적인 것으로 알려져 있는데, unconventional T cell의 분화에도 Notch signaling이 관여하고 있다는 내용을 발표하였다. CD4-cre ICN1 Tg 마우스는 CD4+ cell에 대해 Notch signaling을 유도한 마우스인데, 흉선 내에서 CD8+ cell로의 skewing이 발생하는 것을 확인하였다. 그 결과 Innate T cell, Innate B cell, Myeloid cell과 iNKT2 cell 등이 증가하는 것을 확인하였다. 또한 TCRb+ CD8aa+ IEL precursor가 증가하는 현상을 확인하였다. 특히 DPlow thymocyte에서 ICN1을 통한 Notch signaling이 DN IEL 및 CD8aa+ IEL의 분화에 기여하는 것을 규명하였다.

3.4. Session 10: Innate lymphoid cells and NKT cells II
Francois Legoux (Institut Curie, France)

Microbiota의 Vitamin B2 metabolites가 흉선에서의 Mucosal-associated invariant T cell (MAIT)의 발달을 조절한다는 연구결과를 발표하였다. Germ-free 마우스에서는 MAIT가 감소하지만 그 기저 메커니즘에 대해서는 알려지지 않았다. 이 연구결과에서 Vitamin B2 유래 항원인 5-OP-RU가 mucosal barrier를 통과하여 periphery를 거쳐 아주 빠르게 thymus에 도달한 후, thymocyte에 의해 capture됨을 확인함으로써 thymocyte를 activation하고 negative selection을 유도하여 MAIT의 development에 기여함을 보였다.

4. 5월 22일

4.1. Session 11: γδ T cells
Keynote Lecture #2

Adrian Hayday (Francis Crick Institute, UK)

γδ T cell의 TCR repertoire 형성과 분화에 있어 Butyrophilin-like protein family가 중요한 역할을 함을 규명하였다. Human Tissue에 존재하는 Innate-like T cell이 conserved selection element를 가지고 있다는 가설을 바탕으로, γδ T cell의 TCR repertoire를 조사하여 그 다양성이 많이 제한되어 있음을 확인하였다. 또한 Btnl family의 유전자인 Skint1을 발현하는 mTEC에 의해 thymus의 Vg5+ γδ T cell이 NKG2D+ Tissue-resident γδ T cell로 분화하는 현상을 관찰하였다. 또한 장 특이적 Btnl1 유전자 결핍 마우스에서는 Vg7+ intraepithelial lymphocyte (IEL)이 유의미하게 감소하였으며, 존재하는 IEL 또한 미성숙 상태인 것을 규명하였다. 이를 통하여 Btnl family 유전자가 γδ T cell의 발달 및 분화에 필수적임을 확인하였다.

5. 5월 23일

5.1. Session 13: Autoimmunity
Carole Guillonneau (Universite de Nantes, France)

면역학적 관용을 조절하는 AIRE 유전자의 결핍으로 인한 전신 자가면역질환인 APECED의 Rat 동물 모델을 이용하여, 항 CD45RC 항체가 자가면역 증상을 조절할 수 있음을 규명하였다. 항 CD45RC 항체는 effector T cell을 선택적으로 제거하고 조절T세포만 유지될 수 있도록 한다. 항 CD45RC 항체의 단기 투여는 장기 이식의 거부반응을 억제하는 데 효과가 있는데, APECED 모델에서 pancreas와 thymus의 destruction을 억제하는 등 자가면역 증상을 예방하는 데에 효과가 있음을 규명하였다.

5.2. Session 14: Clinical aspects
Mitsuru Matsumoto (Tokushima Univ., Japan)

면역학적 관용을 관장하는 Aire 유전자를 Knock In 하였을 때 어떤 변화가 발생하는지 마우스 모델에서 설명하고자 하였다. Aire KI (총 6개의 replicate), Aire KI/+ (4개), Aire +/+ (2개, WT) 등 총 세 종류의 마우스를 비교하였는데, T cell의 발달에서는 큰 차이를 보이지 않았다. Canonical Aire target gene의 비교에서는 mTEChigh 세포에서도 큰 차이를 찾을 수 없었다. 또한 Aire KI에서 발현이 감소한 유전자들이 Aire KO에서도 감소하는 등 canonical target gene의 발현 조절 패턴과는 다른 발현 양상을 보였다. Tissue-restricted antigen 또한 차이를 보이지 않았다. 반면 Aire KI 마우스의 thymus에서는 cell type의 heterogeneity가 변화하는 모습이 관찰되었는데, 특히 Aire+ DC가 증가하는 것을 관찰하였다. 이를 통하여 Aire의 gene regulation 양상과 그 특이성에 대해 확인할 수 있었다.

5.3. Session 15: Regulatory T cells
Naomi Taylor (National Cancer Institute, NIH, USA)

이 발표에서는 TCR activation에 따른 metabolism change에 대해 다루었다. TCR activation 발생 시 Glut1과 ASCT2의 발현이 증가하며, DN3b 단계와 ISP8 단계에서도 해당 유전자의 발현이 증가하는 양상을 보인다. 또한 Glut1과 ASCT2가 감소한 CD4+ SP T cell은 thymus에서 TCR stimulation 이후 negative selection에 들어가는 것을 확인하였다.

이 발표에서는 nutrient availability가 T cell의 metabolic program을 결정한다는 사실 또한 밝혔는데, glutamine deprivation 상황에서 Th1 cell이 Treg으로 redirect되며, a-ketoglutarate가 이와 같은 상황을 rescue하여 Treg의 transcriptome profile을 변화, T cell plasticity를 증가시킬 수 있다는 결과를 확인하였다. 또한 a-ketoglutarate는 T cell 내 산화적인산화 과정을 증가하여 Treg을 감소시키는 것으로 관찰되었다.

5.4. Session 16: T cell priming and activation
Wanjun Chen (NIDCR, NIH, USA)

T세포의 Quiescence 및 activation 과정에서 cytokine인 TGFb의 역할에 대해 설명하였다. Self-reactive T cell은 Treg 또는 intrinsic inhibitory signal을 통해 activation을 억제한다. CD4-cre TGFbR flox 마우스를 이용하여 실험을 진행하였고, TCR stimulation의 strength가 TGFbRI expression을 결정할 수 있으며 TCR stimulation 이후 TGFb signaling이 감소한다는 내용을 규명하였다. 또한 TGFb만이 TCR-induced TGFbRI reduction을 억제할 수 있었으며, 반대로 IL-6는 TGFbRI expression을 더 감소시켰다. TGFbRI overexpressed 마우스에서는 naïve T cell이 TCR-driven activation에 resistant한 양상을 보이기도 하였다. T cell의 activation을 억제하기 위한 TGFb signaling의 역할을 규명하였으며, 자가면역질환의 환자에서 TGFbRI의 발현이 억제되어 있다는 사실까지 확인하였다.

5.5. Session 17: Effector T cell responses
Miho Shinjawa (National Cancer Institute, NIH, USA)

DP thymocyte가 CD4 또는 CD8 SP로 분화하는 과정에서 TCR signaling의 양상이 각 thymocyte의 lineage를 결정하는 것으로 알려져 있다. 이때 CD4와 CD8이 반대로 발현하였을 때 어떤 현상이 발생할지에 대해 연구한 결과를 다루었다. CD4 locus에 CD8 유전자를, CD8 locus에 CD4 유전자를 삽입한 ‘flip flop’ 마우스를 이용하였으며, 이 마우스에서 CD4/8 cell의 비율은 달라지지 않았다. 또한 CD4+ T cell은 MHCII-selected, CD8+ cell은 MHCI selected 양상을 보였는데, 특이하게도 CD8+ cell이 ThPok을 발현하여 helper T cell의 특징을, CD4+ cell이 Runx3를 발현하여 cytotoxic T cell의 특징을 보였다. LCMV-Arm infection 실험 결과, B6 WT의 경우 cytotoxic T cell이 activation되어 virus를 clear 할 수 있었지만, flip flop 마우스의 경우 KLRG1+ effector cytotoxic T cell이 activation되었으나 MHCII에 의한 CD4+ T cell이어서 virus를 clear할 수 없었다. 즉, T cell lineage의 선택에 있어 lineage의 marker인 CD4와 CD8 자체가 필수적인 역할을 하고 있음을 규명하였다.

Ⅱ. 총평

Global Thymus Network에 속한 ThymE 2019 Meeting의 가장 큰 특징은 마치 Family Conference의 느낌을 주었다는 것이다. 매번 같은 사람들이 만나는 학회다 보니, 연구자들이 서로 친구와 같이 활발하게 교류할 수 있었다. 실제로 연륜이 있는 학자들의 경우 ‘친구 사이’라고 소개하는 경우가 많이 있었다. 또한 Ellen Rothenberg, Diane Mathis, Alfred Singer 등 대가의 연구실 출신인 박사가 다른 곳의 교수가 되어 학생을 데리고 참석하는 등, 한 장소에서 academic family tree를 완성할 수 있는 모습이 보기 좋았다.

그리고 말 그대로 열린 분위기를 만끽할 수 있었다. 두 시간에 한 번씩 주어지는 Coffee break에서는 커피와 간식을 받기 위해 줄 서 있는 중에 다른 연구자와 small talk을 할 수 있는 분위기가 있었고, standing table을 공유하면서 자신의 연구를 가볍게 소개할 수 있었다. 대학원생의 입장에서는 다음 진로를 모색하기 위한 네트워킹 장소로도 활용할 수 있겠다는 생각이 들었다. 심지어는 학회에서 만난 한국인 연구자들과도 수평적인 분위기에서 대화할 수 있었다. 마지막 Farewell dinner와 Dead Sea Tour를 통해서도 교류 할 수 있는 다양한 기회가 있었다.

비록 170여 명이 참석한 아주 작은 학회였지만, 큰 학회와 달리 놓치는 세션을 안타까워할 필요가 없었고, 흉선 관련 연구에 있어서는 가장 역사 깊고 정통성 있는 학회라고 할 수 있기에, 흉선 및 T cell에 관심이 있다면 꼭 한번은 참석할 필요가 있는 학회라고 생각한다. Global Thymus Network의 다음 학회는 2020년 5월 미국 하와이의 마우이에서 열리며, AAI 학회와 연달아 개최되니 한국의 연구자에게도 아주 좋은 기회가 될 것이다.

 

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변서현(2019). EMBO Workshop - ThymE 2019 참석 후기. BRIC View 2019-C22. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3311 (Sep 05, 2019)
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