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다발성 경화증(Multiple sclerosis) 치료의 최신 동향
다발성 경화증(Multiple sclerosis) 치료의 최신 동향 저자 민경우 (㈜한국비엠아이)
등록일 2019.09.03
자료번호 BRIC VIEW 2019-T23
조회 763  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)은 인체의 면역시스템이 자신의 신경계를 공격하여 신경신호 전달에 문제가 생겨 발생하는 자가면역질환이다. 본 동향보고서에서는 다발성 경화증의 증상, 진단방법 및 유형을 확인하고, 기존의 치료 방법과 더불어 최근 새로 개발된 치료 방법 그리고 현재 진행 중인 임상시험 등을 통해 다발성 경화증에 대한 치료의 최신 동향을 확인해보고자 한다.
키워드: 다발성 경화증, 자가면역질환, 중추신경, 염증성 탈수초질환, 희귀질환
분야: Medicine

목차

1. 서론
2. 증상 및 진단
3. 다발성 경화증의 유형
4. 치료제 허가 현황
5. 최신 연구 동향
6. 결론
7. 참고문헌


1. 서론

매년 5월 30일은 세계 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 날로서 2009년부터 국제 다발성 경화증 협회에서 지정되었다 [1]. 해당 행사는 희귀질환인 MS 환자들이 겪는 사회적 경제적 어려움과 다발성 경화증에 대한 사회적 인식을 높이고자 진행되고 있다. 현재 다발성 경화증은 전 세계적으로 250만 명가량, 국내에는 2,500여 명의 유병률을 보이고 있어 대부분의 국가에서 희귀 난치성 질환으로 분류된다. 다발성 경화증은 뇌, 척수, 시신경 등을 포함하는 중추신경계에서 발생하는 염증성 탈수초질환(inflammatory demyelinating disease)으로서 주로 젊은 연령층과 여성층에서 많이 발생하는 질환이다. 발생연령은 주로 20~40세이며, 인종 별로는 백인에서의 발병률이 높고 아시아인과 흑인에서는 상대적 드물고, 여성의 발병 비율이 남성에 비해 두 배 정도 높은 것으로 알려져 있다 [2].

중추신경계는 여러 신경세포로 구성되어 있으며 이들 신경세포들은 세포체로부터 일정한 두께로 뻗어 나간 축삭돌기(nerve fiber)를 통하여 서로 신호를 전달한다. 이 축삭돌기는 축삭(axon)과 이를 둘러싼 수초(신경 돌기를 말아 싸고 있는 덮개, myelin sheath)로 구성된다. 수초에 염증이 생기고 그 진행으로 인해 신경 수초, 축삭이 손상되면 신경 신호 전달에 문제가 발생하게 되어, 그로 인한 결과로서 몸에 다양한 증상이 나타나는데 이를 다발성 경화증이라고 한다. 다발성 경화증의 정확한 발병기전은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않으며, 인체 내 면역 조절기능이 그 기능에 문제가 발생하여 면역시스템이 자신의 신경계, 특히 수초를 공격하게 되어 발생하는 자기면역질환이다.

2. 증상 및 진단

다발성 경화증은 인체 내 다양한 곳에서 국소적으로 또는 동시다발적으로 발생할 수 있으므로 다양한 증세가 나타낸다. 동시다발적으로 발생하는 신경통증과 마비감이 대표적인 증상으로서 최초 증상으로는 시신경염(optic neuritis)에 의한 시력이상과 안구 통증이 있으며, 시신경염이 반복적으로 발생할 경우 다발성 경화증으로 발전할 가능성이 매우 높다. 그 외에도 얼굴 감각장애, 삼차신경통 등의 뇌줄기(brain stem) 증상과 운동장애, 평형장애 같은 소뇌 증상 또는 운동능력 저하 및 감각 장애와 같은 대뇌 증상이 나타나며 척수 신경에서 탈수초화(demyelination)가 발생하는 경우, 급성 척수염(acute myelitis)이 발생한다. 다발성 경화증은 이상의 증상이 호전되는 듯하다 다시 재발하는 것이 특징으로써 대다수의 환자들은 질병의 악화와 완화가 반복된다. 그래서 통증이 온몸에서 다발적으로 나타나고 증상이 좋아졌다 나빠지기를 반복하면 다발성 경화증을 의심해 볼 수 있다. 또한, 다발성 경화증 환자의 약 50%에서 우울증이 발생하며 기억력, 집중력 저하, 인지기능 저하도 흔하게 나타난다 [3].

다발성 경화증은 전형적인 증상이 환자별로 편차가 크기 때문에 진단이 매우 어려운 질환이다. 진단 기준으로는 공간적으로 중추신경계에 두 군데 이상의 병변과 한 번 이상의 재발이며, 임상 증상 외에 사용되는 진단 마커로서는 척수액과 혈청의 IgG 비율, 특정 IgG (aquaporin-4)의 생성여부, 뇌척수 부위에 대한 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 등이 활용된다 [4, 5, 6, 7].

3. 다발성 경화증의 유형

(1) 양성형(Benign Multiple sclerosis)

한두 번의 증상 발현 후 더 이상 시간의 경과에 따라 악화되지 않으며, 영구적인 장애로 발전하지 않는 유형이다. 처음에는 재발-완화형 MS로 분류될 수도 있으나, 그 발현 주기가 현저히 느리고 발생 후 10~15년간 경미한 장애의 상태를 나타낸 것으로 확인할 수 있고, 발현 당시 증상의 중증도가 낮다.

(2) 재발-완화형(Relapsing-Remitting Multiple sclerosis)

다발성 경화증의 증상이 호전되는 듯하다 다시 재발하는 것이 반복되는 유형으로서, 호전 후 대다수의 환자들은 질병의 악화와 완화가 반복되면서 새로운 증상이 나타나거나 기존의 증상이 악화된다. 다양한 기간 동안 지속되거나 증상이 나타나지 않을 수 있다.

(3) 이차진행형(Secondary Progressive Multiple sclerosis)

재발-완화형 다발성 경화증 환자들에서 증상의 호전-악화 반복 후 일정 시점 이후에는 신경계 손상이 점차 축적되어, 재발 후 회복의 정도가 줄거나 호전되지 않으면서 지속적인 악화를 보이게 되는데 이를 이차진행형 다발성 경화증이라고 한다.

(4) 일차진행형(Primary Multiple sclerosis)

최초 발병으로부터 완화-재발이 없이 점진적으로 질환이 진행되는 경우를 일차진행형 다발성 경화증이라고 한다.

다발성 경화증 환자들 중 가장 많은 경우는 재발-완화형으로 전체 환자 중 약 85%에 해당되며, 초기에는 주로 재발-완화형으로 진단을 받게 되며, 이중 약 10%는 호전되어 양성형으로, 약 70%는 이차 진행형으로 진행된다. 재발-완화형에서 이차 진행형으로 진행되는 환자와 달리 일차 진행형은 발병 연령, 남녀 비율 등에 차이가 있으며, 치료에 대한 반응도 다른 경우가 많아, 같은 질환인지에 대해서도 이견이 있다 [8, 9].

4. 치료제 허가현황

다발성 경화증의 치료는 크게 대증요법(symptomatic therapy)와 질환 조절 치료(disease modifying therapy) 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 대증요법은 급성 염증을 치료하기 위한 스테로이드 처방과 다발성 경화증의 증상을 낮추기 위한 근육 이완제, 항우울제, 항경련제 등이 사용된다. 현재까지 밝혀진 다발성 경화증의 분자적 기전들은 뇌척수액 안의 IgG 증가, T 세포의 뇌혈관 장벽(Blood-Brain Barrier) 투과 및 이로 인한 신경계 면역 반응 등이 있으므로, 질환조절 치료제는 면역 세포들의 활성을 조절하여 자가면역반응을 낮추기 위한 약물들이 허가, 사용되고 있으며 본 보고서에서는 질환 조절 치료제를 위주로 설명하고자 한다. 현재 미 FDA에 허가된 다발성 경화증 치료제를 표 1에 정리하였다.

 

표 1. 다발성 경화증 치료제(FDA 허가기준)
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* IM: intramuscular ; SC:subcutaneous ; IV:intraveneous

 

(1) Interferon β

Interferon β는 체내에서 면역기능을 조절하는 cytokine으로서 면역세포 표면의 HLA class II의 활성화를 억제하여 항원 발현을 저해하고, T 세포의 활성화를 막는 T 세포가 자멸사(apoptosis)하도록 유도하며, 뇌혈관 장벽을 투과하는 것을 막아 자가면역 반응을 낮추게 된다 [10, 11, 12].

(2) Glatiramer acetate

Glatiramer acetate는 4개의 아미노산(glutamine, lysine, alanine, tyrosine)으로 이루어진 펩타이드로서 수초염기성 단백질(myelin basic protein)의 유사물질이다. 그 작용기전은 명확하지 않지만, T 세포 수용체와 결합하여 수초염기성 단백질과 T 세포의 결합을 경쟁적으로 억제할 것으로 생각되고 있으며 [13], 항원 제시 세포(antigen presenting cell)에도 영향을 주어 염증성 사이토카인의 분비를 감소시키는 것으로 알려졌다 [14].

(3) Mitoxantrone

Mitoxantrone은 기존에 항암제 및 백혈병 치료제로 허가된 type II topoisomerase inhibitor로서 과증식하는 세포의 세포자멸사를 유도한다. 마찬가지 방식으로 T 세포 및 B 세포의 기능을 억제하여 수초 손상을 방해하는 것으로 알려져 있다 [15].

(4) Natalizumab

Natalizumab은 백혈구의 혈관부착인자인 alpha- 4 integrin (CD49)에 대한 인간화 단일항체(humanized monoclonal antibody)로서 백혈구와 혈관 내 내피세포의 결합을 방해하여 백혈구의 중추신경계 진입을 차단하게 되어 다발성 경화증의 진행을 막는다 [16, 17].

(5) Alemtuzumab

Alemtuzumab은 백혈병의 치료에 사용되던 기허가 약물로서, T세포와 B세포에서 주로 발현되는 CD52)에 대한 인간화 단일항체(humanized monoclonal antibody)이다. 체내 투여 시 성숙된(matured) 백혈구의 수를 감소시키지만 조혈모 세포에는 영향을 주지 않음으로, 기존의 다발성 경화증에 관여하는 면역 세포를 제거하고 새로운 백혈구로 대체하여 질환의 진행을 막는다 [18, 19].

(6) Ocrelizumab

Anti-CD20 항체이며 epitope은 기존의 anti-CD20 항체 치료제인 rituximab과 동일하여 rituximab의 humanized version이라고 할 수 있다 [20]. B 세포 림프종, 백혈병 등의 적응증을 가진 rituximab에 의한 B 세포 고갈(B cell depletion)이 다발성 경화증에 효과가 있다는 것이 이미 알려져 있었다 [21, 22]. 그러므로 특허가 만료되는 rituximab에 다발성 경화증이라는 신규 적응증을 추가하기보다는, 전략적으로 개발사에서 신규 인간화 항체를 다발성 경화증 치료제로 개발한 것 [23, 24]으로 판단된다.

(7) Teriflunomide

또 다른 자가면역 질환인 류머티즘 치료제 leflunomide의 활성형 대사 산물(active metabolite)로서 세포 내 Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)를 저해하여 피리미딘의 합성을 막아, 면역 세포의 양을 조절하여 자가 면역을 저하시킨다 [25, 26].

(8) S1P-receptor agonists

면역 세포 표면에 발현하는 sphingosine 1‐phosphate receptors (S1P‐R)의 길항제들로서 이들이 S1P-R에 결합하면 해당 수용체를 내부화(internalization)하고 분해시킨다. 이렇게 되면 S1P-R에 의존적으로 배출되던 면역세포들이 림프절을 떠나지 못하고 갇히게 되어 면역 결핍 상태(lymphocytopenia)를 만들게 한다 [27, 28]. 현재까지 fingolimod [29]와 siponimod [30]가 허가되어 있으며, 다른 유사제제들이 임상시험 중에 있다.

(9) Dimethyl fumarate

Dimethyl fumarate는 건선(psoriasis) 치료에 활용되던 약물로서 [31], 그 정확한 기전은 알려져 있지 않으나, nuclear factor E2‐related factor‐2 (Nrf2) transcription pathway에 작용하여, 면역기능 조절과 신경 보호 기능이 있는 것으로 알려져 있다 [32]. 임상시험을 통하여 유효성이 확인되어 다발성 경화증 치료제로 승인되었다 [33].

(10) Cladribine

백혈병 치료제로 사용되던 기허가 약물로서 DNA의 구성요소인 purine의 유사체(analog)이다. 특정 세포 내에서 DNA 합성을 방해하여 면역세포의 세포자멸사를 유도하여 면역세포를 고갈시킨다 [34]. 임상시험을 통하여 유효성이 확인되어 다발성 경화증 치료제로 승인되었다 [35].

5. 최신연구 동향

(1) 임상 중인 치료제들

기허가된 치료제 외에도 현재 다양한 치료제들이 연구되어 임상이 진행되고 있으며, 치료 허가에 근접한 임상 3상이 진행 중인 치료제들을 표 2에 정리하였다 (표 1에 기재된 치료제가 추가적응증 임상을 진행하는 경우 - 예를 들어 재발완화형 허가 치료제가 이차진행형 허가를 추가하기 위해 임상3상 진행 - 는 제외하였다). 이들을 크게 정리하면 1) 기존 약물의 타겟과 동일한 다른 의약품(S1P receptor agonist: ponesimod, ozanimod; dimethyl fumarate 유사물질: droximel fumarate; anti-CD20 antibody: ublituximab), 2) 다른 적응증을 가진 기존 약물의 re-positioning (rituximab, simvastatin, ofatuzumab, amantadine)과 3) 새로 시도되는 약물(MD1003, EK-12, arbaclofen ER, mastinib)들로 나눌 수 있다. 이 중에서 arbaclofen ER은 대증요법이라고 할 수 있다.

 

표 2. 임상 3상 진행 다발성 경화증 치료제
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MD1003은 고용량 의약품 바이오틴(high dose pharmaceutical grade biotin) 제제이며, 소규모 임상에서 그 유효성이 확인되었다 [36]. 바이오틴은 지질합성과 ATP 합성에 필수적인 cofactor로 알려져 있어 신경 수초의 재생성에 필요한 지질과 에너지원을 공급하는 기능으로 판단된다 [37].

EK-12는 opioid delta receptor agonist인 metenkefalin과 Adrenocorticotropic hormone (ACTH)의 N-말단인 tridecactide, 두 펩타이드의 혼합물로서 면역기능을 조절하는 것으로 알려져 일부 유럽국가에서 Enkorten이라는 상품명으로 다발성 경화증 치료에 허가된 약물이다.

Mastinib은 선택적인(selective) tyrosine kinase inhibitor로서 동물의 비만세포암(mast cell tumor)의 치료제로 사용되고 있다 [38]. 비만세포는 T세포의 활성 및 신경계로의 접근에 기여하므로 이를 저해하여 면역기능을 조절하는 기작으로서 [39], 임상 2상에서 유효성이 확인되어 3상이 진행되고 있다 [40].

(2) 조혈모 세포 이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)

조혈모 세포 이식은 화학요법을 통해 면역시스템을 제거한 후 환자 본인(autologous) 또는 공여자(allogenic)의 조혈모 세포를 주입하여 새로운 면역계를 도입하는 방법으로 특정 암 또는 자가 면역 질환의 치료법 중의 하나이다. 최근 연구 결과에서는 재발 완화형 환자들을 대상으로 진행한 HSCT와 기존 치료제들(natalizumab, fingolimod, dimethyl fumarate)과 유효성을 비교한 임상연구 결과를 발표하여 그 우월성을 입증하였다 [41]. 앞으로 더 많은 임상 결과가 진행되어 그 안전성과 유효성이 확인되면, HSCT를 활용한 다발성 경화증이 더 활성화될 가능성이 있다. 한편, 해당 연구가 진행되고 있는 시점에서는 최근에 허가된 ocrelizumab, alemtuzumab은 대조약으로 사용되지 않았으며, 현재 자가 조혈모 세포 이식과 altemtuzumab을 비교하는 임상이 진행 중이다 [42].

(3) 장내세균(microbiome)

인체의 장내에는 1,000종, 100조 개의 장내 세균이 존재하며, 이들은 숙주인 인체에 상호작용하며 면역기능에도 작용하는 것으로 알려져 있으며, 특히 최근에는 관계가 없을 것으로 예상되었던 다양한 질병과의 상관관계가 있는 것으로 알려지면서 그 연구가 활발히 진행되고 있다. 2015년부터 여러 편의 논문들에서 다발성 경화증 환자와 정상인 간의 장내 미생물 차이가 있음을 제시하였으며 [43, 44, 45], 2017년에 발표된 연구들은 진일보한 장내세균과 다발성 경화증과의 연관 관계를 제시하였다 [46, 47]. 다발성 경화증 환자의 장내세균과 정상인의 장내세균을 비교한 결과, 두 군 간에 일부 세균들의 양이 차이가 있었으며, 다발성 경화증 환자에 많은 장내 세균을 실험동물 모델에 이식한 결과 뇌염증이 발생하는 것으로 확인하여 실제로 장내 세균이 다발성 경화증의 pathogen일 가능성을 확인하였다. 2018년에 발표된 논문 [48]에서는 다발성 경화증 환자들의 T 세포와 반응하는 펩타이드를 확인한 결과, guanosine diphosphate-L-fucose synthase라는 효소임을 밝혔으며, 환자들의 T 세포와 장내 세균의 해당 효소에도 반응하는 것이 확인되었다. 즉, 장내세균의 효소 펩타이드에 의해 활성화된 T 세포가 체내의 효소 펩타이드를 항원으로 인식하여 공격한다는 가설로서, 아직까지 밝혀지지 않은 T 세포가 자신의 신경세포를 공격하는 기작에 대한 설명일 수도 있으나, 이를 확증하기 위해서는 더 자세한 연구가 필요할 것이다.

6. 결론

이상에서 살펴본 바대로, 다발성 경화증은 자가면역질환이라는 것이 잘 알려져 있지만 어떤 이유로 면역세포가 신경수초를 공격하는지 정확한 기작이 밝혀져 있지 않다. 그런 이유로 현재까지 개발된 치료제들은 면역세포가 뇌혈관 장벽을 투과하지 못하게 하여 면역세포와 신경계를 분리시키거나, 백혈병 또는 림프종 치료제를 활용하여 문제가 있는 면역세포를 제거하고 신규 면역세포로 대체하는 기전이 대부분이며, 이는 현재 임상시험을 통해 개발 중인 치료제들도 이와 마찬가지로서 기존 치료제 대비 안전성이 높은 약물에 대한 탐색 위주로 진행되고 있다.

면역세포가 수초의 어떤 분자를 타겟으로 하는지, 그리고 그 분자에 대해 면역세포가 공격하는지에 대한 정확한 기전을 찾아낼 때까지 이러한 경향은 지속될 것으로 예상된다.

7. 참고문헌

==> PDF 참조

 

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민경우(2019). 다발성 경화증(Multiple sclerosis) 치료의 최신 동향. BRIC View 2019-T23. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3310 (Sep 03, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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