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통증 치료제 개발 동향
통증 치료제 개발 동향 저자 김성영 (대웅제약 이온채널신약팀)
등록일 2019.08.27
자료번호 BRIC VIEW 2019-T22
조회 1277  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
통증이란 우리 몸을 보호하기 위하여 필요한 생리학적 기능이다. 하지만 만성적인 통증의 발생은 엄청난 고통과 심하면 자살 충동을 유발한다. 만성적인 통증에 효과적인 약물은 현재 없는 상황이며, 어쩔 수 없이 마약성 진통제에 의존하게 된다. 마약성 진통제는 부작용이 엄청나다. 미국에서는 마약성 진통제로 인한 사망자가 하루에 백 명이 넘는다고 한다. 본 리포트에서는 마약성 진통제를 대체할 수 있는 진통제의 개발 동향에 대하여 리뷰해 보고자 한다.
키워드: 진통제, 마약성 진통제, 바이오마커, 스타트업, 비마약성 진통제
분야: Medicine

목차

1. 서론
2. 진통제 시장 분석
3. 개발 파이프라인 분석
4. 글로벌 키플레이어
5. 어떻게 혁신할 것인가?
6. 결론
7. 참고문헌


1. 서론

진통제 시장은 항암제 다음으로 큰 세계시장 규모( >$60B)를 지니며 환자 규모가 세계 인구의 20%에 달함에도 불구하고, 현재까지 효능이 우수하면서 부작용이 적은 만족스러운 진통제가 없는 실정이다.

현재 마약성 진통제와 소염진통제(NSAID)가 전체 시장의 절반 가까이를 차지하며 가장 많이 사용되고 있으나 부작용이 심각하여 사용이 제한적이다. 마약성 진통제의 경우 구토와 메스꺼움, 중독과 내성 등의 부작용으로 환자나 임상의의 거부감이 크고, NSAID의 경우 효능이 미미하고 위장관 출혈, 신장기능 이상과 같은 부작용으로 지속적 사용에 어려움이 있다.

미국에서 만성 통증 환자가 성인 인구의 20%를 차지한 것으로 나타나고 있으며, 이와 관련해 ‘마약성 진통제(오피오이드)’의 오ㆍ남용 문제도 심각한 것으로 지적되고 있다. 오피오이드는 모르핀, 펜타닐, 옥시코돈, 하이드로코돈, 트라마돌, 하이드로몰폰, 메타돈 등 마약성 진통제를 통칭한다. 대한무역투자진흥공사(KOTRA)가 최근 발간한 ‘미국 만성 통증 환자와 약물 오ㆍ남용’ 관련 보고서에 따르면, 미국에서 성인의 20%에 해당하는 5,000만여 명이 만성 통증에 시달리고 있고 만성 통증은 생산성을 떨어뜨리는 데다 사회적 비용을 발생시키는 원인으로 지목된다. 미국에서 만성 통증으로 발생되는 사회적 비용은 1인당 2,000달러(약 230만원) 가량으로 조사되고 있다.

특히 만성 통증은 오피오이드의 장기 복용을 부추기고 약물 중독으로 이어져 심각한 사회 문제를 야기시키는 것으로 드러났는데, 미국안전위원회(NSC)의 자료에 따르면 오피오이드의 오ㆍ남용으로 사망한 비율(2017년)이 96명당 1명꼴로 교통사고(103명당 1명)보다 많았고, 미질병통제예방센터(CDC)도 오피오이드의 오ㆍ남용에 대한 심각성을 지적하고 있다.

2017년 약물 오ㆍ남용에 따른 사망자는 7만200명이며, 이 중 오피오이드로 숨진 비율은 68%에 달한 것으로 집계되었다. 오피오이드 중독에 따른 사망자는 1999년보다 6배 급증했고, 하루 평균 130명의 미국인이 오피오이드 중독으로 숨지고 있다.

최근 NIH에서는 이러한 마약성 진통제를 문제를 해결하기 위해, 정부기관, 제약사와 컨소시엄을 형성하여 비마약성 진통제를 개발하기 위하여, 새로운 타겟 발굴 및 임상시험 절차 완화 등 지원을 강화하고 있다.

본 리포트에서는 이러한 문제를 해결하기 위한 진통제 개발 동향을 리뷰하고자 한다.

 

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그림1. 마약성 진통제 사망자 수
(출처: National Vital Statistics System Mortality File)

 

2. 진통제 시장 분석 [1]

 

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그림 2. Molecular type 분류

 

진통제 시장 현황을 molecular type으로 먼저 살펴보면 소분자 화합물이 94.8%로 대다수를 차지한다.

 

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그림 3. Target type

 

시판된 약물의 표적을 살펴보면, Prostaglandin signaling이 51.6%로 가장 많으며, 이어서 Neurotransmission, 이온채널, hormone receptor가 있다.

3. 개발 파이프라인 분석 [1]

 

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그림 4. Pipeline type

 

진통제 개발 파이프라인을 분석해 보면, 총 881개의 약물이 검색되었으며, 임상 3상 62개, 임상 2상 136개, 임상 1상 115개가 있다. 전임상단계는 409개로 46.4%를 차지했다.

 

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그림 5. 파이프라인 molecular type

 

Molecular type을 살펴보면, 소분자 화합물이 81.9%로 가장 많으며, 이어서 펩타이드, 항체의약품이 자리하고 있다.

 

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그림 6. 파이프라인 target type

 

타겟 분포를 살펴보면, Neurotransmission이 39%로 가장 많았으며, 이어 이온채널, Prostaglandin signaling이 자리하고 있다.

4. 글로벌 키플레이어

진통제 시장에서 활약하고 있는 대표적인 키플레이어는 Eli Lilly, Grunenthal, Pfizer, NeurAxon, Abide Therapeutics, Aquilus Pharmaceuticals가 있으며, 국내에서는 대표적으로 대웅제약이 있다.

 

표 1. 주요 진통제 개발 회사
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5. 어떻게 혁신할 것인가?

보다 성공적인 진통제 개발을 위하여 다양한 분야에서 다양한 시도가 이루어지고 있다. 대표적인 노력들을 살펴보자.

1) 자연적인 통증 동물 모델

인간 질병의 모델로서의 동물에서의 자연 발생 질병 모델은 새로운 것이 아니다. 노벨상 수상자인 August Krogh는 1929년에 이미 자연 발생 동물 모델의 가능성을 제시하고 있었다. 개와 고양이 같은 반려동물의 자연 발생 질병은 복잡한 유전적, 환경적(다양한 식습관과 개인적인 습관), 그리고 인간의 생리적 변화를 보다 잘 반영 할 수 있다. 이 모델은 장점(보다 대표적인 모델)과 단점(연구의 설계 및 해석의 복잡성 증가) 모두 존재한다.

문헌 조사에 따르면, 다양한 자연 발생 모델 연구 결과들이 존재한다. 내장성 통증 모델로서 feline interstitial cystitis 모델, 신경병성 통증 모델로서 feline diabetes mellitus 모델, 다양한 동물종에서의 골관절염 모델, 개와 고양이에서의 암 모델 등이 있다 [3].

 

표 2. 자연발생 통증 동물 모델
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연구를 위해 가장 접근하기 쉬운 동물은 애완견 및 고양이, 말, 돼지, 양 및 소를 포함한 가축이다. 동물은 거세 / 난소 절제술을 통해 잠재적으로 통증 생리학 및 진통 반응에 영향을 줄 수 있다. 그러나 이것은 갱년기 여성들에게서 흔히 나타나는 고통스러운 상태의 연구와 같은 경우에 유리할 수 있다.

2) 사람 조직 연구

최근에 많이 연구되고, 실제 약물개발에 적용되는 것이 사람의 조직을 이용하는 것이다. 동물에서 효능 연구 외에 실제 사람의 조직(예: Dorsal root ganglion, Spinal cord)에서 효능을 확인하는 것이 보다 확실하게 사람에게서 효능을 예측하는 방법이다. 임상에서 실패한 약물 중에서는 실제로 사람의 조직에서 효능이 없는 경우도 종종 있다고 한다.

예를 들어 통증 연구에 많이 이용되는 dorsal root ganglion (DRG)을 살펴보자. 사람과 동물의 DRG 기능 및 유전자 발현차이는 많은 논문들에서 보고되어 있다 [2].

 

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그림 7. 사람과 동물의 DRG 차이 [2]

 

위 그림에서 보듯이 대표적인 통증 타겟인 Nav1.7, Nav1.8의 발현이 사람과 동물의 DRG에서 다르다. 이런 경우 동물에서의 데이터를 기반으로 개발하게 되면 임상에서 실패할 확률이 높아지게 될 것이다.

3) NIH HEAL Initiative

미국 NIH에서는 커다란 사회공중비상사태로 떠오른 마약성 진통제 오남용을 해결하기 위하여 HEAL (Helping to End Addiction Long-Term) Initiative를 출범하고 대규모 예산지원에 나섰다. 자세한 항목은 아래와 같다 [4].

 

표 3. NIH HEAL Projects
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4) 줄기세포 및 오가노이드

‘Pain in a dish’라고 불리며, 정밀의학의 한 방법으로 생각되는 것은 줄기세포를 이용한 약물개발이다. 환자의 세포를 분리하여 iPSC를 제작하여 약물을 평가하면, 대상 환자의 유전자에 맞춤 치료제를 개발할 수 있다. 실제 특정 유전자의 변이에 따라 약물의 효능이 많이 다르다고 알려져 있다.

요즘 각광받고 있는 오가노이드는 아직 통증 분야에서는 적용이 더딘 편이다. 최근 뉴스에 따르면 NIH는 StemoniX 회사의 microbrain이라는 일종의 오가노이드를 이용하여 진통제 개발에 나선다고 한다. Microbrain은 iPSC를 이용하여 만들어진 micro-organ으로 동물시험을 대체할 것으로 기대하고 있다.

 

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그림 8. Microbrain 3D assay (출처: stemonix.com)

 

5) 면역진통제

요즘 대세가 면역항암제이다. 키트루다, 옵디보로 대표되는 면역항암제들은 올해 글로벌 매출이 10조 원이 넘을 것으로 전망된다. 또한 항암제의 주요 파이프라인은 살펴보면 온통 면역항암제 개발 혹은 병용 투여이다. 우리 몸의 면역체계는 모든 질환에 관련이 되어 있기 때문에, 항암제뿐 아니라 다른 질환에도 응용이 가능하다.

최근 microglia, astrocyte의 연구가 활발해지면서, 통증 연구에도 면역학적 접근이 중요해졌다. 사실 뉴런의 기능은 너무 복잡하고, 또한 통증이 발생하는 기전 또한 너무 복잡하여, 진통제 개발 시 단순히 하나의 타겟만 고려하는 것은 무리일 수도 있다. 면역계와 신경계의 crosstalk이 아마 진통제의 새로운 대안이 될 것으로 생각된다.

6) 바이오마커

최근 인디애나대학에서 나온 통증 바이오마커 관련하여 화제가 된 논문이 하나 있다. 인디애나대학 연구진들은 혈액에서 통증에 특이적인 유전자를 찾고자 하였다. 우선 그들은 정신병을 가진 환자들을 대상으로 연구하였는데, 그 이유로는 정신병을 가진 환자들은 생활의 패턴이 불규칙하여 정상 사람보다 통증에 대한 민감성이 크고, 통증에 의해 육체적인 고통을 갖고 있는 경우가 많기 때문이다. 쉽게 말하면 통증을 연구하기 좋은 모델이다. 그들은 다음과 같은 방법을 사용하였다 [5].

 

표 4. 바이오마커 발굴 전략
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위와 같은 방법으로 연구진들은 65개의 바이오마커 후보군을 찾아내었다. 이 중 validation된 유전자는 MFAP3, PIK3CD, SVEP1, TNFRSF11B, ELAC2이다.

 

표 5. 65개의 바이오마커 후보군
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연구진은 바이오마커들이 실제 통증을 예측할 수 있는지, 실제 통증으로 인하여 병원을 방문한 환자들을 성별, 질병으로 나누어 추적하여 조사하였다. 그 결과 통증을 예측할 수 있는 마커로 확인된 것은 CNTN1, GBP1, GNG7, DNAJC18, ASTN2, MFAP3, CDK6, SHMT1이었다.

그다음으로 문헌조사를 통해, 바이오마커들의 관련된 정신질환들을 확인하였다. 그중 통증에 특이적인 마커는 아래와 같다.

 

표 6. 통증 특이적 유전자
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놀랍게도 연구진이 찾은 바이오마커의 80% 이상은 자살과 관련된 유전자였다. 이것은 극심한 통증을 느끼는 환자가 자살 충동을 느끼는 것도 무관하지 않은 것 같다. 좀 더 추가연구가 필요하겠지만 통증 바이오마커가 정립된다면 치료제 개발 및 진단에 엄청난 영향을 줄 것으로 판단된다.

인디애나 연구진들은 MindX Sciences Inc. 회사를 설립하고 통증을 진단하기 위한 도전에 나서고 있다.

그리고 통증 바이오마커로서 활발히 연구되고 있는 것이 Neuroimaging이다. 대표적으로 functional MRI, PET 등이 있다. 하지만 neuroimaging은 고가의 장비이며, 검사 비용도 만만치 않으며, 무엇보다 통증상태와 정상상태의 구분이 힘들다는 단점이 있다. 바이오마커가 되려면, 혈액이나 타액을 이용한 ELISA 키트처럼 간단히 검출될 수 있어야 한다. 그런 측면에서 neuroimaging은 바이오마커로서 이용되기에는 태생적인 한계가 있다.

7) 스타트업들

마약성 진통제에 대한 심각성은 비마약성 진통제를 탄생시키기 위한 스타트업의 탄생을 야기했다. 대표적인 스타트업들 및 그들의 전략에 대하여 알아보기로 한다.

① MYOSCIENCE

Headquarters: Fremont, California
Disclosed Funding: $109.6M
Select Investors: Accuitive Medical Ventures, American Equities Overseas, De Novo Ventures, Medicis Capital, Saratoga Ventures
특징: 신약개발이 아니라, cold therapy를 이용하여 peripheral nerve의 문제가 생겨서 발생한 통증을 치료한다. Lovera system이라고 한다.

② CENTREXION THERAPEUTICS

Headquarters: Boston, Massachusetts
Disclosed Funding: $68.6M
Select Investors: Presidio Partners, InterWest Partners
특징: 골관절염 신약을 개발하는 회사로, 주요 파이프라인인 CNTX-4975는 캡사이신의 ultra-pure, synthetic form으로 통증 부위에 직접적으로 주사한다. 이 회사는 빅데이터 분석을 통하여 약물이 가장 효능을 발휘할 수 있는 통증 경로를 확인하고, translational science로 반려견에서 자연스럽게 발생하는 관절염으로 효능을 확인하는 전략을 가지고 있다.

③ KINETA

Headquarters: Seattle, Washington
Disclosed Funding: $68.5M
Select Investors: National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of Health, Wellcome Trust
특징: 비마약성 진통제 신약 개발 회사로 small cone snail의 venom을 이용하여 진통제를 개발하고 있다. 타겟은 α9α10 nAChR antagonist이다.

④ SPR THERAPEUTICS

Headquarters: Beachwood, Ohio
Disclosed Funding: $43.3M
Select Investors: Frontcourt Group
특징: Peripheral nerve stimulation (PNS) 하는 소형 의료장비를 개발하는 곳이다.

⑤ VAPOGENIX

Headquarters: Houston, Texas
Disclosed Funding: $17.2M
Select Investors: Pamoja Capital, Green Park & Golf Ventures, IrishAngels
특징: 이 회사의 특징은 topical 약물만 개발하는 것이다. 그 이유로는 경구로 복용한다면 부작용이 발생하기 때문이다.

⑥ CONCENTRIC ANALGESICS

Headquarters: San Francisco, California
Disclosed Funding: $13.7M
특징: Non-opioid, Site-specific, Simple, Long-lasting, Pain-selective 전략을 가지며, 캡사이신을 이용한 TRPV1 agonist를 개발하고 있다.

⑦ Nocion Therapeutics

Headquarters: Cambridge, Massachusetts
Disclosed Funding: $27M
특징: Bruce Bean, Ph.D.과 Dr. Clifford Woolf의 연구업적을 기반으로 설립되었다. 이 회사가 개발 중인 약물은 QX-314로 TRPV1이 활성화되면 세포 안으로 들어와서 소듐채널에 결합하는 물질이다.

⑧ Chrono Therapeutics

Headquarters: Hayward, California
Disclosed Funding: $87.6M
특징: 니코틴 패치를 연구하는 회사였는데, 똑같은 원리로 오피오이드 패치를 이용하여 addiction을 치료하고자 하는 회사이다.

⑨ Blue Therapeutics

Headquarters: Cambridge, Massachusetts
특징: GPCR heterodimer platform을 이용하여 신약개발하는 회사이다.

6. 결론

통증은 그 자체로 죽는 것은 아니지만, 죽고 싶을 정도로 고통스럽다. 우리가 신약을 개발해야 하는 이유이다.

7. 참고문헌

==> PDF 참조

 

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김성영(2019). 통증 치료제 개발 동향. BRIC View 2019-T22. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3303 (Aug 27, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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