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Gordon Research Conference: Stress Proteins in Growth, Development and Disease 학회참관기
Gordon Research Conference: Stress Proteins in Growth, Development and Disease 학회참관기 저자 이수현 (서울대학교)
등록일 2019.08.13
자료번호 BRIC VIEW 2019-C19
조회 876  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2019년 6월 23일부터 6월 28일까지 이탈리아 Lucca (Barga) 지역의 Renaissance Tuscany Il Ciocco 리조트에서 Stress Proteins in Growth, Development and Disease라는 주제로 열린 Gordon Research Conference 참관기이다. 이 학회에서는 stress signaling, quality control, phase separation, aging and disease in proteostasis 분야를 다루었으며, 집중적이고 수평적이며 활발한 토론이 이루어졌던 학회였다. Gordon Research Conferences는 모든 분과가 같은 정책을 가지고 있는데, 포스터를 포함한 모든 발표 자료의 유포를 강하게 금지하고 있다. 그렇다 보니 아직은 출간되지 않은 새로운 데이터들을 많이 볼 수 있었고, 연구 경향성에 대해서도 배울 수 있었다.
키워드: stress signaling, protein quality control, aging, proteostasis, autophagy, chaperones

목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
  Day 1. 6월 23일
    Keynote session: From Basic Mechanisms of Proteostasis to Applications
  Day 2. 6월 24일
    I) Transcriptionally and Translationally Controlled Management of Protein Homeostasis
    II) Mechanisms of Protein Folding, Misfolding and Aggregation
  Day 3. 6월 25일
    III) Phase Separation and Other Deposits of Proteins and RNA
    IV) Cellular Quality Control Mechanisms
  Day 4. 6월 26일
    V) Stress Responses of Organelles
    VI) Protein Triage and Degradation
  Day 5. 6월 27일
    VII) Autophagy During Health, Aging and Disease
Ⅱ. 총평

 

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< 2019 GRC: Stress Proteins in Growth, Development and Disease 학회가 열렸던 Renaissance Tuscany Il Ciocco 리조트 >

 

Ⅰ. 주요 발표 내용

Day 1. 6월 23일

Keynote session: From Basic Mechanisms of Proteostasis to Applications

이번 Gordon Research Conference: Stress Proteins in Growth, Development and Disease는 keynote session으로 학회의 첫날이 시작되었다. Proteostasis 관점에서의 샤페론의 기작과 그 기능 이해 연구를 이끄신 University of Wisconsin-Madison의 Elizabeth Craig 교수님과, protein misfolding에 의해 유발되는 질병 기작을 연구하고, 그 관련 질병의 치료목적 small-molecule의 개발을 활발히 하고 계시는 Scripps Research의 Jeffery Kelly 교수님이 keynote session을 꾸며주셨다.

● Evolution of Complex Hsp70 Molecular Chaperone Machinery: Elizabeth Craig (University of Wisconsin-Madison, USA)

첫 연사였던 Elizabeth Craig 교수님은 초창기부터 현재까지 연구된 HSP70에 대한 전반적인 그림을 설명하셨다. 단백질의 folding, disaggregation, 그리고 remodeling에 HSP70의 기작이 중요한 역할을 하고 있다. HPS70의 co-chaperone인 J-domain을 가지고 있는 단백질들의 역할의 중요성이 많이 강조되었다. 최근 데이터를 통해서 J-protein은 binding protein의 specificity를 정할 뿐만 아니라 그 binding protein의 cell 내 localization을 정한다는 사실도 밝혀졌다.

● Small Molecule Restoration of Protein Homeostasis in Degenerative Diseases: Jeffery Kelly (Scripps Research, USA)

퇴행성 질병을 유발하는 amyloidogenic 단백질은, transthyretin (TTR)과 cellular prion protein (PrPc)와 같이 well-defined native three-dimensional structure인 단백질(category 1 proteins)과 amyloid-β (Aβ), tau 그리고 α-synuclein과 같이 본질적으로 질병을 유발하는 단백질(category 2 proteins), 두 가지 종류로 나눌 수 있다. Amyloidogenesis는 category 1 proteins들이 aggregation 혹은 misfolding되거나, category 2 proteins가 misassembly되는 결정적인 단계를 거쳐 유발된다. 이와 같은 기작 연구를 기반으로, liver transplantation을 통한 familial TTR amyloidosis를 치료하는 방법, chemotheraphy나 proteasome inhibition을 처리함으로써 proliferating plasma cells을 제거하여 normal plasma cells을 유지하는 법, anti-inflammatory treatment를 이용, siRNA를 이용한 TTR amyloidosis 제거, secretase inhibition을 이용한 A β level을 낮추는 방법 등을 소개하였다.

Day 2. 6월 24일

Session 1. Transcriptionally and Translationally Controlled Management of Protein Homeostasis

1.1 Transcriptional Control of Proteostasis_Ritwick Sawarkar (Max Planck Institute of Immunobiology, USA)

단백질의 folding과 stability는 chaperone에 의해 조절되며 proteasomal machinery에 의해 degradation된다. 이 두 기작은 cytosol에서만이 아니라, chromatin에서도 단백질의 homeostasis와 proteostasis에 중요하다. RNA polymerase II의 활성에 의해 조절되는 chromatin proteins은 HSP90을 통해 stabilized되며 외부 환경에 대해 세포는 빠른 transcriptional response를 보여주는데, 이 과정에는 chromatin factors들의 빠른 제거가 요구된다. 이 부분의 중요성은 RNA polymerase II의 misregulation이 유발하는 cancer들의 예를 통하여 알 수 있었다.

1.2 Defects in mRNA Translation and Neurodegeneration_Susan Ackerman (University of California, San Diego/Howard Hughes Medical Institute, USA)

mRNA translation의 initiation과 elongation의 regulation은 neural cell의 survival과 function에 필요로 되는 중요한 단계이다. Translation initiation의 전반적인 감소는 translation machinery의 mutation이나 stress에 대한 반응에 적절하지 못한 activation에 의해 일어나는데, 예를 들면, non-canonical translation initiation은 적절하지 못한 단백질을 만들어 내게 되고 이것이 neurodegenerative 병변을 야기한다. 특히나 이번 강연을 통해서는 tRNA나 tRNA와 관련된 enzyme들과 같이 elongation machinery의 중요한 요소들의 기능 부전이 translation infidelity와 ribosome stalling을 증가시키고, 이러한 과정들이 neurodegenerative disease를 야기시킨다는 증거들을 볼 수 있었다.

1.3 Biological Modifiers of Protein Aggregation and Toxicity_Ellen Nollen (European Research Institute of the Biology of Ageing (ERIBA), The Netherlands)

나이가 들어감에 따라 aggregation-prone proteins들의 accumulation이 증가되고 이들이 Alzheimer’s disease, Parkinson’s diseases, Huntington’s diseases를 야기한다. Caenorhabditis elegans diseases model을 이용하여 aggregation 정도와 toxicity를 확인하는 tool들에 대한 설명이 이어진 발표였는데, fluorescently tagged 된 aggregation-prone protein을 microscopy를 이용하여 screening하거나, native agarose gel electrophoresis를 이용하여 aggregation pattern을 확인하는 방법들에 대해 설명하였고, elegans뿐만이 아니라 이를 토대로 cultured cells에서 실험이 가능함을 보여주는 데이터 설명을 통하여 이 tool의 활용범위에 대한 확장 가능성을 설명하였다.

 

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< 포스터를 포함한 모든 발표 자료의 유포를 강하게 금지하고 있다. >

 

Session 2. Mechanisms of Protein Folding, Misfolding and Aggregation

2.1 Chaperone Action in Protein Disaggregation_Bernd Bukau (Heidelberg University/ German Cancer Research Center, Germany)

Hsp70 chaperones는 housekeeping function에 광범위하게 역할을 하고 있다. 특히나 새로 합성되는 단백질의 folding과 polypeptides가 mitochondria, ER 등으로 translocation되는 데에 역할을 하며, 단백질의 activity를 조절하거나 단백질의 assembly, disassembly에도 Hsp70가 역할을 한다. 또 basal condition 유지뿐만 아니라 stress와 관련된 활성에도 Hsp70가 관여를 한다. Aggregation된 단백질을 제거하거나 solubilize시킴으로써 cell 내의 stress induced toxicity를 줄이게 되는데, 이때에는 autophagy나 ubiquitin proteasome system을 이용한다.

2.2 Allostery and Dynamics of HSP70 Proteins_Matthias Mayer (University of Heidelberg, Germany)

Hsp70 chaperone activity는 substrate와 association과 release를 빠르게 조절함으로써 substrate의 aggregation을 막거나 folding을 증가시킨다. 이는 Hsp70의 allosteric mechanism을 통해 이루어지는데, NBD (nucleotide binding domain) ATP hydrolysis와 SBD (substrate binding domain)을 통한 substrate capturing이 allosteric mechanism을 통해 조절된다. ADP-bound state에서는 SBD가 peptide substrates와 high affinity (KD=0.1~1uM)로 붙어있으며, 매우 낮은 association과 dissociation을 보여주고 있다. 반면에, ATP bound state에서는 SBD-substrate의 interaction은 매우 낮은 affinity를 보이며 KD값은 ADP bound state와 비교해볼 때, 거의 100배 증가하였고 dissociation은 1,000배 증가함을 보여 주고 있다. 이러한 binding affinity는 Hsp70의 allosteric structure의 변화에 의함이며, 이러한 allosteric mechanism은 potential drug target site가 될 것으로 보인다.

2.3 Thiol Stress and Proteostasis in Yeast_Kevin Morano (McGovern Medical School, University of Texas Health Science Center at Houston, USA)

Eukaryotic cytosolic 단백질들은 온도, pH, oxidants나 xenobiotics에 의한 redox balance에 취약하다. 특히나 cysteine이 rich한 단백질일수록 thiol side chain을 가지고 있고 이는 oxidation이나 thiol-reactive compounds에 의한 chelation에 의한 변성이 가능함을 내포하고 있다. 매우 오염된 환경을 나타내는 지표인 thiol-chelating heavy metal인 cadmium은 heat shock response를 증가시키고, aggregates prone 단백질로 chaperone의 이동을 증가시킨다. 이번 발표를 통해서 thiol stress-sensitive하고 aggregation-prone 단백질을 규명하였는데, glycolytic enzyme인 Tpi1의 aggregates가 cadmium에 dependent 하게 반응하며 증가됨을 확인하였다. 또한 Tpi는 yeast부터 human까지 conserved되어있기에, 이는 cadmium과 같은 heavy metal에 의해 증가되는 독자적인 stress marker로 활용할 수 있을 것이다.

 

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< 점심시간을 이용하여 가까운 근교에서 진행되는 activity도 준비되어 있었다. 각자 자유롭게 선택하여 진행되었다. >

 

Day 3. 6월 25일

Session 3. Phase Separation and Other Deposits of Proteins and RNA

3.1 The Nucleolus Is a Phase-Separated Protein Quality Control Compartment with Novel Chaperone-Like Properties_F. Ulrich Hartl (Max Planck Institute of Biochemistry, Germany)

핵은 세포 내의 수많은 유전적 정보를 저장하고 있는 저장소이다. 따라서 유해한 외부물질이나 환경에서 보호되어야 하며 세포 내에는 그러한 보호 장치들이 체계화되어있다. 즉, DNA 그 자체나 복제될 때의 DNA code, mRNA로 transcription될 때 등 수많은 중요한 핵 내의 process가 진행될 때, 핵 내에서 다양한 quality control pathway가 작동되어 DNA의 환경이 유지된다.

3.2 Chaperone-Mediated Dispersal of Endogenous Stress-Triggered Assemblies_Allan Drummond (The University of Chicago, USA)

다양한 스트레스는 RNA-binding proteins이 stress granules과 합쳐지게 한다. stress condition에서 poly(A)-binding protein (Pab1)이 hydrogels를 형성하는 것을 확인함으로써 stress-granule의 marker로 사용될 수 있음을 규명하는 여러 데이터를 확인 할 수 있었는데, Pab1은 heat stress 상에서 RNase-resistant하게 assembly를 이루며 pH 변화에 따라 demixing form을 형성한다. 이는 stress 상황에서 phase-separating함으로써 yeast cell growth에 도움을 주고 있음을 시사한다.

Session 4. Cellular Quality Control Mechanisms

4.1 Chaperone Mechanisms and Pathways in Eukaryotic Proteostasis_Judith Frydman (Stanford University, USA)

Molecular chaperones는 misfolded protein을 인식하고 sorting함으로써 다양한 방법으로 protein quality control을 유지하는 중요한 역할을 한다. Hsp70과 Hsp90과 같은 ATP-dependent chaperone families는 protein folding을 하며, 여러 종류의 cochaperones들과 함께 proteins의 folding과 assembly를 시키기도 한다. 특히 stress-induced condition에서는 Hsp70, Hsp90, Hsp110, small heat shock proteins (sHsp)가 증가되며, 이 역시도 PQC에 역할을 하기 위해 증가됨을 알 수 있다. 각각의 heat shock protein families는 Q-bodies, insoluble protein deposit (IPOD), juxtanuclear quality control compartment (JUNQ), intranuclear quality control compartment (INQ)인 protein quality control compartments를 형성함으로써 PQC를 유지할 수 있게 한다.

4.2 Ribosome-Associated Quality Control_Claudio Joazeiro (Heidelberg University, Germany)

Ribosome-associated quality control (RQC)는 elongation-stalled ribosome을 인식하고ribosomal subunits을 dissociation을 증가시킨다. Ribosome에서 나온 mRNA는 degradation되며 40S subunits은 recycle되게 된다. 하지만 nascent polypeptide chains은 여전히 tRNA와 연결되어 있으며 이는 rescued된 60S subunits에 붙어있다. RQC는 이 nascent chain에 ubiquitin화 시키는 Listerin E3 ligase가 역할을 하고 있다. 이 Listerin E3 ligase는 60S subunit의 clearance도 유도한다.

Day 4. 6월 26일

Session 5. Stress Responses of Organelles

5.1 The Various Fates of Misfolded Membrane Proteins in the Endoplasmic Reticulum_Jeffrey Brodsky (University of Pittsburgh, USA)

Endoplasmic reticulum (ER)은 nascent proteins을 secretory pathway에 들어가게 함으로써 biogenesis를 조절하는 중요한 역할을 하는 세포 소기관 중 하나이다. ER 내의 misfolded protein을 targeting하여 proteolysis를 시키는 과정을 ER-associated degradation (ERAD)라고 하는데, 이 ERAD과정 중에는 substrates는 선별되어 ubiquitin화됨으로써 ER에서 나가게 되어 cytoplasmic 26S proteasome으로 degradation된다. Integral membrane proteins은 직접적으로 cytoplasm이나 ER membrane에 있는 ubiquitylation machinery를 통하여 ubiquitin화되는 반면, soluble ERAD substrates는 retrotranslocation되어야 한다. ERAD substrates는 ubiquitin화되는 modification뿐만 아니라 ERAD-requiring factors들을 recruit하는 역할의 further modification 단계가 요구되기도 한다.

5.2 The Source of the Problem: Endoplasmic Reticulum Proteostasis and Systemic Amyloid Disease_Luke Wiseman (The Scripps Research Institute, USA)

IRE1/XBP1이나 ATF6의 activation되는 unfolded protein response (UPR) signaling pathway는 ER quality control을 증가시킴으로써 disease-associated proteins을 제거한다. UPR은 ER stress-responsive pathway와 함께 extracellular chaperones의 secretion을 조절함으로써 직접적으로 secretory proteostasis에 영향을 준다. Human ATF6 mutations은 ATF6의 activation을 만성적으로 지속되게 하고 이는 세포 내의 생리적 항상성을 파괴하게 된다. 따라서 ATF6의 activity를 조절할 수 있는 small molecules는 다양한 질병들을 치료할 수 있는 가능성을 제시한다.

Session 6. Protein Triage and Degradation

6.1 Unconventional Serine Ubiquitination and Cellular Stress Responses_Ivan Dikic (Goethe University Frankfurt, Germany)

Conventional ubiquitination은 ATP-dependent하게 substrate의 primary amines과 ubiquitin의 C-terminus의 amide bonds 형성이 되는 것이라면, pathogenic Legionella pneumophila의 effector protein인 SdeA는 NAD-dependent하고 ATP-independent한 ubiquitin transfer임이 최근 연구에 의해 밝혀졌다. SdeA는 substrates의 serine residue에 phosphoribosylated ubiquitin이라는 화학적, 구조적으로 conventional ubiquitylation과 차별되는 ubiquitylation을 한다. 또한, 이 phosphoribosylation of ubiquitin은 E1, E2 enzymes의 activation을 억제함으로써 conventional ubiquitination cascade가 일어나지 않게 한다.

6.2 Regulated Proteolysis During Bacterial Stress Responses_Peter Chien (University of Massachusetts Amherst, USA)

Bacteria는 energy dependent한 AAA+ proteases를 통하여 misfolded proteins이나 regulatory proteins를 분해한다. AAA+ proteases가 bacteria의 성장 균형이나 성장의 변화 동안 효율적으로 사용되고 있다. AAA+ proteases의 종류에 따라 세 가지로 크게 분류할 수 있다. Degron의 specificity에 의존하여 인식하여 degradation시키거나, scaffolding adaptor가 proteases에 docking하였을 때 activation됨으로써 adaptor가 끌고 온 cargo를 degradation시킨다. 또 다른 하나는 activating adaptor가 proteases의 assembly를 유도하고 그 결과 activation된 proteases가 substrate을 degradation시키는 방법이 있다.

Day 5. 6월 27일

Session 7. Autophagy during Health, Aging and Disease

7.1 Autophagy and Neurodegenation_David Rubinsztein (University of Cambridge, United Kingdom)

Parkinson’s disease을 유발하는 데에 상당한 역할을 하고 있는 α-synuclein의 inclusion bodies는 autophagosome maturation과 autophagosome-lysosome fusion을 저하시킨다. 특히 in vitro 실험을 통하여 α-synuclein이 specific하게 endocytic vesicles과 autophagic vesicles의 transport를 저해한다는 데이터를 확인할 수 있었다. 특히나 vacuolar protein sorting associated protein 35 (VPS35)의 D620N mutation이 Parkinson’s disease의 autosomal dominant form을 야기시킨다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 이 mutation은 enolysosomal pathway을 저해시킴으로써 α-synuclein의 aggregates를 축적시킨다. 그 외에도 Parkinson’s disease 마우스 모델을 통해 lysosomal function의 defects가 PD에서 확인됨을 보임으로써 앞으로의 질병연구에 대한 실마리를 제공하였다.

 

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< 저녁식사 이후엔 와인과 맥주가 제공되었다. 대다수의 학회 참가자들이 이 시간을 이용하여 학회시간 동안 마무리 짓지 못했던 토론들을 많이 주고 받았고, 특히나 많은 조언들이 오갔다. >

 

Ⅱ. 총평

Gordon research conferences는 학회 등록 전에 먼저 지원을 하고, 학회 chair와 vice chair로 구성된 조직위로부터 등록 가능 여부가 결정된다. 그리고 본인이 이번에 참가한 Gordon Research Conference: stress signaling, quality control, phase separation, aging and disease in proteostasis의 경우에는 한적하고 좋은 곳에 위치한 (덩그러니 리조트밖에 없는) 장소에서 학회가 이루어졌는데 그 덕분에 일주일 동안 대부분의 학회 참가자들이 친분을 쌓을 수 있는 기회가 있었던 것 같다.

물론 보통 학회에 비해 다소 긴 기간 동안 진행되는 학회여서, 개인적으로는 학회가 끝나갈 무렵에는 약간 체력적으로 힘이 들긴 했었으나, 식사시간이나 쉬는 시간, 포스터 발표시간에도 자유롭지만 집중적, 열정적으로 토론하는 분위기였고, 그러한 분위기에 편승하여 본인도 더 적극적으로 참여할 수 있었다. 학생으로서 이번 학회를 통해 연구내용뿐만 아니라 앞으로 어떠한 연구자의 모습이 되어야 하는지에 대한 고찰까지 가능하게 한 학회였다.

 

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< 학회 마지막 날, 저녁 만찬 때의 GRC 기념 케이크 >

 

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이수현(2019). Gordon Research Conference: Stress Proteins in Growth, Development and Disease 학회참관기. BRIC View 2019-C19. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3299 (Aug 13, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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