[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보  |  e브릭몰e브릭몰 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
UCC공모전 출품작 홍보
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
세포사멸의 분자 기전들: 세포사멸 명칭위원회의 제안
세포사멸의 분자 기전들: 세포사멸 명칭위원회의 제안 저자 민경우 ((주)한국비엠아이)
등록일 2019.06.18
자료번호 BRIC VIEW 2019-R14
조회 1524  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
지난 10년간, 세포사멸 명칭위원회(Nomenclature Committee on Cell Death, 이하 NCCD)는 형태학적, 생화학적, 기능적 관점에서 세포사에 관한 정의와 해석에 대한 가이드라인을 제시하여 왔다. 해당 분야는 지속적으로 확장되고 있으며, 그동안 세포사멸에 대한 다양한 종류의 새로운 기전들이 밝혀졌기 때문에 우리는 세포 사멸 양상에 대한 새로운 분류를 제안하고자 한다. NCCD가 제안하는 분자생물학적 정의의 용어는 다음과 같다. 내인적 세포자멸(intrinsic apoptosis), 외인적 세포자멸(extrinsic apoptosis), 미토콘드리아 천공 전이 유발 세포괴사(mitochondrial permeability transition (MPT)-driven necrosis), 네크롭토시스(necroptosis), 퍼롭토시스(ferroptosis), 파이롭토시스(pyroptosis), 파르타노토스(parthanotos), 엔토틱 세포사멸(entotic cell death), 넷토틱 세포사멸(NETotic cell death), 리소좀 의존적 세포사멸(lyso-some-dependent cell death), 자가포식 의존적 세포사멸(autophagy-dependent cell death), 면역유발 세포사멸(immunogenic cell death), 세포 노화(cellular senescence), 그리고 유사분열 파국(mitotic catastrophe). NCCD의 역할은 이 분야의 지속적인 발전을 위해 널리 이해될 수 있는 세포사멸에 대한 적절한 명칭을 제공하는 것이다.
키워드: 세포사멸(cell death), RCD(regulated cell death), apoptosis, PCD(programmed cell death), ACD(accidental cell death), necrosis

본 자료는 Molecular mechanisms of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ., 2018, 25(3), 486-541.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. Intrinsic apoptosis(내인적 세포자멸)
3. Extrinsic apoptosis(외인적 세포자멸)
4. Mitochondrial Permeability Transition (MPT)-driven necrosis(미토콘드리아 천공 전이 유발 세포 괴사)
5. Necroptosis(네크롭토시스)
6. Ferroptosis(퍼롭토시스)
7. Pyroptosis(파이롭토시스)
8. Parthanatos(파르타나토스)
9. Entotic cell death(엔토틱 세포사멸)
10. NETotic cell death(네토틱 세포사멸)
11. Lysosome-dependent cell death(리소좀 의존적 세포 사멸)
12. Autophagy dependent cell death(자가소화작용 의존적 세포 사멸)
13. Immunogenic cell death(면역활성 세포사멸)
14. Non-lethal processes(비사멸 과정)
15. 끝맺음


1. 서론

오랜 기간 동안 생물학자들은 세포 사멸이 한 생명 조직의 바람직하지 않으나 피할 수 없는 최후 결과라고 여겨졌다. 하지만 지난 수십 년 동안 축적된 많은 실험적 증거들이 세포사멸은 불필요하거나 심각하게 피해를 입어 결국 생명체에 해를 입힐 수 있는 세포들을 제거하기 위해 유전적으로 프로그램된 기전이라는 것을 밝혀내었다. 흥미롭게도, “조절된 세포사멸”(Regulated Cell death, 이하 RCD)는 개체의 항상성 유지를 위해 다세포 생물체에서만 발생하는 기전이 아니라 단세포 진핵생물 또는 일부 원핵생물에서도 발견된다. 이는 물리적, 화학적, 또는 기계적인 자극에 의해 유발되는 “우발적 세포사멸”(Accidental Cell Death, 이하 ACD)과의 차이점이며, RCD는 유전적 변이나 약물치료에 의해 조절이 가능함을 의미한다.

비록 이에 대한 분자생물학적 기전들은 겹치는 부분들이 있겠으나(이하 설명), RCD는 두 가지 상반된 흐름으로 진행된다. 첫 번째로 RCD는 생체 발생 과정이나 불필요한 조직 제거를 위해 외부 환경의 간섭이 없이 발생하는 경우가 있다. 이렇게 생체 내 완벽한 RCD의 형태를 프로그램 세포사멸(Programmed Cell Death, 이하 PCD)라고 한다. 두 번째로 RCD는 새포 내외의 스트레스가 세포의 항상성을 유지할 수 없을 정도로 강력하거나 오래 지속될 경우, 그에 대한 대응 기작으로 발생될 수 있다. 이 두 번째의 스트레스에 의해 발생되는 RCD는 생체의 항상성을 위해, 스트레스에 대한 주요한 대응 전략으로 발생하는 것이므로 생체 스트레스 적응 반응과 유사하다. 그러나 생체 스트레스 적응 반응은 세포 수준에서 발생하는 것에 비해, RCD는 세포 수준의 항상성과 무관하게 생체 또는 군집체의 수준에서 일어나는 것에서 차이가 있다. 이러한 항상성 유지 기작은 불필요하거나 잠재적 위험성을 가지고 있는 세포를 제거하는 것만을 위해 있는 것이 아니라, 죽는 세포가 생체 또는 군집체에 잠재적 위험에 대해 알려주는 기능도 있음을 의미한다. 이렇게 죽는 세포가 위험을 알리기 위해 분비하는 신호물질들은 damage-associated molecular patterns(DAMPs) 또는 alamins로 불리운다.

세포 사멸은 육안으로 구별되는 형태의 변화를 동반한다. 죽은 세포와 그 파편들이 처리되는 형태학적인 차이에 의해서, 세포 사멸은 다음 세 가지로 분류되어 왔다.

(1) 1형 세포사멸, 세포자멸(apoptosis)은 세포질의 수축, 크로마틴 응집(pyknosis), 분핵화(karyorrhexis), 최종적으로 작은 소낭(vesicle)들로 귀결되는 세포막 돌출(plasma membrane blebbing), 등과 같은 형태를 보이며, 이들은 결국 주변 세포의 식작용(phagocytosis)과 리소좀(lysosome)에 의해 제거된다.
(2) 2형 세포사멸, 자가소화(autophagy)는 세포질의 액포화(vacuolization)가 격렬히 발생하며 거식작용과 리소좀에 의한 분해로 귀결된다.
(3) 3형 세포사멸, 괴사(necrosis)는 1형 또는 2형의 특징을 보이지 않으며, 거식작용 또는 리소좀 분해가 없이 사체를 남기는 유형이다.

이상의 형태적 분류는 아직도 주요하게 활용되고 있으나, 여러 가지 문제점이 있다. 2005년부터 세포사멸 명칭 위원회(Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD)는 (1) 이상의 형태적 세포사멸로 구별된 명칭으로 발생되는 문제를 해결하고자 하고 (2) 형태에 의한 분류보다는, 유전학적, 생화학적, 기능학적 기반을 토대로 좀 더 분명한 세포 사멸 양상을 정립하며 (3) 사멸과정의 주요한 또는 부가적인 양상을 구별하고 (4) 불가역적인 세포막 천공 또는 세포 분획화가 완료된, 죽은 세포들의 명칭에 대한 기준을 확립하고자 설립되었다. 이 분야는 지속적으로 확장되고 있으며, RCD에 관여하는 다양한 새로운 기전들이 밝혀지고 있기 때문에 이 과정에 대해 분자생물학적으로 밝혀진 기준을 가지고 세포 사멸 양상에 대한 최신의 분류를 제안하고자 한다.

2. Intrinsic apoptosis(내인적 세포자멸)

Intrinsic apoptosis는 성장인자 감소, DNA 손상, endoplasmic reticulum (ER) 스트레스, 활성 산소(reactive oxygen species, ROS) 과부하, DNA 복제 스트레스, microtubular alteration, mitotic defects와 같은 다양한 미세환경 변화에 의해 유발되는 RCD의 한 종류이다. Apoptotic 세포들은 소멸되기 전까지 세포막의 기능과 생체 기능을 유지하고 있기 때문에 거식세포 또는 다른 세포들의 식작용(phagocytic activity)에 의한 빠른 제거가 가능하다 (이 과정을 efferocytosis라고 불리운다). Apoptosis – efferocytosis 경로로 제거되는 세포들은 면역에 자극을 주지 않을 것이라는 이전의 생각과는 달리 항상 그렇지는 않다는 것이 밝혀졌다. In vitro 환경에서 apoptosis에서는 주변의 배양세포가 식작용을 가지고 있지 않으면 최종국면에서 세포막이 완전히 파괴되면서 necrosis의 형질을 보이게 되며, 이 과정은 최근에 gasdermin E (GSDME, 주로 DFNA5로 알려짐)의 천공형성 능력(pore-forming activity)에 의한 것으로 알려졌다.

 

NCCD에서 제안하는 2018 세포사멸 분류
그림 1. NCCD에서 제안하는 2018 세포사멸 분류

 

표 1. 용어 정리
용어 정리

 

Intrinsic apoptosis로의 결정적인 과정은 미토콘드리아에서 비가역적, 광역적으로 발생하는 미토콘드리아 외막 천공화(Mitochondrial Outer Membrane Permeablization, MOMP)이며, 이는 pro-apoptotic, anti-apoptotic 성향의 BCL2 단백질 군 또는 하나에서 네개의 BCL2 Homology(BH) domain을 가진 단백질 군들에 의해 조절된다.

MOMP는 정상적인 상황에서는 미토콘드리아 내막에 존재하던 cytochrome c, somatic (CYCS)을 포함하는 apoptogenic 인자들이 세포질로 방출되도록 유도한다. 세포질로 방출된 CYCS는 dATP에 의존적으로 apoptotic peptidase activating factor1 (APAF1) 과 pro-caspase9 (CASP9)에 결합하여 apoptosome이라고 알려진 거대분자 복합체를 이루게 되며, 이를 통해 CASP9은 활성화된다. 활성화된 CASP9는 CASP3, CASP7의 일부를 분해시켜 활성화시키게 되며, 이렇게 활성화된 caspase들은 동물세포들의 intrinsic, extrinsic apoptosis를 통한 세포 사멸의 실행 단백질로 널리 받아들여지고 있다 (이러한 이유로 CASP3는 처형자 효소(executioner caspase)라고 흔히 불리운다).

Anoikis(아노이키스)는 intrinsic apoptosis의 변형 형태로서 세포외 기질(ExtraCellular Matrix, ECM)에 대한 인테그린 의존적 부착(integrin-dependent attachment)이 소실되는 것으로 발생한다. 이러한 Anoikis는 MOMP를 보이는 것을 특징으로 하며 처형자 caspase인 CASP3의 활성을 통해 세포사멸이 유도된다. 일부 조건에서는 ECM으로부터의 분리가 BH3-only protein인 BIM이나 BMF의 활성으로 MOMP가 개시된다. Anoikis가 부착되지 않은 세포의 증식을 막고, 다른 부적절한 조직으로의 부착을 억제하기 때문에 이것이 암 증식 및 전이 억제기작이라고 할 수 있다. 따라서 암세포들은 “metastatic cascade”라고 불리우는 기전을 시동함으로써 Anoikis를 회피한다.

NCCD는 “intrinsic apoptosis”를 “세포 내외 미세환경 변화에 의해 유발되어 MOMP현상을 특징으로 하며, 주로 CASP3에 의해 처리되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

3. Extrinsic apoptosis(외인적 세포자멸)

RCD의 한 종류로서 세포 외 미세환경의 변화에 의해 시작된다. Extrinsic apoptosis는 대부분 다음 두 종류의 세포막 수용체에 의해 개시된다; (1) 사멸 수용체(Death receptor), 특정 리간드의 결합 여부에 의해 활성화된다. (2) 의존 수용체(dependence receptor), 특정 리간드의 결합이 역치값 이하로 떨어질 때 활성화된다.

사멸 수용체(Death receptor)에는 Fas cell surface death receptor (FAS; CD95 및 APO-1으로도 알려짐)와 TNF receptor superfamily member (TNFR)들이 있다. 일반적으로 death receptor에 리간드 결합은 이 수용체들의 세포 내 꼬리 부분에서 역동적인 단백질 복합체를 이루게 되어, 이들은 사멸유도 신호복합체(Death-inducing signaling complex, DISC), complex I, complex II라고 불리우며, 이들은 CASP8(또는 특정환경에서는 CASP10)의 기능을 조절한다.

의존 수용체(Dependence receptors) 계열은 아래 군을 포함한 20군 정도가 존재한다. (1) the netrin1(NTN1) receptor, DCC netrin 1 receptor (DCC), unc-5 netrin receptor A (UNC5A), UNC5B, UNC5C, UNC5D; (2) the neurotrophin receptor neuro trophic receptor tyrosine kinase 3 (NTRK3); (3) the sonic hedgehog (SHH) receptor patched 1 (PTCH1).

흥미롭게도 의존 수용체들은 해당 리간드들이 적정 수준으로 존재하는 정상적인 환경에서는 세포 생존, 증식, 분화를 촉진하지만, 리간드의 양이 특정 역치값 이하로 떨어지게 되면 주로 caspase 활성화를 통해 세포사멸 신호를 전달하게 된다. 의존 수용체에 의해 발생하는 RCD 역시 암 증식을 억제하는 기작이며, 암세포들은 리간드의 양을 늘리거나 수용체 유전자 발현 감소 또는 변이를 통하여 이 기작을 회피한다.

이러한 사멸 또는 의존 수용체에 의해 활성화된 CASP8에 의해 CASP3와 CASP7이 활성화되어 최종적으로 apoptosis가 유도된다.

NCCD는 “extrinsic apoptosis”를 “세포 외부의 미세환경 변화가 세포막 수용체들에 의해 인지된 후, CASP8에 의해 (MOMP가 일부 관여할 수도 있는) 매개되어, CASP3로 대표되는 처형자 효소에 의해 처리되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

4. Mitochondrial Permeability Transition (MPT)-driven necrosis(미토콘드리아 천공 전이 유발 세포 괴사)

MPT-driven necrosis는 oxidative stress나 세포 내 칼슘 과다와 같은 세포 내 미세환경의 특정 변화에 의해 유도되며, 주로 괴사 형질양상(necrotic morphotype)을 유발하는 RCD의 한 형태이다. MPT라는 용어는 미토콘드리아 내막이 반투막성을 잃게 됨을 의미하며 결국 미토콘드리아의 내외막이 모두 삼투압적으로 붕괴되어 RCD가 발생된다.

생화학적 관점에서 MPT-driven necrosis는 미토콘드리아 내막과 외막 사이의 정션(junction)에 생성되는 초거대분자 복합체인, 소위 “permeability transition pore complex” (PTPC)에 의해 유발된다. PTPC의 구성성분, 조절, 정확한 작용 기전 등은 아직 불분명하고 논쟁적이다. 현재까지는 peptidylprolyl isomerase F (PPIF; cyclophilin D, CYPD로 가장 잘 알려짐)가 생체 내 MPT 생성을 유도하기 위해 필요한 유일한 단백질이다 (하지만 CYPD가 PTPC의 구성성분은 아닌 것으로 확인되고 있다). Cyclosporin A와 같은 CYPD 저해제를 사용하면 MPT-driven necrosis 발생을 억제할 수 있다.

NCCD는 “MPT-driven necrosis”를 “CYPD에 의존적으로 세포 내 미세환경 변화에 의해 유발되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

5. Necroptosis(네크롭토시스)

Necroptosis는 세포 내외의 미세 환경 변화가 FAS, TNFR1, TLR3, TLR4, Z-DNA binding protein 1을 포함하는 특정 사멸 수용체에 의해 인지되어 개시되는 RCD의 한 형태이다. Necroptosis는 세포괴사의 형태(necrotic morphotype)와 유사하지만 외부 스트레스에 대응이 실패했을 때에 대한 적응 기작일 뿐만 아니라, 성숙된 T세포 항상성 유지와 같은 발생과정의 안전장치 역할을 하고 있는 RCD의 한 형태임은 분명하다.

Necroptosis는 분자 수준에서 RIPK3와 mixed lineage kinase domain like pseudokinase (MLKL)에 절대적으로 의존적으로 이뤄진다. 예를 들어 TNFR1에 의해 유도된 necroptosis에서 RIPK3는 RIPK1에 의해 활성화된다. 그러므로 necroattin-1 (Nec-1)이 포함된 RIPK1 저해제를 처리하면 TNFR1에 의해 유도된 necroptosis를 저해할 수 있다.

NCCD는 “necroptosis”를 “세포 내외 미세환경 변화에 대한 항상성 유지 기작으로서 MLKL, RIPK3 와 RIPK의 kinase 활성에 의존적으로 발생되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

6. Ferroptosis(퍼롭토시스)

Ferroptosis는 세포내 미세환경의 특정한 변화에 의해 발생하는 RCD의 한 형태로서, ROS 발생과 철분의 가용수준(iron availability)에 의존적으로 발생하는 심각한 수준의 지질 과산화(lipid peroxidation)으로 유발된다. Ferroptosis의 발생은 caspases, necrosome components, CYPD, 자가소화 등과 무관하며 necrotic morphotype을 보이면서, 면역작용을 유도하는 DAMP 인자 방출과 연관되어 있다. 흥미롭게도 BCL2는 신경 전구세포(neuron progenitor)의 분화 실패시 사멸을 막는 것으로 알려져 있는데, 그 기작의 특징은 (1) BAX와 capases에 의존적이지 않으며, (2) ferroptosis 저해제에 의해 억제된다는 것이다. 이러한 현상은 BCL이 ferroptosis의 조절자임을 의미하지만 그 구체적인 기작은 알려져 있지 않다. 최근에 밝혀진 ferroptosis의 분자적 조절 물질들은 (1) 특이적으로 ferroptosis를 유발하는 물질들 - erastin, RSL3, FIN56과 (2) 특이적으로 ferroptosis를 저해하는 물질들 – ferrostatins, liproxstatin 등이 있다. 특히 reduced glutathione에 의존적 효소인 GPX4 (glutathione peroxidase 4)는 RSL3를 타겟으로 하며 지질 과산화를 막는 주요한 생체 내 ferroptosis 저해제로 밝혀졌다.

FDA 승인된 tyrosine kinase 저해제인 sorafenib은 GSH를 고갈시켜 ferroptosis를 유발하는 것으로 알려져 있으며, 반면 또다른 FDA 승인된 alkylating 시약인 altretamine은 GPX4 저해제로 밝혀졌다. 그러므로 이 두 의약품의 항종양기작은 ferroptosis의 활성화가 관여되어 있다.

NCCD는 “ferroptosis”를 “GPX4에 의해 조절되며, iron chelator들과 친지질 항산화제(lipophilic antioxidant)에 의해 저해될 수 있는 미세환경의 산화적 변화에 의해 발생되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

7. Pyroptosis(파이롭토시스)

Pyroptosis는 선천성 면역에 관련되어 있으며, 세포 내외의 항상성 유지 기작의 변화에 의해 유발되며, 특정한 형태학적 양상을 보이는 RCD의 한 형태이다. 예를 들어 pyroptosis에서 관찰되는 크로마틴 응축(chromatin condensation)은 apoptosis의 그것과 유사하면서도 다르다. Pyroptosis라는 용어는 그 형태가 apoptosis와 유사하면서도 염증 관련 단백질인 CASP1에 의존적으로 발생하여 발열을 일으키기 때문에 붙여졌으며, pyronecrosis와 같은 다른 용어로도 불려왔다. 이전에는 pyroptosis가 CASP1 활성에 의해 일어나는 monocyte나 macrophage의 사멸에만 관련되어 있다고 생각되었다. 그러나 최근에는 (1) pyroptosis가 CASP3에 의해서도 유발되며, (2) monocyte나 macrophage 이외의 다른 세포들에서 발생하며, (3) 세포 내 병원체(pathogen)에 대한 선천성 면역에 중요한 역할을 하는 것 등이 관찰되었다.

Pyroptosis는 pathogen에 따라 CASP 1,3,4,5 중 하나 이상의 caspase에 의해 유도되며, 이들이 gasdermin 단백질 군들을 활성화시켜, 세포막 천공을 일으키게 된다. Gasdermin D (GSDMD)의 경우, N-말단에는 세포막 천공 활성 부위가 있지만, C-말단에는 이 활성을 제어하는 부위가 있다. 활성화된 caspase에 의해 C-말단 부위가 제거되면 N-말단 GSDMD가 세포막 내측에 모이게 되며, 이들이 응집(oligomerization)하면 세포막 천공이 발생된다.

NCCD는 “pyroptosis”를 “염증 관련 caspase에 의해 gasdermin 단백질 군이 활성화되고, 이를 통한 세포막 천공에 의해 발생되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안하며, pyronecrosis와 같은 다른 용어의 사용을 추천하지 않는다.

8. Parthanatos(파르타나토스)

Parthanatos는 DNA damage response 기작의 한 구성원인 poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1)의 과활성(hyperactivatioin)에 의해 유발된다. 이는 DNA에 누적된 피해의 결과를 통해 생성되는 결과물일 뿐만 아니라, 산화스트레스, 저산소, 저혈당, 염증 작용 등의 결과물일 수 있다. PARP의 과활성은 (1) NAD와 ATP의 고갈 (2) poly(ADP-ribose)의 축적에 의해 세포 독성을 나타내게 된다.

이 과정의 결정적인 단계 중 하나는 poly(ADP-ribose)가 apoptosis inducing factor mitochondria associated 1 (AIF)와 결합하는 것으로써 이후 세포질로 유출된 AIF가 핵으로 이동하여 DNA 단편화와 크로마틴 응축을 일으키게 된다.

최근 AIF 결합 단백질을 찾던 중 macrophage migration inhibitory factor (MIF)가 발견되었고, 그 기능이 parthanatos에 가장 주요한 역할을 하는 핵산 분해 효소임이 밝혀졌다. 세포질에 유출된 AIF가 MIF를 핵으로 이동시키게 되며, MIF의 DNA 분해를 통해 parthanatos가 발생된다.

NCCD는 “parthnatos”를 “PARP1 과활성에 의해 유발된 생체에너지 고갈과 AIF와 MIF에 의존적인 DNA 분해로 귀결되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

9. Entotic cell death(엔토틱 세포사멸)

엔토시스(entosis)는 정상적인 또는 악성 상태의 동물세포 조직에서 발생하는 주변 세포에 대한 포식작용으로써 동종(homotypic) 또는 이종(heterotypic)의 거식작용이 없는 세포들에 의해 일어나는 현상이다.

Entosis는 부착형 세포가 세포 외 조직(ECM)으로부터 떨어지면서 주로 발생하지만, 그 외에도 (1) 세포간 접촉으로 인한 유발되는 미오신의 조절되지 않은 발현 (2) 암세포의 증식 경쟁에 의한 스트레스에 의해서도 발생한다.

흡수되는 세포에서는 세포가 접촉되는 반대 축에서 액토미오신(Actomyosin)이 축적되어 수축되며, 흡수 후에는 리소솜과 결합하여 apoptosis에 의해 사멸되는 것이 일반적이다. 발생과정과 조직의 항상성 유지를 위해 entosis가 일어나는 것으로 여겨졌지만, 흡수된 세포의 모두가 리소좀에 의해 분해되는 것이 아니라, 특정 조건에서는 흡수된 상태에서도 살아남거나 심지어 흡수한 세포 안에서 증식하고 그로부터 벗어나는 경우도 관찰되기 때문에 그 역할에 대해서는 더 자세한 연구가 필요한 상태이다.

NCCD는 “entotic cell death”를 “액토미오신(actomyosin) 의존적인 세포 흡수와 흡수한 세포의 리소좀에 의한 분해로 귀결되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다. 흡수된 세포의 최종 사멸 여부와 무관하게 세포의 흡수 과정 그 자체에 대해 entosis라는 용어를 사용할 것을 추천한다.

10. NETotic cell death(네토틱 세포사멸)

NETotic cell death라는 용어는 호중구 체외 그물(neutrophil extracellular traps, NET)이라는 크로마틴과 히스톤을 포함한 섬유질의 그물 형태가 방출된 형태의 호중구의 사멸과정으로써, 아직 논쟁의 여지가 있는 RCD의 한 양상이다.

NET은 미생물과 같은 외부 자극에 의해 TLR을 포함하는 특정 수용에 의해 발현되어 미생물을 포집하거나 분해하는 작용을 한다. 여러 보고들에서 NET을 구성하는 핵산은 핵이 아닌 미토콘드리아에서 유래한 것으로 알려졌다. NET과 유사한 구조는 호중구 외에도 호산구, 호염기구에서도 관찰되며, NET 방출이 꼭 세포의 사멸을 의미하지는 않는다.

NET 방출 세포의 사멸 여부는 NADPH 산화효소의 활성 여부에 달려 있다. NETotic cell death는 RAF1, MAP2Ks, ERK2 와 같은 종양유발 유전자들의 신호전달에 의해 NADPH 산화효소가 활성화되고 이에 따른 ROS 형성에 의해 유발된다.

그러므로 NCCD는 “NETotic cell death”를 “NET 방출을 보이는 혈구 세포들에서 ROS에 의존적으로 발생하는 세포사멸”로 정의할 것을 제안한다. 정상적인 호중구, 호산구, 호염기구에서도 NET 현상은 관찰되기 때문에 세포가 사멸하는 것에 대한 확실한 실험적 증거가 없다면 NET 현상만으로 NETosis라는 용어를 사용하지 않을 것을 추천하며, ETosis와 같은 다른 용어의 사용도 추천하지 않는다.

11. Lysosome-dependent cell death(리소좀 의존적 세포 사멸)

Lysosome-dependent cell death (LDCD)는 세포 내 항상성 변동에 의해 유발되며 리소좀 외막의 천공(permeabilization)을 특징으로 하는 RCD의 한 형태이다. LDCD는 염증, 조직 재정비, 노화, 신경퇴행, 심혈관 질환 등의 다양한 생리현상에 의해 발생할 수 있다. 생화학적으로 LDCD는 리소좀 외막 천공(lysosomal memebrane permeabilization, LMP)에 의해 유발되며, 이는 cathepsin 효소군과 같은 단백질 효소들이 포함된 리소좀 안의 내용물을 세포질로 방출시키게 된다. LMP의 업스트림 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지 않지만 몇몇 경우에서는 MOMP의 다운스트림 기전인 경우가 있다. 세포질로 방출된 cathepsin들은 caspase를 포함한 여러 단백질의 분해를 통해 활성화시키거나 불활화시키는 과정을 통해 RCD를 진행시킨다.

NCCD는 “LDCD”를 “LMP로 특징되며 MOMP와 처형자 caspase가 일부 관여되면서 cathepsins에 의해 처리되는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

12. Autophagy dependent cell death(자가소화작용 의존적 세포 사멸)

Autophagy dependent cell death (ADCD)는 자가소화 기전이나 그 구성요소에 의존적으로 발생하는 RCD의 한 형태이다. 전사(transcription) 또는 번역 후 변형(post-translational modification) 과정에서 조절되는 자가소화 작용은 스트레스에 대한 적응 반응이므로 세포에 해로운 작용이라기 보다는 이로운 작용 기전이다. 그러므로 자가소화 작용을 약물이나 유전적 변이를 통해 저해시키면 대개 스트레스로 인한 세포 사멸이 유도된다. 그러나 또한 다양한 발생 과정 등에서 자가소화 작용은 세포사멸에 관여한다.

Autosis는 세포막의 Na+/K+-ATPase에 의존적인 autophagy dependent cell death의 유사 형태이다.

ADCD는 자가소화 기전이나 그 구성요소에 의존적으로 발생하는 RCD의 한 형태라고 정의될 수 있지만, 이 용어가 다른 RCD와 혼용되지 않도록 (1) 자가소화 작용이 RCD와 직접적으로 연관이 있다는 확실한 증거가 없는 경우, (2) 자가소화 작용을 약리학적이나 유전적 변이를 통해 변형시킬 때 다른 RCD 기작에 영향을 주는 경우에는 사용하지 않아야 한다.

13. Immunogenic cell death(면역활성 세포사멸)

Immunogenic cell death (ICD)는 사멸하는 세포가 생체 내 항원 또는 바이러스에 대한 항원을 만들어 내어 후천성 면역을 활성화시킬 수 있는, 기능적으로 특이한 RCD의 한 형태이다. ICD는 바이러스 감염, 일부 FDA 승인 화학물 의약품(Anthracyclins, Bortezomib 등), hypericin-based photodynamic therapy과 같은 특정 외부 자극에 의해 개시된다. 이런 자극들은 DAMPs들을 방출시키고 이들은 선천성 또는 후천성 면역 반응의 병원체 인지 수용체에 의해 인지되어 생체에 위험 신호를 전달한다.

현재까지 calreticulin (CALR), ATP, high-mobility group box 1 (HMGB1), type1 IFN, 암세포 유래 핵산, annexin A1 (ANXA1) 이렇게 6종의 DAMP가 면역 유도 세포사멸에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 면역활성은 CASP3, CASP8과 같은 caspase에 의해 저해되며 caspase 저해제를 처리하면 ICD의 면역활성을 강화시킬 수 있다.

NCCD는 “ICD를 면역기능이 있는 생체에서 충분한 후천 면역반응을 유도하는 RCD의 한 형태”로 정의할 것을 제안한다.

14. Non-lethal processes(비사멸 과정)

지난 수십 년 동안 세포노화(cellular senescence), 유사분열 파국(mitotic catastrophe), 말단 분화(terminal differentiation)와 같은 과정들은 세포 사멸의 예로 오해되어왔다. 실질적으로 RCD의 분자적 기작은 이들과 연관이 있다.

(1) Cellular senescence(세포 노화)

Cellular senescence라는 용어는 세포가 신진대사에 문제가 없음에도 불구하고 증식능력을 영구히 잃어가는 병태학적인 과정을 의미한다. Cellular senescence는 평편화, 세포 내 액포화, 핵의 거대화, 크로마틴의 구조 변형과 같은 형태학적 특징을 보인다. 생화학적인 기준으로는 (1) lysosomal galactosidase beta 1 (GLB1) 활성의 증가, (2) 여러 가지 cyclin-dependent kinase (CDK)들의 활성저하로 인한 retinoblastoma (RB) 단백질 군의 탈인산화, (3) KI-67 (MKI67)과 같은 세포증식 지표의 감소, (4) 텔로미어 침식에 의한 DNA 피해복구 기작의 활성화, (5) senescence-associated heterochromatin foci (SAHF)의 발생 등의 특징이 있다.

Cellular senescence에 의해 유도되는 RCD는 배아 발생 과정에서 중요한 역할을 하며, 조직의 복구 및 재생, 면역 등에 중요한 역할을 한다. 하지만 개체의 노화에 비례하여 노화세포는 축적되며, 이들이 온전히 제거되지 않을 때 노화와 연관된 질병이 발생하게 된다. 그러므로 cellular senescence를 RCD의 한 형태로 보기는 어렵다.

(2) Mitotic catastrophe(유사분열 파국)

Mitotic catastrophe는 조절된 항종양 기전의 하나로서 DNA 손상, 유사분열 기전 문제, 유사분열 checkpoint 실패 등의 문제들이 누적되어 있는 세포가 증식하거나 생존하기 어렵게 만든다. Mitotic catastrophe는 형태학적으로 유별난 핵의 변화–다핵화, 핵 거대화, 핵 소형화–를 그 특징으로 한다. 많은 실험적인 증거들이 Mitotic catastrophe가 CASP2를 위주로 한 신호전달을 통하여, MOMP를 특징으로 하며 BCL2 단백질 군에 의해 조절되는 intrinsic apoptosis를 통해 처리된다는 것을 밝혀내었다. Mitotic catastrophe 상태의 세포의 운명은 mitotic arrest에 있던 시간과 유사분열에서 벗어날 수 있는 능력에 달린 것으로 보인다. 그래서 오랜 기간 동안 mitotic arrest 상태에 있던 세포들은 주로 intrinsic apoptosis에 의해 처리되지만, mitotic block을 회피하여 간기(interphase)에 도달한 세포들은 cellular scenecense 과정까지 진행된다.

Mitotic catastrophe는 늘 RCD로 귀결되지 않기 때문에 그 자체가 RCD의 한 형태라고 하기 어렵다. NCCD는 mitotic catastrophe에 의해 유발되는 intrinsic apoptosis의 한가지 양상을 mitotic death라는 용어로 명명하는 것을 제안한다.

(3) Terminal differentiation(말단 분화)

RCD를 조절하거나 이에 관여하는 신호전달 과정의 여러 구성요소들은 다양한 신경, 생식, 조혈, 조골, 상피 세포 등의 다양한 세포의 terminal differentiation에도 관여한다. 상피각화 또는 각질화라고 불리우는 상피세포의 terminal differentiation은 CASP14에 의존적으로 진행되며, PCD의 한 양태라고 오랫동안 생각되어져 왔다. 그러나 NCCD는 PCD와 terminal differentiation, 이 둘을 개념적으로 구별할 것을 제안한다. 실제로 PCD에서는 세포의 사체가 제거되는 것에 비해, terminal differentiation에서는 제거되지 않은 세포의 사체가 해당 조직의 주요한 역할을 한다.

15. 끝맺음

RCD에 관한 연구는 사람의 여러 질병 치료에 대한 방법을 찾아낼 것으로 예상되며, 실제로 RCD 조절을 임상 연구에 활용하기 위한 많은 노력들이 진행되고 있다. 그러나 더욱 효과적인 전략을 찾아내기 위한 더 많은 연구가 필요하다. NCCD는 RCD에 관련되어 정확하면서도 유연한 용어 정리가 이러한 목표를 이루기에 도움이 될 것으로 확신한다. 용어의 혼란을 피하기 위해서, 새로 발견되는 RCD 과정에 대해 명명을 하기 전에 그 신호전달과정과 실행기전이 기존에 알려진 RCD와 다른 것이 확실한지 확인하는 것이 중요하다. 이러한 확인이 앞으로 새로 발견될 세포사멸에 붙여질 명명들을 과학계로부터 널리 받아들여지면서 유용하게 활용될 수 있게 만들어주는 유일한 방법으로 생각된다.

 

  추천 2
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
민경우(2019). 세포사멸의 분자 기전들: 세포사멸 명칭위원회의 제안. BRIC View 2019-R14. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3253 (Jun 18, 2019)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
라이카코리아
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
에펜도르프코리아