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mRNA 백신 – 백신학의 새로운 시대
mRNA 백신 – 백신학의 새로운 시대 저자 김원근 (한림대학교 의과대학 미생물학교실)
등록일 2019.05.23
자료번호 BRIC VIEW 2019-R11
조회 2565  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
mRNA 백신은 그것의 높은 잠재력, 급속한 발전 능력, 저비용 제조 그리고 안전한 투약의 이유로 전통적인 백신의 강력한 대안이 될 수 있다. 그러나 mRNA의 불안정성과 생체 내 전달(in vivo delivery)의 비효율성에 의해 최근까지 그 적용이 제한되었다. 최근 기술 발전은 이러한 문제를 많이 극복했으며, 감염성 질병과 여러 종류의 암에 대한 다수의 mRNA 백신 플랫폼은 동물 모델과 인간 모두에서 고무적인 결과를 보여주었다. 이 리뷰는 mRNA 백신에 대한 자세한 개요를 소개하고, 광범위한 치료 용도로 발전시키기 위한 유망한 백신 플랫폼(platform)으로서 mRNA 백신의 앞으로의 방향과 과제를 살펴보고자 한다.
키워드: mRNA vaccine, Infectious diseases, Cancer
분야: Molecular_Biology, Cell_Biology, Cancer Biology/Oncology
본 자료는 mRNA vaccines-a new era in vaccinology. Nat. Rev. Drug Discov., 2018, 17:261-279.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. mRNA 백신의 기초 약리학
3. mRNA 백신 기술의 최근 발전
  3.1 mRNA 번역 및 안정성의 최적화
  3.2 면역원성의 조절
4. mRNA 백신 전달의 발전
  4.1 수지상 세포(Dendritic cell)의 생체 외(Ex vivo) 전달
  4.2 생체 내 벌거벗은 mRNA 주입
  4.3 생체 내 물리적인 전달 방법
  4.4 프로타민
  4.5 양이온성 지질 및 폴리머 기반 전달
5. 감염성 질병에 대한 mRNA 백신
  5.1 자가 증폭형 mRNA 백신
  5.2 수지상 세포 mRNA 백신
  5.3 비복제 mRNA백신의 직접 주입
6. mRNA암백신
  6.1 수지상 세포 mRNA 암 백신
  6.2 mRNA 암 백신의 직접 주사
7. 치료 고려 사항 및 과제
  7.1 Good manufacturing practice 생산
  7.2 규제측면
  7.3 안전
8. 결론 및 향후 방안


1. 서론

백신은 수많은 질병을 예방하고 매년 수많은 생명을 구해왔다. 백신 사용이 널리 퍼진 결과로, 천연두 바이러스는 완전히 없어졌고, 소아마비, 홍역 그리고 다른 소아 질병들의 발병률은 전 세계적으로 크게 줄어들었다. 약독화(live attenuated), 불활성화(inactivated)된 병원균 그리고 아단위(subunit) 백신과 같은 전통적인 백신법은 다양한 치명적인 질병에 대한 보호를 제공한다. 이러한 성공에도 불구하고, 후천성 면역 반응(adaptive immune response)을 피할 수 있는 다양한 감염성 병원균에 대한 백신 개발은 어려움이 남아있다. 더욱이, 대부분의 새로운 백신 개발에 있어 큰 어려움은 전통적인 백신법의 효과가 아니라 백신의 신속한 개발과 대규모 배포의 필요성에 있다. 마지막으로 전통적인 백신 접종법은 암과 같은 비감염성 질병에는 효과가 없을 수 있다. 따라서 더욱 강력하고 다목적의 백신 플랫폼 개발이 시급히 필요하다.

핵산 치료법(nucleic acid therapeutics)은 전통적인 백신법의 강력한 대안으로 떠올랐다. 동물 모델에서 in vitro transcribed(시험관 내 전사) mRNA의 성공적인 사용에 대한 첫 번째 보고서는 리포터 유전자(Reporter gene) mRNA가 생쥐에 주입되고 단백질 생산이 확인된 1990년에 발표되었다. 1992년의 후속 연구에 따르면 시상하부(hypothalamus)에서 바소프레신(vasopressin)을 암호화하는 mRNA를 투여한 후 생쥐에서 생리적 반응의 변화를 관찰하였다. 그러나 이러한 초기 결과들은 mRNA 불안정성(instability), 높은 선천성 면역원성(innate immunogenicity) 및 비효율적인 생체 내 전달(In vivo delivery)과 관련된 단점으로 인해 mRNA 치료제 개발을 위한 실질적인 투자로 나아가지 못했다.

지난 10년 동안의 기술 혁신과 연구개발 투자로 인해 mRNA는 백신 개발 및 단백질 대체 치료제 분야에서 유망한 치료 도구가 되었다. mRNA 백신법은 DNA 백신뿐만 아니라 아단위, 사멸 및 생약독화 바이러스 백신을 뛰어넘는 유리한 특징이 있다. 첫째, 안전성(safety)이다. mRNA 백신은 비감염성이며 비삽입성 플랫폼이므로 감염 또는 genomic DNA 삽입에 의한 돌연변이 유발의 잠재적 위험이 적다. 또한 mRNA는 정상적인 세포 대사 과정에 의해 분해되며, 생체 내 반감기(in vivo half-life)는 뉴클레오사이드(nucleoside)의 다양한 변형(modification) 및 전달 방법을 사용하여 조절할 수 있다. 안전성을 더 증가시키기 위해 mRNA의 고유한 면역원성(immunogenicity)은 감소시킬 수 있다. 둘째, 효율성(efficacy)이다. 뉴클레오사이드의 다양한 변형은 mRNA의 안정성과 번역률(translation yield)을 증가시킬 수 있다. 효율적인 생체 내 전달은 mRNA를 전달(carrier) 분자에 배합하여 세포질 내에서 빠른 흡수 및 발현을 가능하게 함으로써 달성될 수 있다. mRNA는 최소한의 유전체 벡터이다. 따라서, 벡터에 대한 면역반응을 회피할 수 있으며, mRNA 백신을 반복적으로 투여할 수 있다. 셋째, 생산(production)이다. mRNA 백신은 주로 시험관 내 전사(in vitro transcription) 반응의 높은 수확량 때문에 신속하고 경제적이며 대용량의 제조가 가능하다. 본 논문의 이해를 위해 mRNA 백신의 작용 기작에 대하여 그림 1에 요약하였다.


mRNA 백신의 작용 기작
그림 1. mRNA 백신의 작용 기작.
mRNA 분자는 수지상 세포(Dendritic cell)로 전달되어 표적 단백질을 발현시킨 후, 항체 제시를 한다. 이러한 수지상 세포의 활성화는 T cell 면역 반응을 유도하여 Effect T cell과 B cell을 생성한다. 이렇게 활성화된 면역세포는 다양한 병원균이나 암세포를 공격할 수 있는 면역 체계를 형성한다. 또한 mRNA 분자는 Plasmacytoid 수지상 세포와 대식세포(Macrophage) 같은 세포에서 생체분자인식물질(Pattern recognition receptor) 활성화에 의해 I 형 인터페론을 포함한 다양한 사이토카인 분비를 유도하여 다양한 병원균이나 암세포를 공격할 수 있는 최적의 면역 체계를 형성하기 위한 환경을 제공한다.


2. mRNA 백신의 기초 약리학

mRNA는 단백질 정보를 암호화하는 DNA의 번역과 세포질의 리보솜에 의한 단백질 생산과정 사이를 연결하는 중간 매개체이다. 현재까지 RNA 백신의 두 가지 주요 유형은 비복제형 mRNA (non-replicating mRNA)와 바이러스에서 유래된 자가 증폭형 RNA (self-amplifying RNA)가 있다. 전통적인 mRNA 기반 백신은 5' 와 3' 말단에 비번역구간(untranslational region)을 포함하는 반면에, 자가 증폭형 RNA는 항원뿐만 아니라 세포 내 RNA 증폭 및 풍부한 단백질 발현을 가능하게 하는 바이러스 복제 기작을 갖고 있다.

치료제 목적을 위한 최적의 시험관 내 전사 mRNA 제조는 T7, T3 또는 Sp6 파지(phage) RNA 중합 효소(polymerase)를 사용하여 선형 DNA 주형(linear DNA template)으로부터 생산된다. 이렇게 만들어진 RNA는 관심 단백질(protein of interest)을 암호화하고 있는 Open reading frame, 비번역구간, 5’ Cap과 다중 아데노신 꼬리 서열(poly (A) tail)을 갖고 있어야 한다. 따라서 이렇게 제작된 mRNA는 완전히 성숙한 자연적인 mRNA 분자와 유사하며 진핵세포의 세포질에 자연적으로 존재한다.

생체 내 전달(In vivo delivery)을 위한 mRNA의 복합체에 대해서도 최근에 상세히 소개되었다. 벌거벗은(naked) mRNA(단백질과 같은 물질로 둘러싸여 있지 않는 RNA 분자 자체)는 세포 외 RNA 분해효소(RNases)에 의해 빨리 분해되고 효과적으로 세포 안으로 들어가지 않는다. 따라서, mRNA의 세포 흡수를 촉진하고 분해로부터 mRNA를 보호하는 다양한 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 형질감염(transfection) 시약이 개발되었다. 일단 mRNA가 세포질로 이동하면 번역 후 변형 (post-translational modification)을 거친 단백질을 생성하여 최적으로 접히고(3차 구조를 형성하고) 완전히 기능하는 단백질을 생성한다. 시험관 내 전사 mRNA는 정상적인 생리적 과정에 의해 최종적으로 분해되어 대사 산물 독성의 위험이 적다.

3. mRNA 백신 기술의 최근 발전

최근 다양한 mRNA 백신 플랫폼이 개발되면서 mRNA 백신의 면역원성(immunogenicity) 및 효능(efficacy)에 대한 결과가 보고되었다. RNA 서열을 조작한 합성 mRNA가 더욱 많은 양의 단백질 번역을 가능하게 한다. 생체 내(In vivo)에서 항원 발현을 연장시킬 수 있는 고효율의 무독성 RNA 운반체(carrier)가 개발되었다. 일부 백신 제제는 새로운 증강제(adjuvant)를 함유하고 있는 반면에 알려진 증강제 없이 강력한 면역반응을 일으키는 백신 제제도 있다. 다음 섹션은 mRNA 백신의 주요 발전과 백신 효능성에 대한 결과를 보여준다.

3.1 mRNA 번역 및 안정성의 최적화

암호화 서열에 인접한 5' 및 3' 비번역구간은 mRNA의 안정성 및 번역에 크게 영향을 미친다. 이러한 비번역구간의 RNA 염기 서열은 바이러스 또는 진핵생물의 유전자로부터 유래되어 치료용 mRNA의 반감기 및 발현량을 크게 증가시킬 수 있다. Vaccinia virus capping enzyme, 합성 cap 또는 항역전사 cap 유사체(anti-reverse cap analogue)를 사용하여 mRNA로부터 효율적인 단백질 생산을 위한 5' cap 구조는 다양한 형태로 전사 반응 중 또는 후에 첨가할 수 있다. 다중 아데노신 꼬리는 또한 mRNA 번역 및 안정성에 중요한 조절 역할을 한다. 따라서 최적 길이의 다중 아데노신 꼬리가 바로 암호화되어 있는 DNA 주형에서 직접 또는 다중 아데노신 중합효소(poly A polymerase)를 사용하여 mRNA에 첨가되어야 한다. 코돈(codon) 사용은 추가로 단백질 번역에 영향을 미친다. 희귀 코돈을 세포질에 풍부한 cognate tRNA가 있는 자주 사용되는 같은 코돈으로 대체하는 것은 mRNA에서 단백질 생산을 증가시키는 일반적인 관행이다. mRNA 염기서열에서 G:C 함량의 증가도 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 단백질 발현을 증가시키는 요인으로 작용한다.

단백질 발현은 코돈 구성을 변경하거나 변형된 뉴클레오사이드(아래에서 논의함)를 도입함으로써 적극적으로 조절될 수 있지만, 이러한 형태의 RNA 염기서열의 조작은 mRNA 2차 구조, 번역 및 단백질 접힘의 동역학 및 정확도, 그리고 대안적인 reading frame에 존재하는 T 세포 epitopes의 발현에도 영향을 줄 수 있다. 이 모든 요인들이 면역 반응의 크기 또는 특이성(specificity)에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다.

3.2 면역원성의 조절

세포 외에서 발생한 mRNA는 세포 표면, endosome 및 세포질에 존재하는 다양한 선천성 면역 수용체(innate immune receptor)에 의해 인식되기 때문에 본질적으로 면역자극제로 작용한다. 이러한 mRNA의 특징은 수지상 세포(Dendritic cell)의 성숙을 유도하여 강력한 T 세포 및 B 세포 면역 반응을 유도하는 보조제의 활성을 제공할 수 있기 때문에 백신 접종에 유리하다. 그러나 mRNA의 선천성 면역 감지(sensing)는 또한 항원 발현의 억제와 관련이 있으며 면역 반응에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 선천적 면역 감지에 의한 mRNA 백신의 다양한 역설적인 효과는 완전히 이해되고 있지 않지만, 최근 이러한 현상을 설명해주는 진전된 결과가 있었다.

지난 10년간의 연구에 따르면 시험관 내 전사 mRNA의 정제, 변형된 뉴클레오사이드의 도입과 다양한 mRNA-전달분자 복합체를 제조함으로써 mRNA의 면역자극 반응(immunostimulatory profile)은 조절할 수 있다. 효소로 합성된 mRNA 제제에는 시험관 내 전사 반응의 비정상적인 생성물인 이중가닥 RNA (double strand RNA) 오염 물질이 포함되어 있다. 바이러스 유전체 및 복제 중간체의 모방 물질로서 이중가닥 RNA는 다수의 세포 구획에서 형태 인식 수용체(pattern recognition receptor)에 의해 감지되는 병원체 연관 분자 형태(pathogen-associated molecular pattern)이다. 이중가닥 RNA로 오염된 시험관 내 전사 mRNA의 인식은 protein kinase (PKR, EIF2AK2) 및 2’-5’-oligoadenylate synthetase (OAS)의 발현 및 활성화를 증가하여 강력한 I형 인터페론 생산을 초래하고 번역의 억제 및 세포 mRNA 및 리보솜 RNA의 분해가 일어나게 한다. 카리코(Karikó) 등 연구진은 역상 고속 단백질 액체 크로마토그래피(fast protein liquid chromatography) 또는 고속 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography)와 같은 방법을 이용하여 시험관 내 전사 mRNA 생성물로부터 이중가닥 RNA 오염이 효과적으로 제거될 수 있음을 보여주었다. 고속 단백질 액체 크로마토그래피에 의한 정제는 인간 수지상 세포에서 시험관 내 전사 mRNA로부터 단백질 생산을 1,000배까지 현저하게 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 시험관 내 전사 mRNA의 적절한 정제는 수지상 세포에서 단백질 생산을 최대화하고 불필요한 선천성 면역 활성화를 회피하기 위해 필요하다.

이중가닥 RNA 오염 물질뿐만 아니라 단일 가닥 mRNA 분자는 세포로 전달될 때 그 자체가 병원체 연관 분자 형태(PAMP)이다. 단일 가닥 oligoribonucleotides 및 그 분해 생성물은 endosomal sensors Toll-like receptor 7 (TLR7)과 TLR8에 의해 인식되어 I 형 인터페론을 생성한다. 따라서 pseudouridine 및 1-methylpseudouridine를 포함한 화학적으로 변형된 자연 발생 nucleoside의 혼입 (incorporation)은 TLR7, TLR8 및 기타 선천성 면역감지 단백질의 활성화 방지를 통해 I 형 인터페론 생성을 감소시킨다. 뉴클레오사이드 변형(nucleoside modification)은 이중가닥 RNA 물질의 면역감지 단백질의 인식을 부분적으로 억제한다. Karikó와 다른 연구자들은 시험관 내 수지상 세포와 생쥐 생체 내에서 뉴클레오사이드 변형된 mRNA가 그렇지 않은 mRNA보다 효율적으로 단백질로 번역되는 것을 보여주었다. 특히, mRNA가 고속 단백질 액체 크로마토그래피로 정제되고 nucleoside 변형되었을 때, 수지상 세포에서 mRNA로부터 단백질 생산이 최고로 증가하는 것을 관찰하였다.

위의 연구결과와는 대조적으로 Thess와 동료 연구자들에 의하면 HeLa cell과 생쥐에서 서열 최적화(sequence-optimized)되고, 고속 액체 크로마토그래피로 정제된 비변형 mRNA가 변형된 nucleoside를 함유하고 있는 mRNA보다 단백질을 더 많이 생성한다는 것을 발견했다. 더 나아가 Kauffman과 동료 연구자들은 HeLa cell과 생쥐 모델에서 뉴클레오사이드 변형과 고속 액체 크로마토그래피 정제를 모두 하지 않은 mRNA가 변형된 nucleoside를 함유하고 있는 mRNA보다 더 많은 단백질 생성을 확인했다.

mRNA 백신의 효능을 증가시키기 위해 역으로 증강제(adjuvant)를 포함시킴으로써 mRNA의 면역 자극 특성을 증가시킬 수 있다. 이는 전통적인 증강제 추가뿐만 아니라 mRNA의 내재적인 면역원성이나 면역 조절 단백질이 암호화된 mRNA를 이용하는 새로운 방법도 있다. 자체 복제형 RNA 백신은 허가된 MF59 (Novartis) 증강제를 기반으로 한 양이온성 nanoemulsion에서 RNA를 조제한 후 증가된 면역원성과 효능을 보였다. 또 다른 효과적인 면역 증강 방법은 세 개의 면역 활성 단백질인 CD70, CD40 ligand (CD40L) 와 활성화된 TLR4를 암호화하는 mRNA들의 조합인 TriMix를 이용하는 것이다. TriMix mRNA는 다수의 암 백신 연구에서 벌거벗은 비변형, 비분리 mRNA의 면역원성을 증가시켰으며 특히 수지상 세포 성숙과 세포 독성 T 림프구(CTL) 반응의 증가를 보여주었다. RNActive (CureVac AG) 백신 플랫폼은 증강제 활성을 일으키기 위하여 전달체나 전달체와의 조합에 의존한다. 이 경우, 항원은 벌거벗은, 비변형, 서열 최적화 mRNA로부터 발현되며, 증강제 활성은 TLR7 신호 전달을 통해 작용하는 protamine (polycationic peptide)과 결합한 RNA 복합체에 의해 제공된다. 이 백신 형식은 암 및 감염성 질병에 대한 백신 접종을 위한 다수의 전임상 동물 실험에서 충분한 면역 반응을 유도했다. 이와 같은 증강제 활성을 이용한 백신법은 양이온성 전달 펩티드로 안정화되고 비변형 단일가닥 RNA인 RNAdjuvant (CureVac AG)를 사용하는 non-mRNA 기반 백신을 사용한 연구에서도 입증되었다.

4. mRNA 백신 전달의 발전

효율적인 생체 내 mRNA 전달은 치료 목적을 달성하는 데 중요하다. 세포 외 mRNA는 기능성 단백질로 번역되기 위해 이중지질막을 통과해서 세포질로 도달해야 한다. 지금까지 기술된 mRNA 백신 전달법은 기본적으로 두 가지가 있다. 먼저, 생체 외에서 수지상 세포에 mRNA를 전달한 다음 형질 감염된 세포를 재주입하는 것이다. 둘째, 전달체가 있거나 없는 mRNA의 직접적인 비경구 주사를 하는 것이다. 생체 외 수지상 세포로의 전달은 표적 세포, 형질 감염 효율 및 기타 세포 상태를 정밀하게 제어할 수 있지만 세포 치료의 한 형태로서 고비용 노동 집약적인 접근법이다. mRNA의 직접 주입은 비교적 빠르고 비용이 적고 효과적이지만, 정밀하고 효율적인 세포 특이적 전달이 어렵다.

4.1 수지상 세포(Dendritic cell)의 생체 외(Ex vivo) 전달

수지상 세포는 면역계에서 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 그들은 항원을 흡입하고 단백질 분해하여 조직 적합성 복합체(MHCs) MHC I 및 MHC II에 각각 제시함으로써 CD8+ 및 CD4+ T 세포 면역 반응을 일으킨다. 또한 수지상 세포는 항원 반응을 일으키기 위해 B 세포에 항원 자체를 제시할 수 있다. 또한 수지상 세포는 mRNA 형질감염(transfection)에 매우 응용 가능하다. 이러한 이유로, 수지상 세포는 생체 내 및 생체 외에서 mRNA 백신의 형질감염에 대한 매력적인 표적이 된다.

수지상 세포가 다양한 식균작용 경로(endocytic pathways)를 통해 벌거벗은 mRNA를 섭취하는 것으로 나타났지만 일반적으로 생체 외(ex vivo) 형질감염 효율은 전기 천공법(electroporation)을 사용하여 증가된다. 이 경우 mRNA 분자는 고전압 펄스(high-voltage pulse)에 의해 형성된 막 공극(pore)을 통과하여 직접 세포질로 들어간다. 이 mRNA 전달법은 전달분자(carrier)를 필요치 않으며 높은 형질감염 효율을 생성하는 능력 때문에 선호되어 왔다. 생체 외에서 mRNA가 전달된 수지상 세포는 면역 반응을 시작하기 위해 자가 백신 수령자(autologous vaccine recipient)에게 다시 주입된다. 대부분의 체외 배양된 DC 백신은 주로 세포 매개 면역 반응을 이끌어 낸다. 따라서 이들은 주로 암 치료에 사용되어왔다.

4.2 생체 내 벌거벗은 mRNA 주입

벌거벗은 mRNA는 피부 내(intradermal) 및 림프절 내(intranodal) 주입으로 항원 제시 세포를 우선적으로 표적화하는 방식으로 사용되었다. 최근 보고에 따르면 종양 관련 신생 항원을 암호화하는 벌거벗은 비변형 mRNA의 반복적인 림프절 내 백신 주입은 강력한 T 세포 반응이 나타나고 암의 무진행 생존율(progression-free survival)이 증가한다고 밝혀졌다.

4.3 생체 내 물리적인 전달 방법

생체 내에서의 mRNA 흡수 효율을 높이기 위해 세포막에 침투하는데 때로는 물리적인 방법을 사용하였다. 초기 보고서는 금 입자와 복합체를 이루는 mRNA가 유전자 총(gene gun)을 사용하여 조직에서 단백질로 발현할 수 있음을 보여주었다. 유전자 총은 생쥐 모델에서 효과적인 RNA 전달 및 백신 접종법으로 나타났으나 대형 동물이나 인간에서는 유효성이 없었다. 또한 생체 내 전기천공법은 RNA 분자의 흡수를 증가시키는 데 사용되어 왔다. 그러나 한 연구에서 전기천공법은 자가 증폭형 RNA만의 면역원성을 증가시켰으며 비복제형 mRNA 기반 백신은 면역원성을 증가시키지 못했다. 물리적인 방법으로는 세포 사멸이 증가하고 표적 세포 또는 조직에 대한 접근이 제한될 수 있다. 최근에 이 분야는 강력하고 다목적의 전달 수단으로 지질 또는 폴리머(polymer) 기반의 나노 입자 사용을 선호하고 있다.

4.4 프로타민

양이온성 펩타이드 프로타민은 혈청 RNases에 의한 분해로부터 mRNA를 보호하는 것으로 나타났다. 그러나 프로타민과 복합체를 형성한 mRNA만으로는 프로타민과 mRNA 사이의 강력한 결합력 때문에 암 백신 모델에서 제한된 단백질 발현과 효능을 보여주었다. 이 문제는 프로타민 제형 RNA가 발현 벡터가 아닌 면역 활성제로만 작용하는 RNActive 백신 플랫폼을 개발함으로써 해결되었다.

4.5 양이온성 지질 및 폴리머 기반 전달

TransIT-mRNA (Mirus Bio LLC) 또는 Lipofectamine (Invitrogen)과 같은 양이온성 지질 또는 폴리머를 기반으로 하는 고효율의 mRNA 형질감염 시약은 상업적으로 이용 가능하며 많은 1차 세포 및 암 세포주에서 잘 작동하지만, 제한된 생체 내 효능 또는 높은 수준의 독성을 보여준다. 안전하고 효과적인 생체 내 사용을 위해 유사하게 설계된 착화 시약을 개발하는 데 있어 많은 진전이 이루어졌다. Dendrimers를 비롯한 양이온성 지질 및 고분자는 지난 몇 년간 mRNA 투여에 널리 사용되는 도구가 되었다. 지질 나노입자(lipid nanoparticles)는 가장 매력적이고 일반적으로 사용되는 mRNA 전달 도구 중 하나가 되었다. 많은 연구가 지질 나노입자는 자체 증폭형 RNA와 전통적인 비복제형 mRNA의 생체 내 전달을 위한 강력한 도구임을 최근에 보여주었다.

mRNA-지질 나노입자 백신의 생체 내 단백질 생산의 규모와 기간은 투여 경로를 변경함으로써 조절할 수 있다. mRNA-지질 나노입자 백신의 근육 내 및 피부하부 전달은 전신 전달 경로보다 더 지속적인 단백질 발현을 나타냈다. 최근 연구에 따르면 백신 접종 동안 항원 가용성(antigen availability)이 유지되면 항체가 높은 역가와 GC (Germinal Center) B 세포 및 T follicular helper (T FH ) 세포 반응을 유발할 수 있다고 한다. 최근에 기술된 이 과정은 근육 내 또는 피부 하부 주사 경로에 의해 전달된 뉴클레오사이드-변형된 mRNA-지질 나노입자 백신의 효능이 지속적인 단백질 발현(항원 가용성의 증가)으로 인해 면역증강 효과가 강력하다는 것을 보여주었다.

5. 감염성 질병에 대한 mRNA 백신

감염성 병원체에 대한 예방 또는 치료 백신 개발은 감염병을 억제하고 예방하는 가장 효과적인 방법이다. 그러나 전통적인 백신법은 HIV-1, 단순포진바이러스와 호흡기 세포융합바이러스 (RSV)와 같은 만성 또는 반복 감염을 유발하는 바이러스에 대한 효과적인 면역반응을 생산하지 못했다. 또한 전통적인 백신 개발과 승인은 느린 속도로 진행되기 때문에 2014~2016년에 발생한 에볼라 및 지카바이러스와 같이 급성 바이러스 질병의 출현에 대응하기에는 부적절하다.

전임상 연구에서 mRNA 백신 연구 결과는 동물에서 유리한 안전성 프로파일을 보여주었고, 신종 감염병에 대해 다용도로 신속하게 설계할 수 있었으며 확장 가능한 우수 제조 생산(good manufacturing practice)이 가능하다는 점에서 차세대 임상 백신 플랫폼에 대한 기대를 증가시켰다. 단백질 백신과 달리, mRNA 백신은 강력한 CD4+ T 세포 반응에 더하여 MHC 클래스 I 분자에 대한 항원의 효율적인 제시로 인해 강력한 CD8+ T 세포 반응을 유도한다. 또한 DNA 백신과 달리 mRNA 백신은 1~2회 저용량 접종을 한 동물에서도 강력한 중화 항체 반응을 생성할 수 있는 능력을 보여주었다. RNA 백신의 두 가지 주요 유형이 감염성 병원체에 대항하여 이용되어 왔다: 자가 증폭형 RNA 백신과 비복제형 mRNA 백신(non-replicating RNA vaccines).

5.1 자가 증폭형 mRNA 백신

현재 사용되는 대부분의 자가 증폭형 mRNA (self-amplifying mRNA, SAM) 백신은 RNA 복제 기작을 암호화하는 유전자는 손상되지 않지만 구조 단백질을 암호화하는 유전자는 관심 단백질로 대체되는 알파 바이러스 유전체를 기반으로 한다. 전장 RNA는 ~9kb 길이이며 DNA 주형에서 시험관 내 전사로 쉽게 생산할 수 있다. SAM 플랫폼은 항원 암호화 RNA의 세포내 복제로 인해 매우 적은 양의 백신으로 대량의 항원 생산을 가능하게 한다. 초기 연구에서 RSV fusion (F), 인플루엔자 바이러스 haemagglutinin (HA) 단백질을 암호화하는 SAM 백신 10μg의 양으로 접종한 경우 항체 반응 생성과 함께 치사량의 바이러스 감염으로부터 생쥐를 보호하였다. RNA 복합제의 개발은 SAM 백신의 효능을 획기적으로 향상시켰다. 지질 나노입자와 복합체를 이루는 RSV F를 암호화하는 100ng의 RNA 복제 백신은 생쥐에서 강력한 T 세포와 B 세포 면역 반응을 일으키고, 1μg은 cotton rat 비강내 투여 시스템에서 RSV 감염에 대한 방어 면역 반응을 유도했다. 더 많은 연구에서 인플루엔자 바이러스, 인간 세포 거대 바이러스(human cytomegalovirus), C형 간염 바이러스 및 광견병 바이러스, HIV-1을 포함한 여러 종의 다양한 바이러스에 대한 백신 플랫폼의 면역증강성을 보여주었다. Chahal과 동료들은 화학적으로 변형되고 이온화 가능한 dendrimer가 지질 나노입자로 복합된 전달 플랫폼을 개발했다. 이 플랫폼을 사용하여 인플루엔자 바이러스, 에볼라 바이러스, 지카바이러스 또는 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 항원을 암호화하는 RNA replicon의 근육 내 전달이 쥐를 치명적인 감염으로부터 보호한다는 것을 입증했다.

SAM 백신의 장점 중 하나는 자가 증폭 중에 dsRNA 구조 및 복제 중간체와 같은 자체 증강제를 생성한다는 것이다. 그러나, 이러한 특성은 SAM 백신의 염증 프로필 또는 반응성을 조절하는 것을 어렵게 만들 수 있다. 또한 SAM 백신의 경우 삽입할 수 있는 유전자의 크기에 제한이 있을 수 있고, 복제 단백질의 면역원성(immunogenicity)은 이론적으로 백신의 반복 사용을 제한할 수 있다.

5.2 수지상 세포 mRNA 백신

생체 외 수지상 세포 전달은 암에 대한 세포 매개 면역을 발생시키는 방법이다. 이 방법을 이용한 감염성 질병 백신의 개발은 주로 HIV-1에 대한 치료용 백신으로 제한되어 왔다. 적극적인 항HIV 요법으로 다양한 HIV-1 항원을 암호화하는 mRNA를 형질감염 시킨 자가 수지상 세포를 이용하여 HIV-1 감염자는 치료를 받았다. 이 치료법은 안전하고 항원 특이적인 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응이 관찰되었으나 임상적 효과는 없었다. 또 다른 인간에 대한 연구는 건강한 사람 지원자와 동종 이형 줄기세포 수혜자(allogeneic stem cell recipient) 에게 CMV pp65 mRNA가 암호화된 백신을 수지상 세포에 접종하고 효과를 관찰하였다. 이 연구에서 인간 세포 거대 바이러스 특이적 세포 면역 반응이 일어나는 것과 증가하는 것을 확인하였다.

5.3 비복제 mRNA백신의 직접 주입

직접 주사 가능한 비복제형 mRNA 백신은 자원이 한정된 환경에서 간단하고 경제적인 관리로 인해 전망 있는 백신법이다. 다양한 인플루엔자 바이러스 단백질을 암호화하는 리포좀-RNA 복합체 또는 프로타민-RNA 복합체의 mRNA 백신 접종이 생쥐에서 세포 독성 면역반응을 일으킨 것을 관찰하였지만, 최근에 들어서 mRNA 백신에 의해서 면역원성이 나타나고 치명적인 바이러스 감염으로부터 생쥐를 보호할 수 있다는 것을 입증했다.

광견병 바이러스 당단백질을 암호화하는 프로타민 기반 RNAsive 플랫폼으로 뇌내 주입을 통해 예방 접종을 하면 생쥐와 돼지의 강력한 중화 항체 반응이 유도된다. Alberer와 동료 연구원은 최근 발표된 연구에서 피험자는 80-640μg의 mRNA 백신을 바늘 주사기 또는 주사기가 없는 장치(피하 내 또는 근육 내)로 3회 받았다. 바늘 주사기 주사는 98%의 환자에서 중화 항체 반응을 검출하지 못했지만, 바늘이 없는 백신 주입은 다양한 수준의 중화 항체 반응을 일으켰다. 그러나 그중 대다수는 장기 추적 결과 1년 후에 중화 항체 반응이 크게 감소했다. 이 백신에 대한 전달 경로 차이에 따른 면역반응의 차이와 백신을 접종한 동물과 사람의 면역반응의 차이를 이해하는 것은 미래의 mRNA 백신 제작에 중요한 정보를 제공할 것이다.

HIV-1 gag를 암호화하는 양이온 1,2-dioleoyloxy-3-trimethylammoniumpropane (DOTAP) 및 dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) 지질 복합체 mRNA는 생쥐에서 피하 전달 후 항원 특이적인 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응을 생성하였다. 또한 Kranz와 동료 연구자들은 인플루엔자 바이러스의 HA 유전자를 암호화하는 지질 복합 mRNA를 사용하여 생쥐에서 정맥 내 백신 주입을 수행했으며 1회 투여 후 T 세포가 활성화되는 것을 관찰하였다.

뉴클레오사이드-변형(Nucleoside-modified) mRNA 백신은 새롭고 매우 효과적인 백신법이다. 처음 발표된 보고서는 1-methylpseudouridine과 FPLC 정제로 변형된 Zika 바이러스 prM-E를 암호화하는 지질 나노입자-mRNA의 피내 주사가 생쥐 및 원숭이에서 방어 면역 반응을 이끌어 낸다는 것을 보여주었다.

전임상 데이터를 기반 인간에서 처음으로 뉴클레오사이드-변형 mRNA-LNP 백신의 면역원성 및 안전성을 평가하기 위한 1단계 임상 시험이 최근에 개시되었다. H10N8 HA를 암호화하는 mRNA 백신은 현재 임상 시험 중이다. 23명의 예방 접종을 받은 사람들에 대한 결과가 보고되었다. 참가자들은 소량(100μg)의 백신을 근육 내로 받았고 예방 접종 후 43일째 면역원성을 측정했다. 백신은 모든 피험자에서 면역원성이 있는 것으로 판명되었다. 또한 지카바이러스에 대한 mRNA 백신은 임상 시험 phase I / II를 진행 중이다.

6. mRNA암백신

mRNA 기반 암 백신 및 기타 면역요법은 악성 종양을 치료하기 위한 유망한 대안 전략이다. 암 백신은 암세포에서 특이적으로 발현되는 종양 관련 항원 또는 체세포 돌연변이로 인해 발현되는 악성 세포의 항원을 표적으로 하도록 만들 수 있다. 대부분의 암 백신은 예방보다는 암의 치료에 목적을 두고 있으며, 종양을 제거하거나 줄일 수 있는 세포 독성 면역반응과 같은 세포 매개 반응을 유도한다.

6.1 수지상 세포 mRNA 암 백신

1996년에 Boczkowski의 연구에 따르면, 전기천공법으로 mRNA 백신을 수지상 세포에 전달하면 종양 항원에 대한 강력한 면역 반응을 일으킬 수 있다는 결과를 보여주었다. 이 연구에서 OVA (ovalbumin) 암호화 mRNA 또는 종양 유도 RNA로 활성화된 수지상 세포는 생쥐 모델에서 종양 감소를 위한 면역 반응을 유도하였다. 다양한 면역 조절 단백질이 수지상 세포 암 백신의 효능을 증가시킬 수 있는 mRNA 암호화 보조제의 형태로 확인되었다. TriMix는 항원 암호화 mRNA 또는 면역조절 단백질(CD70, CD40L 및 TLR4)을 암호화하고 있는 mRNA와 조합하여 사용할 수 있는 mRNA 백신제 칵테일이다. 이 제제는 수지상 세포 활성화를 증가시키고 CD4+ T 세포 표현형을 T 조절 세포에서 T헬퍼1 (TH1)-유사 세포로 전환시킴으로써 다수의 전임상 연구에서 효과적임을 입증했다.

6.2 mRNA 암 백신의 직접 주사

mRNA 백신의 투여 경로 및 전달 방법은 백신의 효과에 큰 영향을 줄 수 있다. 공통적인 전달 경로(피내, 근육 내, 피하 또는 비내 투여) 및 예방 접종 경로의 일부(관절 내, 정맥 내, 내장 내 또는 종양 내)를 사용하여 다양한 mRNA 암 백신 형식이 개발되었다.

벌거벗은 mRNA의 림프절내 투여는 비전통적이지만 효과적인 백신 전달 수단이다. 2차 림프 조직으로의 직접적인 mRNA 주입은 T 세포 활성화를 위한 항원 제시 세포를 표적으로 효과적인 항원을 전달할 수 있다. 몇몇 연구들은 림프절 내 주입된 벌거벗은 mRNA가 수지상 세포에 선택적으로 흡수될 수 있고 강력한 예방적 또는 치료적인 항 종양 T 세포 반응을 유도할 수 있음을 보여주었다. 생쥐의 림프절 내 주사로 종양 관련 항원을 암호화하는 mRNA를 TriMix 면역 보강제와 함께 주입하면 다양한 종양 모델에서 항원 특이적 CTL 반응이 강력히 일어나는 것을 확인하였다. 임상 시험에서도 선진 흑색종과 간암 환자에게 종양 관련 항원을 암호화하는 벌거벗은 mRNA를 림프절 내 주사를 하면 일부의 항 종양 반응이 일어나는 것을 관찰하였다.

종양 내 mRNA 백신 접종은 종양 상주 T 세포의 신속하고 특이적인 활성화를 일으킨다. 초기 연구에서 알부민 mRNA 또는 프로타민-비종양 관련 유전자(GLB1)를 암호화하는 mRNA의 종양 내 투여는 종양 성장을 저해하는 것을 관찰하였다. 최근의 연구에서는 형질전환 성장 인자-β (TGFβ) 길항제에 융합된 인터페론-베타(IFNβ)를 암호화하는 mRNA의 종양 내 전달이 CD8+ T 세포의 세포 용해 용량을 증가시키고 OVA발현 종양 또는 생쥐 모델에서 폐암세포의 성장을 완만하게 지연시킨다는 것을 보여주었다. 또한 종양 관련 항원을 암호화하지 않는 TriMix mRNA를 종양 내 투여하면 CD8+ 수지상 세포와 종양 특이적 T 세포가 활성화되어 다양한 생쥐 모델에서 종양 성장이 지연되는 것으로 나타났다.

mRNA 백신의 전신 투여는 혈청 단백질과의 응집 및 급속한 세포 외 mRNA 분해에 대한 우려 때문에 일반적이지 않는다. 따라서, mRNA 전달을 촉진하고, 단백질 번역을 증가시키고 RNases으로부터 mRNA를 보호하기 위해 다수의 전달 제제가 개발되었다. 또 다른 중요한 문제는 전신 전달 후 mRNA 백신의 생체 분포이다. 주로 수지상 세포 활성화에 이상적이지 않은 간(liver)으로 특정 양이온성 지방 나노입자 착화 제제는 정맥 내 주사를 통해 전달되었다. 양이온성 지질과 중성 도움 지질을 이용한 mRNA 복합체(mRNA-리포플렉스) 기반 전달 플랫폼이 개발되었고, 지질 대 mRNA의 비율, 즉 입자의 순 전하가 중요한 것임을 발견하였다. 따라서 양전하를 띤 지질 입자가 주로 폐를 표적으로 하는 반면, 음전하를 띤 입자는 이차 림프 조직 및 골수를 표적으로 전달되어 면역반응을 활성화시켰다.

피부는 다양한 항원 제시 세포가 존재하며 면역원 전달을 위한 백신 접종의 이상적인 부위가 된다. 따라서, 피내 경로(intradermal)를 통한 mRNA 백신의 전달은 암 백신에 널리 이용되어왔다. 초기 연구는 섬유 육종 생쥐 모델에서 종양 RNA의 피부하부내 투여가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 입증했다. DOTAP 또는 DOPE 리포좀에서 OVA-암호화 mRNA의 피내 경로 전달은 항원-특이적 세포 독성 면역반응을 유발하였고 생쥐에서 OVA-발현 종양의 성장을 억제하였다. 동일한 연구에서, GM-CSF를 암호화하는 mRNA의 동시 피내 경로 투여는 OVA-특이적인 세포 용해 반응을 개선시켰다.

전통적인 화학 요법, 방사선 요법 및 면역 체크포인트 억제제와 같은 보조 요법과 함께 mRNA 백신 접종의 조합은 일부 전임상 연구에서 백신 접종의 유효한 결과를 증가시켰다. 예를 들어, 생쥐 모델에서 시스플라틴(cisplatin) 치료는 HPV16 E7 암 단백질과 TriMix를 암호화하는 mRNA를 주입한 경우 치료 효과가 현저하게 증가되어 여성 생식기 종양의 완전한 거부를 유도했다.

7. 치료 고려 사항 및 과제

7.1 Good manufacturing practice 생산

mRNA는 재조합 효소, 리보 뉴클레오티드 트리 포스페이트(triphosphates) 및 DNA 주형과의 시험 관내 반응에 의해 생성된다. 따라서 전통적인 아형 단백질 및 생바이러스 백신 생산 플랫폼과 비교할 때 mRNA 백신의 생산이 빠르고 간단하다. mRNA 생산의 반응 수율 및 단순성은 작은 GMP 시설에서 신속한 mRNA 생산을 가능하게 한다. 제조 공정은 서열과 무관하며 주로 RNA의 길이, 뉴클레오티드 및 캐핑(capping) 화학 및 제품의 정제에 의해 결정된다. 현재의 경험에 따르면, 이 과정은 거의 모든 암호화 단백질 면역원을 생산하도록 표준화될 수 있어 신출현 감염병에 대한 신속한 대응에 특히 적합하다. mRNA의 GMP 생산에 필요한 모든 효소와 반응 성분은 합성 화학 물질 또는 박테리아로 발현된 동물성 성분이 없는 시약으로 상업 공급 업체에서 얻을 수 있으므로 세포 배양에 기초한 백신 제조에 역효과를 주는 안전성 문제를 피할 수 있다.

mRNA가 합성되면, 효소, 잔여 뉴클레오타이드, 잔여 DNA 및 절단된 RNA 단편을 포함하는 반응 성분을 제거하기 위한 여러 정제 단계를 거쳐 가공된다. 임상 규모에서의 정제는 유도체화 된 마이크로 비드를 배치 또는 칼럼 형식으로 진행한다. 일부 mRNA 플랫폼의 경우 dsRNA 및 기타 오염 물질을 제거하는 것이 최종 제품의 효능에 중요하다. mRNA를 정제한 후, 최종 저장 완충액으로 교환하고 이후 임상 이용을 위한 튜브에 보관하기 위해 멸균 여과한다. 제제 버퍼는 오염된 RNase가 없도록 하고, 반응성 활성산소와 mRNA 불안정성을 유도하는 2가 금속 이온의 영향을 최소화하는 항산화제 및 킬레이트제와 같은 완충 성분을 포함할 수 있는지 시험해 봐야 한다.

mRNA의 약제학적 제형은 개발이 활발하게 되고 있는 영역이다. 초기 단계 연구에서는 대부분의 제품이 냉동(-70°C)으로 저장되었지만 백신 배포에 보다 적합한 고온에서 안정한 제형을 개발하려는 노력은 계속되고 있다. RNActive 플랫폼은 동결 건조 후 5~25°C에서 3년간 그리고 40°C에서 6개월 동안 보관 후 활성이 있는 것으로 보고되었다. 또 다른 보고서는 동결 건조 벌거벗은 mRNA가 냉장 조건에서 최소 10개월 동안 안정함을 보여주었다. mRNA 제품의 안정성은 나노 입자 내에 포장하거나 RNase 저해제와 함께 배합함으로써 향상될 수 있다.

7.2 규제측면

mRNA 백신 제품에 대한 FDA 또는 EMA (European Medicines Agency)의 구체적인 지침은 없다. 그러나 EMA 및 FDA 감독하에 실시된 임상 시험의 증가는 mRNA 백신 제품이 사람에게 테스트하기에 안전하고 수용 가능하다는 것을 입증하기 위해 다양한 조직에서 제안한 아이디어를 감독 기관이 수용했다는 것을 나타낸다. mRNA가 유전자 면역원의 광범위한 백신 범주에 속하기 때문에 DNA 백신 및 유전자 치료 벡터에 대해 정의된 많은 지침 원리는 mRNA의 고유한 특징을 반영하는 일부 특징을 통해 mRNA에 적용될 수 있다. 백신 분야에서 mRNA 제품이 더욱 두드러지기 때문에, 새로운 mRNA 백신을 생산하고 평가할 필요가 있는 구체적인 지침이 개발될 것이다.

7.3 안전

백신은 건강한 사람에게 투여하기 때문에 현대 예방 백신의 안전 요구 사항은 매우 엄격하다. mRNA의 제조 과정은 우연한 바이러스로 오염될 수 있는 독성 화학 물질이나 세포 배양을 필요로 하지 않기 때문에 mRNA 생산은 생바이러스, 바이러스 벡터, 불활성화 바이러스 및 아단위 단백질 백신을 비롯한 다른 백신 플랫폼에 존재하는 공통 위험을 피할 수 있다. 또한, mRNA의 짧은 제조 시간은 오염 미생물이 생길 기회가 거의 없다. 백신을 접종한 사람들의 경우 벡터의 숙주 세포 DNA로의 감염 또는 통합의 이론적 위험은 mRNA 백신의 경우 존재하지 않는다.

미래의 전임상 및 임상 연구에서 평가될 가능성이 있는 잠재적인 안전성 문제는 국소 염증 및 전신 염증, 면역원성의 생체 분포 및 지속성, 자가 반응 항체의 자극 및 모든 비천연 뉴클레오타이드 및 전달 시스템 성분의 잠재적 독성 영향을 포함한다. 또 다른 잠재적 안전성 문제는 mRNA 예방 접종 동안 세포 외 RNA의 존재로부터 유래할 수 있다. Extracellular 벌거벗은 RNA는 단단히 포장된 내피 세포의 투과성을 증가시키는 것으로 나타났으며 따라서 부종에 기여할 수 있다. 또 다른 연구는 세포 외 RNA가 혈액 응고와 병리학적 혈전 형성을 촉진한다는 것을 보여주었다. 따라서 안전성은 다른 mRNA 백신 방법 및 전달 시스템이 인간에게 활용되기까지 지속적인 평가가 필요하다.

8. 결론 및 향후 방안

현재, mRNA 백신에 대한 기초 및 임상 연구는 급속히 늘어나고 있다. 지난 2년만으로도 이러한 플랫폼의 효능을 보여주는 수많은 전임상 및 임상 보고서가 발표되었다. mRNA 백신의 초기 연구 대부분이 암에 초점을 둔 반면, 최근의 많은 보고에 따르면 인플루엔자 바이러스, 에볼라 바이러스, 지카바이러스, 스트렙토코커스 종과 톡소플라스마 곤디 등 다양한 감염성 병원균으로부터 보호하기 위한 mRNA의 효능과 다양성이 입증되었다.

최근 두 개의 임상 보고서에서 면역원성은 동물 모델을 기반으로 예상한 것보다 사람에서 더 적었다. 이는 mRNA 백신 플랫폼의 두 가지 형태만을 대표하며, 백신의 발현 및 면역 자극 프로파일이 변경될 때 상당한 차이가 있을 수 있음을 주의해야 한다. 다른 동물 종들이 mRNA 백신 성분 및 염증 신호에 어떻게 반응하는지 그리고 어떠한 면역 신호 전달 경로가 사람에게 가장 효과적인지를 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

mRNA의 강력한 면역 감지를 이해하고 감소시키려는 최근 발전은 능동 백신 접종뿐만 아니라 감염성 질병 및 암에 대한 수동 면역 또는 수동 면역 요법의 여러 응용에서 많은 노력을 기울여 왔다. mRNA 발현 플랫폼 간의 직접적인 비교는 어떤 시스템이 능동 및 수동 면역에 가장 적합한지 명확해야 한다.

Moderna Therapeutics는 2010년에 설립되어 mRNA 기반 백신 및 치료법을 상업화하기 위한 계획으로 약 20억 달러의 자본을 모금했다. 독일의 CureVac AG는 암과 감염병을 포함한 174개의 치료 대상 포트폴리오를 보유하고 있으며 BioNTech는 mRNA 백신을 사용하여 맞춤형 암 의학에 대한 혁신적인 접근 방식을 개발하고 있다. 임상 시험을 위한 기본 연구의 중개연구는 뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs) 및 알데레드(Aldevron)와 같은 회사가 맞춤형 GMP 제품을 상업화함으로써 더욱 편리하게 됐다. 마지막으로 유행병 대비 혁신 연대(CEPI)의 최근 출범은 새로운 바이러스 감염병에 대한 미래 대응에 큰 낙관론을 제공한다. 다국적 공공 및 민간 파트너십은 mRNA와 같은 플랫폼 기반 백신을 개발하기 위해 10억 달러를 모으는 것이 목표이다.

따라서 mRNA 백신의 미래는 매우 밝으며, 이들 회사 및 다른 기관에서 제공하는 임상 데이터 및 자원은 mRNA 기반 치료법에 대한 기본 연구를 활성화시킬 것이다.

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김원근(2019). mRNA 백신 – 백신학의 새로운 시대. BRIC View 2019-R11. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3228 (May 23, 2019)
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