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두뇌 항상성 및 질병의 미세아교세포(microglia)와 대식세포(macrophage)
두뇌 항상성 및 질병의 미세아교세포(microglia)와  대식세포(macrophage) 저자 서지연
등록일 2019.05.21
자료번호 BRIC VIEW 2019-R10
조회 1870  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
뇌의 미세아교세포와 비실질조직의 대식세포(non-parenchymal macrophage)는 중추신경계의 발생과 항상성 조절 및 질병에 중요한 역할을 하는 단핵 식세포(phagocyte)이다. 유전학과 분자생물학, 약리학적 신기술의 발전은 배아의 기원과 발생 프로그램 및 이들 세포의 기능에 대한 이해를 도와왔다. 일부는 여전히 논란의 여지가 있으나, 이와 같은 흥미로운 발견은 또다시 여러 가지의 새로운 질문을 낳았으며, 이들 과정을 통해 뇌 대식세포 생물학이 신경과학과 면역학의 교차로에서 고속성장을 할 수 있게 하였다. 이 리뷰 논문에서, 우리는 실질조직의 미세아교세포를 집중 조명하여 뇌 대식세포의 발생 과정과 장소에 대해 검토하고자 한다. 또한, 발생 및 항상성을 유지하는 동안 이들의 정상적인 기능과, 그 교란이 초래할 수 있는 신경퇴행성 및 신경정신학적 질병에 대해서 논하고자 한다.
키워드: Microglia, Macrophage, Ontogeny, Development
분야: Immunology
본 자료는 Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nat. Rev. Immunol., 2018; 18, 225-241.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. 미세아교세포와 뇌 대식세포
  2.1 뇌 골수세포(myeloid cells)
  2.2 미세아교세포와 뇌 대식세포의 개체 발생
  2.3 개체발생의 중요성
3. 미세아교세포와 중추신경계 대식세포의 발생
  3.1 미세아교세포 전구체의 이주와 중추신경계로의 정착(colonization)
  3.2 초기 골수세포 분화
  3.3 뇌 환경에 의해 시작된 분화의 신호
  3.4 중추신경계의 대식세포 정체성을 조절하는 후성유전학적 기전
4. CNS 생리와 질병의 CNS 대식세포
  4.1 시냅스 조정
  4.2 보체 및 시냅스 가지치기
  4.3 식세포 작용 및 신경발생
  4.4 발생과 퇴행성 질환의 미세아교세포 활성화
5. 결론


1. 서론

1913년, 산티아고 라모니 카잘(Santiago Ramóny Cajal)이 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)와 미세아교세포(microglia)를 중추신경계(central nervous system, CNS)의 ‘세 번째 요소’로 묘사한 이래 한 세기가 지났다. 몇 년 후, 한 때 카잘의 동료였던 피오 델 리오-홀테가(Pío Del Río-Hortega)는 미세아교세포를 표현형으로 특징지었고, 이를 공식적으로 뇌 유조직(brain parenchyma)의 유일한 면역 세포로 명명하였다. 초기에 미세아교세포는 신경외배엽(neuroectoderm)에서 유래되었다고 여겨졌으나, 이후 혈중 단세포에서 유래되었다는 믿음이 강했다. 그리고 최근에 들어서야 다른 조직 대식세포(macrophage)의 기원이기도 한 배아 난황낭(embryonic yolk sac, YS)의 전구체에서 유래되었음이 유력해졌다. 미세아교세포는 그 일부가 혈구에서 온 것을 제외하면 주로 자기재생에 의해 CNS의 구성을 유지한다. 따라서, 미세아교세포와 주조직의 대식세포는 발생학적 및 기능적으로 구별되는, 단핵구(monocyte)와 같은 혈액 관련 골수 세포(blood-associated myeloid cells)의 혈통에서 생겨난다. 미세아교세포의 발생에 대한 지식적 진보는 발생 기전에 대한 흥미롭고 새로운 질문을 제기시켰으나, 답을 찾기 위한 노력은 이제 막 시작되었을 뿐이다.

또한, 뇌가 면역-특권 조직이라는 오해로 인해, 오랜 시간 동안 미세아교세포는 건강한 CNS에서 식세포 작용 및 면역적 감시를 제외한 최소한의 항상성을 갖는 정적인 구경꾼 취급을 받았다. 하지만, 현대의 실시간 이미지화 장치의 출현은, 미세아교세포가 이전의 예측보다 더 다양한 작용을 함과 동시에 고도로 분화된 절차를 통해 확장하고 철회하며 지속적으로 뇌를 모니터링 한다는 점을 알려주었다. 이제 미세아교세포가 CNS의 모든 요소와 본질적으로 상호 작용하고 정상적인 뇌 기능과 조직의 완전성 유지에 큰 영향을 끼친다는 점은 더욱 분명해지고 있다.

발생과정 동안, 생쥐의 YS 골수 전구체는 미성숙한 미세아교세포로의 분화 전인, 대략 9.5일 (E9.5)의 배아 때에 뇌로 이동하여 아메바 모양의 형상을 나타내고 분자적 및 기능적 특성을 나타낸다. 이것은 뉴런의 출생과 동시에 일어나고 성상세포와 희소돌기아교세포의 생성 전에 나타나며, 미세아교세포가 ‘증인’이 되도록 독특한 기회를 제공하고, 신경발생, 세포 예정사, 시냅스 제거와 신경 회로의 수립 및 개조와 같이 CNS의 수많은 발생과정에 참여한다. 또한, 미세아교세포는 그러한 환경에 빨리 적응하고 활성화 단계의 넓은 범위로 그 기능을 수정한다. 이러한 발견에 비추어 볼 때, 미세아교세포의 활성화와 오작동이 거의 모든 질병과 CNS의 손상에서 증가하는 것은 당연한 일일 수 있다.

복잡성의 여분 층에 더하여, 세가지 다른 종류의 CNS 대식세포(혈관 주위, 뇌막 및 맥락막 신경총 대식세포)가 있는데, 이들은 유조직과 순환 사이의 인터페이스에 위치한다. 또한, 맥락막 신경총 대식세포가 배아와 성인 조혈 세포(hematopoietic cells)에 기원을 두는 것과 달리 혈관주위, 뇌막 대식세포는 YS 전구체에서 생성된다. 특정 조건에서 뇌에 침투하는 다른 혈액 매개 골수 세포(blood-borne myeloid cells)와 함께 이러한 CNS 대식세포는 이종성 세포로 서로 얽힌 네트워크를 구성하는데, 이러한 연구는 뇌 질환의 새로운 치료법을 선도할 잠재력을 지닌다. 여기, 우리는 미세아교세포와 뇌의 대식세포 발생과 정상 및 질병 상태의 발생 프로그램 및 기능에 관한 최근 연구를 검토하고, 논란의 여지가 있는 몇몇 관점과 여전히 의문점인 부분에 대해 토론하고자 하였다.

2. 미세아교세포와 뇌 대식세포

2.1 뇌 골수세포(myeloid cells)

미세아교세포는 전체 뇌세포의 5~10%를 차지할 뿐만 아니라 유일한 CNS 유조직 대식세포이다. 미세아교세포와 혈관 주위, 뇌막 및 맥락막 신경총 대식세포는 각각 전략적 틈새를 점유하여 전체 CNS를 포괄한다. 이러한 대식세포는 다른 형상과 크기에 적응하고, 중첩되고 독특한 조합의 마커를 발현한다. 이들의 기능은 여전히 미지의 영역이다. CNS는 또한 광범위한 혈관계 네트워크를 형성하고, 단핵구나 과립구 및 수지상 세포와 같이 순환하는 골수세포로 존재한다. 생쥐의 경우, 염증성 단핵구인 Ly6Chi와 순찰 단핵구인 Ly6Clow가 있다. 혈뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)의 손상은 특정 질병이나 상처에 관여하는데, 이 때 Ly6Chi 단핵구는 뇌의 유조직으로 침투하여 미세아교세포 유사 세포로 분화한 후, 기존의 거주 미세아교세포와 섞여, 질병을 더 악화시키거나 완화시킨다.

최근 비교전사체 연구는 미세아교세포 및 조직에 상주하는 대식세포와 혈액 골수세포의 분자 시그니처를 식별하기 위한 유용 자원을 양산해 왔으며, 막관통 단백질인 TMEM119처럼 특이적인 미세아교세포의 마커를 발견하였다. 새로운 미세아교세포 특이적 마커는 다른 세포 유형에 영향을 주지 않으면서 미세 아교세포의 기능을 관찰하고 조정하기 위해 필요한 새로운 도구로 거듭날 수 있도록 해야 한다. 하지만, 중요한 사항은 이들 연구의 대다수가 알려진 마커를 기반으로 분리된 세포의 대량 RNA 서열화(RNA-seq)를 주로 사용했다는 것이다. 미세아교세포의 일부 아형이 누락될 가능성이 있으며, 특히 발생과정 중 일시적으로 존재하는 표지 마커는 더 제한적일 수 있다. 또한, 현재 단일세포 RNA 시퀀싱 기술(single-cell RNA-sequencing technology)이 동일 유형의 세포 중에서 아형의 차이를 감지해내기에 충분히 민감한지의 여부는 확실하지 않다.

2.2 미세아교세포와 뇌 대식세포의 개체 발생

지난 몇 년 동안 일련의 혈통 추적 실험은 병체결합(parabiosis) 실험 및 신생아 골수(bone marrow, BM) 이식 수술과 함께 미세아교세포의 YS 개체 발생을 명확하게 보여주었다. 현재, 미세아교세포가 YS 적혈 골수세포 전구체(YS erythromyeloid precursors, EMPs)로부터 발생하여 YS 대식세포, 즉 배아의 뇌를 식민지화하는 즉각적인 이동 전구체를 생성한다는 설이 지배적이다. 하지만, 이러한 EMP의 출현시기와 그 특성은 여전히 논쟁거리로 남아있다.

오랜 시간 비실질조직 대식세포의 개체 발생은 혈액 유래 단핵구에 의해 지속적으로 보충된다고 여겨져 왔으나, 최근 이것의 기원에 대한 운명-지도 연구(fate-mapping studies)는 이러한 세포의 발생에 관한 도그마 이론에 도전적이었다. Cx3cr1-CreER 생쥐라인을 사용한 혈통 추적 연구 결과, 혈관 주위 및 수막 대식세포는 자체 재생에 의해 유지되며 주로 배아 조혈 전구세포(embryonic haematopoietic precursor cells)에 의해 생성됨이 발견되었다. 이와는 대조적으로, 맥락막 신경총 대식세포는 배아골수 양성 전구체와 성인의 조혈모 줄기 세포(haematopoietic stem cells, HSCs)의 이중 기원을 가지고 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 병체결합 실험에 의해 확인되었으며 맥락막 신경총만이 유지보수를 위해 CC-케모카인 수용체 2에 의존적이라는 관찰과 일치하였다. 하지만, 이 연구의 결과가 비실질조직의 대식세포를 생성하는 배아 전구세포의 성질을 설명해 주지는 않는다. 약 E13.5에서 BBB 페쇄의 발병이 FL 단핵구가 미세아교세포 군에 포함되지 못하게 하는 기전을 고려할 때, 비실질 조직 세포의 대식세포도 유사한 게이팅 전략에 의해 그 발생이 단일 기원에 해당하는지 알아보는 것도 흥미로운 일일 것이다.

2.3 개체발생의 중요성

일반적인 미세아교세포는 EMP 유래 YS 대식세포로부터 발생한다. 하지만, FL 단핵구나 HSC 유래 단핵구와 같은 소스는 특정 조건의 미세아교세포 풀에 기여할 수 있는데, 이는 개체발생이 분화한 세포에 기능적이고 본질적인 특성을 전달하는지에 대한 의문을 갖게 한다. BBB 형성은 넓은 범주의 FL 단핵구 침투 시기와 동시에 일어나며, 이는 배아의 뇌로 FL 단핵구의 접근을 막기 위한 주 기전으로 추측되어 왔다. 이 가정에 대한 직접적 증거는 부족하지만, 흥미롭게도 주 산기에 (특히, 출생 3일 후), FL 기원의 골수세포는 뇌 주변조직으로 침투하여 세포예정사가 완료되기 전 3일 가량 YS 유래 세포와 공존한다.

더욱이, YS 대식세포는 E6.5의 시기에 CSF1R-특이적 단일클론 항체에 의해 제거될 때, 새로운 F4/80lowcd11bhi 분포가 태아의 뇌에서 늦게 출현하는데, 이는 FL 단핵구의 식민지화가 YS 유래 세포의 부재 시에 가능함을 의미한다. 유사하게, 미세아교세포와 골수 계통 세포(myeloid-lineage cells)가 결핍된 PU.1 변이 생쥐에서, BM유래 세포는 중추신경계를 침투할 수 있고 미세아교세포와 구분되지 않는 분열된 세포로 분화할 수 있으나, 방사선을 조사한 후의 야생형 생쥐의 뇌에서도 거의 생식하지 못한다. 그러나, 어떻게 이들이 내생적 미세아교세포와 기능적 유사성을 나타내는지는 알지 못한다. 이와 같은 연구는 미세아교세포와 비 실질조직 대식세포를 비교할 때, 야생형 생쥐의 뇌 생착률(engraftment rate)이 80% 정도로 높았기 때문에 특히 흥미롭다. 뇌 대식세포가 방사선으로 인한 상처에 대한 감수성 차이에 의한 것인지와, BM 세포의 정착을 결정짓는 요인이 무엇인지를 고려해 보는 것도 흥미로울 것이다.


미세아교세포 및 조직 대식세포의 개체발생과 발생
그림 1. 미세아교세포 및 조직 대식세포의 개체발생과 발생.


이러한 발견은 정상 및 질병 상태의 조직 유형에 따른 대식세포의 개체발생 변이를 설명할 수 있는 틈새 모델(a niche model)을 제시해 준다. 주어진 특정 상황에서, CNS 골수세포에 대한 미세아교세포 및 대식세포 공급원의 최종 기여도는 '틈새 접근 가능성(틈새 가용성) 선구자 경쟁력'결정 나무에 따라 결정된다. 각 세포의 공급원은 조직 의존 기능의 수행을 위해 본질적으로 경쟁력이 있으며, 표현형 차이는 주로 세포의 역사와 기존 환경 신호에 기인한다. 이 모델은 대식세포와 단핵구의 발생과 기능적 가소성(plasticity)을 강조하고, 기능에 대한 결정론적 요소로서 개체발생을 평범하게 만든다. 향후 연구는 미세아교세포의 개체발생의 변화가 어떻게 단기간 및 장기간에 걸쳐 전사체와 후성유전학적 수준에서 미세아교세포의 기능에 영향을 미치는지를 답해야 할 것이다.

3. 미세아교세포와 중추신경계 대식세포의 발생

3.1 미세아교세포 전구체의 이주와 중추신경계로의 정착(colonization)

YS에 그 기원을 두는 미세아교세포 전구체는 뇌나 배아 조직으로 이주하기 전 YS 대식세포로 분화한다. 그러나, 이러한 전구체가 어떻게 배아 곳곳으로 흩어져 발생과정 동안 뇌 실질조직으로 정착하는지는 여전히 분명하지 않다.

Cx3cr1 생쥐를 통한 연구에서 미세아교세포 전구체는 먼저 E9.0에서 두부 간엽(cephalic mesenchyme)에서 나타나고 E9.5를 시작으로 신경 상피(neuroepithelium)를 관통하였다. 첫째, 배아에서 YS 전구체의 출현은 혈관 구조의 형성과 일치하였다. 둘째, 정상적인 심장 박동과 혈액 순환이 결핍된 나트륨-칼슘 교환기 1 (NCX1) 결핍 생쥐는 배아의 뇌에서 훨씬 더 적은 양의 미세아교세포를 가졌다. 이와 같은 간접적인 관찰은 혈액순환이 YS 전구체를 뇌와 같은 원위조직으로 장거리 이동시키는데 원인이 있음을 시사한다.

혈액 순환의 손실은 영양분의 분포를 제한하고 전체 배아의 정상적인 생리작용 및 신진 대사에 영향을 미칠 수 있으므로, 또 다른 하위 현상은 미세아교세포의 분화 및 이주 결함을 야기 시킬 수 있다. 따라서, 이 모델을 검증하기 위해 보다 직접적인 증거가 필요하다. 실제로, 뇌 주위 조직에서 실질조직으로 미세아교세포의 침윤에 대한 순환적이고 독립적인 기전과 이동성 행동이 특정 종이나 발달 단계에 특정적인지는 확실하지 않으나 제브라피쉬의 생체 내 이미징에 의해서 검증되었다. 흥미롭게도, CX3X-케모카인 수용체 1 (CX3CR1)은 대식세포 전구체를 생쥐 배아 전체에 적절히 분산시키기 위해 필수적이다. CX3CR1 발현이 결핍된 생쥐에서 뇌와 다른 조직에 정착하는 대신 YS와 FL에 더 많은 전구 세포가 부착한다. 그러나, 이 결함은 배아 단계에서 나타나는 일시적 현상이며 CNS의 전구체 침윤을 유발하는 미확인 신호가 있어야 함을 의미한다. 제브라피쉬에 대한 연구에 의하면, 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine) 또는 아팝토시스 뉴런(apoptotic neurons)에 의해 방출된 뉴클레오티드가 소뇌 전구 세포를 두뇌로 끌어들이는 주화성 신호로 작용할 수 있다고 한다.

일단 뇌의 실질조직 내부로 들어가면, 미세아교세포 전구체는 분화를 돕는 CNS 환경으로부터 유익한 신호를 받는다. 이들은 초기에 아메바이드(amoeboid) 형태를 나타내며, 여전히 증식성이 높을 때인 약 E14.5 시기에 분만하게 되며, 이 증식성은 출생 후 첫 주까지 지속된다. 출생 후 14일이 되면 미세아교세포는 완전히 성숙되고 성인-서명 유전자(adult-signature genes)를 발현한다. 이 세포집단은 동물의 거의 모든 수명 동안 단단하게 결합된 국부적인 증식과 세포 사멸을 통해 일정하고 지역특이적인 밀도를 유지한다. 미세아교세포의 회전률은 뇌 부위에 따라 다른데, 후각 구근(olfactory bulb)에서 가장 빠른 반면 피질의 미세아교세포의 회전률은 아직 논쟁의 여지가 있다.

3.2 초기 골수세포 분화

미세아교세포의 분화는 YS에서 그 전구체가 출현하면서 시작한다. 원시 조혈(primitive haematopoiesis)의 현존하는 내용으로, 초기 EMPs는 후엽 중배엽(posterior plate mesoderm)으로부터 생성된다. 통상적으로, 2차 EMP의 생성과정 동안 내피-조혈 전이(endothelial-to-haematopoietic transition)만이 런트 관련 전사인자 1 (RUNX1)와 전사인자 핵심 결합인자(CBF)의 하위 단위체를 필요로 하는데, 이는 초기 EMPs의 출현이 RUNX1에 비의존적임을 의미한다. 그러나, RUNX1이 기능적으로 미세아교세포 전구세포(microglial progenitor)에 필수적인지의 여부도 아직 확실하지 않다. 배아 발생기 동안, YS 대식세포의 증식과 분화 및 생존은 CSF1R 신호전달 과정에 의존적이다. 그리고, CSF1R 신호전달과정은 조혈모세포(haematopoietic cells)에 의해 널리 발현되는 골수 계통-결정 전사인자 PU.1을 활성화하여 골수세포의 분화를 유도할 것이다.

최근 연구에서, 초기 분화단계의 최종산물은 YS에서 CX3CR1+와 모든 대식세포에 공통적인 발현 핵심 유전자인 ‘전 대식세포’로 일컬어진다. 이들은 배아의 도처에 산재하며 정착 이후 오직 조직 특이적 유전자의 신호만 받는다. 두드러지게도 Sall1과 Sall3과 같은 미세아교세포 특이적 유전자는 E10.25만큼 초기의 정착한 전구세포에 의해 발현이 시작되고, 빠른 환경의 운명 결정(environment-induced fate commitment)이 형성되며, Sal 유사 단백질1 (SALL1)이 조직 특이적인 미세아교세포 특정화 인자(tissue-specific microglia-specifying factor)임을 의미한다. 이들에 대한 분자유전학적 기전을 미래에 다루어져야 할 것이다.

3.3 뇌 환경에 의해 시작된 분화의 신호

미세아교세포와 대식세포의 조직 특이적인 정체성은 환경적 단서에 각인이 되어 있다. 형질전환 성장인자‑β(TGFβ)는 사이토카인(cytokine)을 위한 항염증 혹은 생존 전기능으로도 인식되고 있으나 미세아교세포를 특징짓는 중요한 뇌 유래 신호로 여겨진다. CSF1과 TGFβ와 함께 배양된 초기 미세아교세포는 CSF1만으로 배양된 군과 비교했을 때 미세아교세포로의 시그니처 유전자가 다소 증가하였다. 또한, TGFβ와 함께 배양한 복막 대식세포(peritoneal macrophages)는 몇몇 미세아교세포 특이적 유전자의 전사를 유도하였다. 최근 연구는 성상세포가 방출한 TGFβ와 콜레스테롤 및 CSF1은 시험관 수준에서 미세아교세포의 생존을 강력히 도우며 함께 작용하였다. 그러나, 최근연구 결과에 따르면 TGFβ는 미세아교세포의 전 분화를 유도하기 위한 뇌환경 재생능력은 불충분하다고 하며, 병리학적 상태에서 TGFβ 신호전달에 의한 미세아교세포의 활성화는 다소 복잡한 경로를 통해 조절될 것으로 보인다.

미세아교세포 특이적 전사인자인 SALL1과 막관통 단백질 활성산소종 음의 조절자(transmembrane protein negative regulator of reactive oxygen species, NRROS)는 CNS 환경에서 휴지기의 미세아교세포 정체성을 촉진시킨다는 점이 최근 밝혀졌다. Sall1의 미세아교세포 특이적 녹아웃 (knockout)은 종종 다른 조직의 대식세포와 관련한 유전자의 상승 조절을 동반하며 미세아교세포 시그니처 유전자를 빠르게 감소시켰다. 흥미롭게도, NRROS-변이 동물의 미세아교세포에서 Tmem119, P2ry12, Sall1과 같은 많은 미세아교세포 시그니처 유전자의 발현이 감소하였으나, Cd45, Cd206, Cd74와 같은 혈관 주변부 대식세포의 시그니처 유전자의 발현 수준이 증가하였다. 그리고, 눈에 띄게도 SALL1은 필수적이었던 반면, NRROS의 작용은 성인에서 미세아교세포의 정체성을 유지하는데 불필요하였다. 이것은 발생단계의 제한 유전자 조절이나 미세아교세포 특이적인 증강인자(microglia-specific enhancers)의 후성유전학적 기억(epigenetic memory)에 기인한 점일 수 있다.

3.4 중추신경계의 대식세포 정체성을 조절하는 후성유전학적 기전

전사적 및 후성유전학적 기전은 미세아교세포와 대식세포의 정체성 및 가소성을 조절하기 위한 복잡한 조절 네트워크를 형성한다. 조직의 대식세포는 독특한 유전자를 발현할 뿐만 아니라, 이는 개체발생과 환경적 단서에 의해 형성되는 조직 특이적인 염색질 수정과 증진의 역할도 한다. 활성화를 위한 미세아교세포-제한 증진자(microglia-restricted enhancers)의 부분집합을 선별하기 위해 수신되는 두뇌 파생 신호를 통합하는 동안, PU.1과 같은 계통 결정 전사인자는 일반적 골수 증진자를 형성한다.

흥미롭게도, 골수세포의 증진자 풍경은 유전자 발현의 변화에 의해 동반되는 새로운 환경 단서에 의해 수정 가능하다. 예를 들어, 미세아교세포는 뇌 유래인자가 보충된 배양액에서 쉽게 그들의 유전자 시그니처를 잃지만, 다시 한번 뇌로 전이되면 전형적인 유전자 발현 프로파일을 되찾을 수 있다. 아직 완전한 미세아교세포 분화를 유도하는 뇌 유래 시그니처의 식별은 풀지 못한 숙제이다.

4. CNS 생리와 질병의 CNS 대식세포

4.1 시냅스 조정

미세아교세포는 기타 시냅스 간극의 신경 구성 요소에 활발히 접촉하는 동안 전체 뇌의 비실질조직을 매 시간마다 정찰하는 것으로 추정된다. 하지만, 성인 뇌의 미세아교세포-시냅스 상호작용과 같은 기능적 중요성은 여전히 미제로 남아있다. 제브라피쉬 유충의 시각덮개(the optic tectum)에서 미세아교세포는 고활성으로 뉴런에 접촉하는데, 이 활성은 상호작용에 의해 약해진다. NMDA 수용체-매개 신경세포활성의 하위단계에서 방출된 ATP는 퓨린 수용체 P2RY12를 통해 ‘나를 찾아줘’라는 미세아교세포 처리 성장에 직접 신호의 기능을 할지도 모른다. 이렇게 발생단계 동안, 미세아교세포는 활발하게 시냅스 재건과 성숙에 관여함은 많은 증거를 통해 입증된 바 있다.

4.2 보체 및 시냅스 가지치기

전형적인 보체 시스템은 병원체에 대한 방어역할과 세포 부산물을 청소하는 기능을 수행해왔다. 그 주요 세포로는 미세아교세포가 있고, 이외에도 뇌 세포는 몇몇 주요 보체와 보체 요소 C1q, 보체 수용체 3 (CR3), CR5 등을 발현한다. ‘깨끗한(sterile)’ CNS 조건인 정상조건에서, 보체단백질의 기능은 전형적인 역할을 넘어 박테리아와 여타 미생물을 표적 하는 면역체계의 역할도 하고 있다. 이들은 발생 시냅스 가지치기 및 질병에 관련된 시냅스의 손실과 노화에서 인지기능 감퇴에도 중요한 역할을 한다. 출생 후 첫 주에, 미세아교세포는 시각 시스템의 시냅스의 망막 시세포 신생반응을 일으킨다. C1q와 C3가 약한 시냅스를 우선적으로 하면, 미세아교세포는 CR3를 통해 이들을 포위한다. 시각시스템을 넘어, 시냅스의 C1q 표지는 발생중인 CNS 전체에 분포하는데, 이것은 미세아교세포에 의한 시냅스 가지치기에 널리 작용한다.

최근, 일련의 연구는 미세아교세포에 의해 보체-매개의 발생 시냅스 가지치기 재활성화가 다양한 신경학적 및 정신과적 장애를 야기시킬 수 있음을 발표하였다. 알츠하이머 모델에서 수용성 β-아밀로이드(β-amyloid)는 플라크 형성 전에 해마 시냅스의 C1q 표지를 유도할 수 있다. 알츠하이머에서 인지기능의 감퇴를 일으키는 시냅스 상실의 표현형은 C1q, C3, 혹은 CR3를 암호화하는 유전자의 녹아웃으로 교정이 가능하다.

시냅스-지엽적 C1q의 증가는 또한 연령에 따른 전형적인 보체 신호전달과정 혹은 시냅스 제거와 무관하게 인지기능 장애에도 영향을 미친다. 그러면, 이제 몇몇 주요 의문점이 생기게 된다. 시냅스 기능과 가소성에 영향을 미치기 위해 신경회로(neural circuitry)에 영향을 주는 보체 요소와 그 과정은 어떻게 다른가, 시냅스는 어떻게 보체에 의해 선택적으로 표지 되는가, 또 어떻게 미세아교세포-매개의 시냅스 리모델링이 다른 가지치기나 성상세포처럼 다른 종류의 세포에 의해 유도되는 시냅스 가소성 기전과 협력하는가 등이다.

4.3 식세포 작용 및 신경발생

사멸하였거나, 사멸하여 가는 중이거나 혹은 때때로 발생과정 및 성인의 뇌에서 살아있는 건강한 세포에서도 미세아교세포는 식균작용(phagocytose)을 한다. 소뇌 발생과정 중, 미세아교세포는 활성산소종을 생성하여 삼킴에 중재된 퍼킨제 뉴런(Purkinje neuron)의 사멸을 활발히 촉진한다. 유사과정은 해마에서도 일어나는데, ROS의 생산은 CD11b와 DNAX-활성화 단백질 12 (DAP12 또는 TYROBP)의 미세아교세포 발현에 의존적이다. 중요한 점은, 미세아교세포가 배아 및 성인 신경발생 동안 신경 전구 세포(neural precursor cells, NPCs)를 둘러싸 신경 풀(neuronal pool)의 규모를 조절한다는 것이다. 자궁에서 모성 면역과정과 미세아교세포 활성화의 약리학적 저해는 각각 NPCs의 미세아교세포 식세포 과정을 증진하거나 저해하는 반면, CNS의 세포 내 조성을 수정한다. 식세포 작용은 TYRO3, AXL, MER (TAM) 수용체 티로신 키나아제와 수용체 성장-정지-특이 단백질 6 (GAS6) 및 비타민 K-의존적 단백질 S의 미세아교세포적 발현에 의해 중재된다. 미세아교세포의 MER과 AXL이 특이적으로 제거된 생쥐에서, 성인 NPCs 및 그 자손은 식세포 작용을 억제하고, 성인 신경 풀에 기여한다. 그리고 흥미롭게도 AXL 발현은 몇몇 퇴행성 신경질환 모델에서 상향조절 되었다.

4.4 발생과 퇴행성 질환의 미세아교세포 활성화

성숙한 미세아교세포는 발생과정 동안 매우 그 과정이 분파되며, 그들은 더욱 크고 둥근 세포체와 보다 짧고 굵은 가지를 가진 ‘아메바이드(amoeboid)’ 형태를 취한다. 발생과정 동안, 이러한 형태적 특징은 구별되는 유전자 발현과 분비 프로파일뿐만 아니라 더 높은 수준의 식세포 작용의 활성화를 동반하였다. 그래서 미세아교세포에 의한 IGF1 분비는 세포는 발생학적으로 활성화되며 정상적인 뇌 발달에 필수적인 것으로 여겨진다. 유사하게, 미성숙 미세아교세포는 전염증성 사이토카인의 분비로 인해 신경 및 희소돌기아교세포 분화가 유도되기도 한다. 미세아교세포는 면역반응이나 뇌질환에서 유사한 형태적 변화가 나타나는데, 때론 사이토카인이나 케모카인(chemokine), 영양인자(trophic factor)의 방출에 관여한다. 이러한 분극화된 세포는 몇몇 잘 알려진 마커의 발현에 따라 전통적으로 ‘독성의’(M1 유형)이나 ‘보호성의’(M2 유형)으로 분류한다. 그러나, 많은 자료가 미세아교세포의 분극화는 다차원적이고, 유전자 발현에서 광범위하게 중첩되며, 단순화된 선형 스펙트럼에서 발생하는 것과 반대됨을 제시하고 있다.

미세아교세포의 활성화는 신경염증의 두드러진 특징이다. 침윤이 질병에 연루되는 정도의 차이는 있으나, 혈뇌장벽으로 뚜렷한 분극화 표현형을 지닌 혈액-매개 단핵구는 잠정적으로 뇌와 척수에 침투 가능하다. 또한, 침윤성에 대한 거주 골수세포 집단의 기여 차이는 여러 질병 모델의 발병 기전에서 증명되었다. 개체발생에 관한 골수세포 이질성 연구에 대한 인식이 높아지는 가운데, 질병의 다른 진행 단계에 대한 활성화 상태는 퇴행성 신경질환의 병리 기전을 이해하는데 필수적이다. 이를 골조로 하여, 골수세포에 기초한 치료제 개발은 그들의 ‘대안’ 활성화에 의해 도출된 유익한 효과를 기념함과 동시에 미세아교세포와 대식세포의 활성화로 인한 해로운 영향을 줄이는 방향으로 진행되어야 할 것이다.

미세아교세포의 활성화가 명백히 질병의 진행을 개선할 수 있음에도, 인체 유전학은 질병의 개시 단계에서 일어나는 미세아교세포의 기능장애에 초점을 맞추고 있다. 그 주요 예가 바로 CNS 실질조직의 미세아교세포에 독점적으로 발현되는 TREM2와 CD33, CR1과 같은 알츠하이머 위험 유전자의 확인에 잘 드러난다. 이들 유전자는 아밀로이드증에서 미세아교세포의 식세포 활성화에 영향을 주며, 특히, TREM2와 CD33은 β 아밀로이드 식세포를 조절하는 것으로 알려져 있다.

5. 결론

미세아교세포의 기원에 대한 과학적 궁금증은 미세아교세포 생물학 전반의 개념적인 프레임워크의 기본적 변화를 초래하였다. 이제 그들의 기원은 혈액으로부터 유래된 혈통과 분리되었고, 이에 대한 많은 질문에 답하기 위하여, 발생 프로그램과 회전 기전 및 여러 뇌 골수 세포 사이의 이질성과 같은 즉각적인 재검사가 요구된다. 이와 병행하여, 미세아교세포가 쉬지 않고 그들의 환경을 조사한다는 놀라운 발견은 발생과정과 항상성이 유지되는 동안 분명히 그들의 생리학적 기능을 연구할 수 있음을 의미할 것이다. 이러한 연구는 미세아교세포의 비 면역 기능에 대한 새로운 발견을 할 수 있게 하기도 하며, 미세아교세포에 풍부한 유전자와 신경염증의 신호를 보이는 수많은 퇴행성신경질환 및 신경정신장애간의 관련성을 발견하게 하는 원동력이 되기도 한다. 또한, 이러한 관찰은 미세아교세포의 기능장애가 이들 질환의 병리적 생리현상을 일으키는 추진체가 되는지 등의 질문을 제기하게끔 한다. 더 나아가, 미세아교세포는 극도로 다양한 기능을 나타내지만, 질병의 진행단계에서 여전히 그들이 유익한지, 혹은 해로운지에 대한 여부는 여전히 미제로 남아이다. 사실, 두 기능 모두를 가지고 있고, 신경 및 면역세포의 맥락에 따라 시기와 특정 질환의 단계에 특이적일 것이다. 미세아교세포와 비교할 때, 비실질조직의 대식세포의 기능은 현재 불균형적으로 제한적일 뿐만 아니라 퍼즐의 한 조각을 잃어버린 듯 미비하다. 따라서 향후 연구는 전체적인 뇌기능을 이해할 수 있도록 관점을 제시하여야 할 것이다.

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서지연(2019). 두뇌 항상성 및 질병의 미세아교세포(microglia)와 대식세포(macrophage). BRIC View 2019-R10. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3227 (May 21, 2019)
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