목차
Ⅰ. 도입
Ⅱ. 주요 발표 내용
1. Special Talks
2. Plenary Session 1-10
3. Workshop 0, 1-4
4. Posters in the Spotlight Session
Ⅲ. 총평
Ⅰ. 도입
올해 미팅에서 주로 언급된 내용은 아래와 같다.
ㆍ최근에 수행한 전임상/임상1상 시험 결과 (타겟/약물 중심)
ㆍ현 치료에 변화를 가져올 수 있는 신약
ㆍ암의 진단/치료에 응용 가능한 동물 실험모델
ㆍ진단/예후에 사용될 수 있는 바이오마커
ㆍ제제 관련
ㆍ면역치료제
ㆍ시그날 전달기전과 그의 저해제
ㆍ분자 세포 생물학
첫날 오전에, 최근 시도되고 있는 임상시험 방법론(Methodology)에 대한 워커숍(Workshop 0)이 있었고, 오후에 EORTC conference의 scientific co-chair인 Charles Swanton 박사(Francis Crick Inst. London)의 간단한(약 5분) 개회사에 이어 Julian Downsend 박사의 (UK) “RAS Targeting” 특별 강연으로 시작되었다.
Ⅱ. 주요 발표 내용
1. Special Talks:
1) Michel Clavel Lecture: (화, 13:05-13:50):
Title: RAS Targeting
Julian Downsend (The Francis Crick Inst., UK) 박사는 여러 장기에서 암을 일으키는 RAS oncogene의 작용에 대해서 개괄적으로 설명하고,
in vitro 실험과 mouse model을 이용한 RAS mutant를 가지는 암의, 병용요법 디자인에 대해서, 특히 G12C KRAS mutant 선택적 저해제를 이용한 완전한 암 제거에 대해 소개하였다. 또한 host 면역시스템을 통한 RAS mutant tumor가 소멸되는 기전에 대해서 설명하고, 이와 관련하여 immune checkpoint 저해제와 adenosine pathway 길항제를 포함한 현재 임상중인 약물을 실례로 들어 보여 주었다. 두 번째 토픽으로 KRAS mutant 폐암의 경우, triple combination 투약 (IGF1Ri/Linsitinib, mTORi/Everolimus, MEKi/Trametinib) 에서 세포 증식 억제뿐 아니라, in vivo mouse 모델에서도 tumor regression을 보여 주었다. 또한 MEKi 대신 G12C KRAS 저해제 (ARS-1620)를 사용하면 효능이 증가될 뿐만 아니라 독성도 줄일 수 있다고 설명했다.
2) Anniversary Keynote Lecture: (화, 13:50-14:35):
Title: Convergent evolution to a stem cell phenotype in epithelial cancers.
O. Witte (USA, UCLA) 박사는 normal epithelial cell이 PARCB (5가지 gene set; TP53, myrAkt, RB1, cMyc, Bcl2)에 의해 small cell neuroendocrine cancer로 변형되어질 수 있고, 궁극적으로는 transcriptional chromatin으로 모아질 수 있다는 것을 전립선 암과 폐암의 실례를 들어 보여 주었다.
2. Plenary Session
2.1 Plenary Session 1 (화, 15:05-16:50)
주제: Should we be conducting more Genomics driven, multi-arm clinical trials?
(유전학 중심의 multi-arm 임상시험 수행을 계속적으로 해야 하는가?)
1) NCI-MATCH (미국의 NCI-MATCH program)
K. T. Flaherty (Massachusetts General Hospital) 박사는 oncogene target들에 대한 임상디자인을 어떻게 효과적으로 할 수 있을까에 대한 해결책으로 NCI/Massachusetts Hosp/MD Anderson/Yale 공동으로 시도한 임상의 중간결과를 발표했다. Gene abnormailty에 따라 30개 arm으로 나누고 각 target 마다 약을 지정해서 그 결과를 수집하고 있는 단계로서, feasibility는 인정되었지만 scale을 좀 더 늘릴 필요가 있고, 이를 통해 target theraphy와 관련된 origin context tissue에 대해 좀 더 많은 정보를 알 수 있을 것이며, molecular-guided 접근법으로, tumor biology 와 epigenetics, metabolomics를 융합하면 연구가 폭 넓게 수행될 수 있을 것으로 본다고 말했다.
2) SPECTA Programme (유럽의 SPECTA program)
M. Morfouace (Belgium) 박사는 pan-European 환자를 임상대상으로 한, SPECTA에 대해 설명하고, 이 프로그램은 환자의 임상정보와 생물학적 샘플을 Central Biobanker에서 관리하는 유기체로 여기서 얻은 정보는 나중에 ethical committee의 승인을 다시 받지 않고도 연구에 활용할 수 있도록 protocol과 ICF (Informed Consent Form)까지 포함한다고 설명했다. 현재 유럽 내 21개국에, 96개 센터를 가지며 135명의 investigator가 관여하고 있다고 한다. 여기에 EORTC에서는 SOP/Guidelines, CRF등 임상 data 수집과 quality를 monitor 한다고 한다. 이러한 임상 data, molecular analysis, central pathology review 정보는 MTB(Molecular Tumor Board)에 모아지고, 차후 임상시에 recommendation를 하게 되는 방법이다.
3) Lung Cancer Study (폐암 연구)
G. Middleton 박사(U of Birmingham, UK)는 폐암에서 다양한 유전자 변이(FGFR2/3, LKB1, KRAS, AKT, NF1, GLI1)가 관찰되고 있고, 이를 타겟으로 한 약물들을 보기를 들면서 소개했다.
4) AZD5363 in patients with tumors with AKT mutations: NCI-MATCH subprotocol EAY131-Y, A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EAY131-Y); (AZD5363 임상연구)
K. Kalisky 교수(뉴욕 장로교 코넬대학)는 암을 치료하는데 있어서 암의 유형/형태보다는 유전자변이에 초점을 두고, 이와 관련하여 panAKT 억제제인 Capivasertib (AZD5363, 경구투여, 하루 두번 복용, 4일투여, 3일 휴식기)을, 유전적으로 AKT E17K mutation을 가진 환자를 대상으로 한 NCI-MATCH 임상의 일원으로 sub-protocol (EAY131-Y)과, 3-4가지 치료를 이미 시도한 환자를 대상으로 ECOG-ACRIN Cancer Research Group에서 수행한 초기 (7/13/2016-8/10/2017) 임상결과를 발표했다. CT scan으로 종양의 크기를 측정하였을 때, 8명(23%)이 종양 크기가 감소, 16명(46%)이 종양의 크기에 변화가 없었고, 3명(9%)은 종양이 커졌다. 부작용으로는 hyperglycemia, 피로감, 설사, 어지럼증, 구토, 피부 발진이 있었다. (NCT02465060)
2.2 Plenary Session 2 (수, 14:30-16:00)
주제: Proffered Papers
(주목을 받은 Poster 발표 중에서 5가지를 선정해서 구두로 발표할 기회를 주었음.)
1) Targeting PRMT5 and other metabolic liabilities in cancer (암의 Metabolic liability와 관련된 PRMT5)
W. Sellers (Dana-Fraber Cancer Inst.) 박사는 MTAP와 CDKN2A의 co-deletion에 의한 synthetic lethal interaction과, 이의 mechanism, 또한 systematic metabolomics 연구를 통한 metabolic 관련 새로운 치료 타겟의 발견 가능성에 대해 설명하였다.
2) Mammaprint High1/High2 risk class as a pre-specified biomarker of response to nine different targeted agents plus standard neoadjuvant therapy for ~1000 breast cancer patients in the I-SPY 2 TRIAL
3) BluePrint basal subtype predicts neoadjuvant therapy response in ~400 HR+HER2- patients across 8 arms in the I-SPY 2 TRIAL
Vant Veer박사 (UCSF)는 유방암환자에 있어서 가장 효과가 있는 약 또는 병용요법을 찾기 위해 genomic test를 실시하고, I-SPY 2 임상2상 시험에 참여한 약 1000명의 유방암환자에서는 70가지 유전자를 MammaPrint high risk, MP1/ultra-high risk MP2 로 구분하여, pre-specified biomarker (signature)로 사용하여 재발의 가능성이나 targeted agent에 대한 반응 예측, 수술 전에 투약하는 neoadjuvant therapy에 대한 반응을 발표했다. MP2 환자가 MP1 환자에 비해 높은 pathological CR을 보여주었다.
또한 유사한 방법인 BluePrint 방법으로 약 400명의 HR-HER2 음성 환자의 80가지 gene signature에서 biological subtypes (basal, luminal, HER2 subtype)으로 분류하고, 어떤 부류가 더 반응이 좋은지 분석했다. Basal subtype 환자가 luminal subtype 보다 더 좋은 pathological CR을 보여주었고, 반응을 보이지 않은 HR-HER2 음성 luminal 환자의 경우, 같은 HR-HER2 음성 basal 환자에 비해 long-term survival을 보여주었다. BluePrint와 MammaPrint의 상관성에 있어서는 HR-HER2 음성 basal 환자의 77%가 MammaPrint MP2에 해당하였고, HR-HER2 음성 luminal 환자는 9%에 지나지 않았다. 8개 arm으로 해서 neoadjuvant therapy에서의 반응을 예측하는데 응용할 계획이라고 한다.
4) Phase I dose-finding study of a novel bromodomain and extra-terminal domain (BET) inhibitor (BI 894999) in patients with advanced malignancies (BET 저해제, BI 894999의 임상1상 발표)
O. Bechter (Belgium) 박사는 BET 선택적 경구용 저해제인 BI 894999의 진행중인 임상 1상(NCT02516553) 46명 환자 대상으로 arm A (21 명, qd, 6 doses, 0.2-5mg)와 arm B (25명, D1-14 간헐적 투약, 3 doses, 1.5-2.5mg)로 나누고, MTD 결정을 위한 임상1상에서 1mg/day 이상에서 target engagement를 보여 주었으며, 앞으로 CRC, SCLC, mCRPC, NUT midline carcinoma 환자에서 2.5mg 간헐적 투여방법으로 임상1b를 수행할 예정이라고 발표했다. 부작용으로는 주로 Thrombocytopenia이며 dose limiting 환자에서 (연속 투여 경우 1.5mg, 간헐적 투여경우 2.5mg) 나타남을 보여주었다.
5) Pharmacology of oral Ropidoxuridine in treating patients with advanced gastrointestinal cancer undergoing radiation therapy (NCT02381561): (경구용 Ropidoxuridine 의 임상 연구)
T. Kinsella (Brown 대학, USA) 박사는 radio-sensitizer로 사용되어 온 Idoxuridine (IUdR, i.v., toxic)의 prodrug 형태인 Ropidoxuridine (IPdR)를 캡슐 형태로 경구 투여하여, 체내에서 Idoxuridine (IUdR)으로 변형되어 방사선치료 효과에 도움을 줄 수 있을 뿐만 아니라 부작용을 줄일 수 있다고 발표하였다. Oesophageal, 췌장암, 간암, 담도암, 직장암, 항문암을 포함한 말기 암환자 18명을 대상으로 28일 동안 매일 투여(용량을 증가하면서)한 임상시험 결과, 큰 부작용 없이 최고 1,200mg까지 투약할 수 있었고, 이 중 14명은 효과를 보여주었다. 1명의 CR, 3명의 PR, 9명의 stable disease, 1명은 감염 때문에 투약을 중단한 후 진행성암으로 진행하였음. 이 임상은 재발성 암환자를 대상으로 수행하였지만 처음 진단을 받은 환자에 투여하면 효과가 더 있을 것으로 예측했고, 두경부암 환자에게 투여할 계획이다.
6) Single agent activity of ZW25, a HER2-targeted bi-specific antibody, in HER2-expressing gastroesophageal and other cancers (이중항체 ZW25에 대한 임상)
M. Beeram (START Center for Cancer Care, USA) 박사는 HER-2 Bi-specific 항체 (ZW25)를 이용한 HER-2 발현 gullet (oesophagus), stomach, bowel cancer 치료 가능성을 발표했다. HER-2 양성 유방암에는 trastuzumab(Herceptin)이 효과적이지만, 위암에도 효능이 있다 한다. 그러나 다른 암종에서는 승인하지 않고 있음. 임상1상에서 24명의 HER-2 양성 환자군(gastroesophageal 10명, bowel 5명, gall bladder 3명, bile duct, cervix, endometrial, fallopian tube, skin (adnexal), parotid gland 각각 1명)에서 현재 8명이 진행중에 있다. 최근 17명의 결과를 보면, 13명에서 암이 줄어 드는 것을 보여주었다. 질환이 진행되지 않고 생존하는 median time은 6.21개월로 부작용은 경미한 정도의 설사가 대부분이며, 약의 infusion에 관련한 반응 등의 보고가 있었다. 보통 말기 HER-2 발현 환자는 이미 HER-2 타겟 약물들을 치료 한적이 있는 재발 환자로 ZW25 (20mpk, 2주 간격)가 효능과 tolerability면에서 우수하다 (GEA, CRC, biliary cancer). 임상결과: ORR 41%, disease control rate 82%, median PFS >6 months. HER-2 receptor의 서로 다른 epitop (ECD4: trastuzumab Binding Domain, ECD2: pertuzumab Binding Domain)에 결합함으로써 결합력을 높여주고, HER-2 단백질을 소멸시킬 뿐만 아니라 면역체계까지 증진시켜주는 것으로 보인다. 다른 면역항암제와 병용 가능성도 있으며, 이외에도 자궁암, 난소암, 방광암에도 시도 예정으로 내년에는 oesophageal, 위암, 기타 암종에 임상2/3을 시작할 계획이다.
2.3 Plenary Session 3 (수, 16:40-18:00)
주제: New Targets in Metabolism and the Tumor Microenvironment
(대사와 암 미세 환경 관련 타겟)
1) Oncometabolism and metabolic vulnerabilities of TCA-truncated cancers (TCA-단절된 암에 관련, 암 대사와 대사성 취약부분에 관하여)
E. Gottlieb (Israel Inst of Technology) 박사는 SDH (succinic dehydrogenase) phenotypic SL screening을 통하여 SDH-deficient cell에서 nano Mol antiproliferative ED50를 나타내는 항암물질인 MTB-8265, 8695을 찾고, glucose transporter를 억제함으로써 energy stress와 cell death를 나타내는 것을 보았다. 2mg/kg bid dose에서 tolerate 하지 않는 낮은 치료 안전역를 나타냈다. 이는 많은 약물이 BBB를 통과한 것과 관련된 것으로 보이며, glucose transporter를 억제함으로써 plasma glucose level이 급격히 올라가는 것을 관찰했고, ketogenic diet로 당 수치의 상승을 느리게 하면 4mg/kg bid dose로 2주간 투여도 가능케 했다.
2) Targeting HIF2 in kidney cancer (HIF2 타겟 신장암)
J. Brugarolas 박사(UT Southwestern, USA)는 ccRCC target으로 HIF-2 저해제에 대해 발표했다. Mouse model에서 PT2385 가 Sunitinib에 비해 더 좋은 효능을 보여 주었고, 독성은 적어 보였으며 PT2385 (1st generation), PT2977(2nd generation) 화합물의 임상1상 결과를 보여 주었다.
3) 이 외에도 M. Kreutz (독일) 박사는 “암 면역과 대사 부분의 치료 가능성” (Therapeutic opportunities in immune-metabolism)에 대해서 또, G. Draetta (USA)박사는 “산화적 인산화 기전 관련한 타겟” (Targeting the oxidative phosphorylation machinery of cancer)에 관하여 발표하였다.
2.4 Plenary Session 4 (목, 09:00-10:30)
주제: Bringing Cell Cycle Inhibitors to the Clinic (Cell Cycle 저해제의 임상시험)
1) Coming full circle in the cell cycle (Cell Cycle 생물학 중심으로)
C. Sherr (St Jude Children’s Res. Hospital) 박사는 signal transduction 저해제와 CDK4/6 저해제와의 synergy에 대해서, 이로 인한 세포노화(cellular senescence)와 숙주 면역세포에서의 cytokine과 chemokine의 방출의 phenotype을 통한 tumor regression이 야기 되는 것을 보여주었다. 일례로 GEMM mouse lung cancer model에서 MEK (Trametinib)/CDK4 (Palbociclib) 병용투여 시 NK cell-dependent tumor regression을 보여 주었다고 발표했다.
2) Structural biology in the development of CDK inhibitors (구조생물학을 이용한 CDK 저해제의 개발)
J. Endicott 박사(UK, Newcastle Univ.)는 structure biology를 이용한 CDK의 activation/regulation 이해, ATP-competitive CDK의 효능과 선택성에 관련한 구조적 해석과 이를 이용한 저해제의 design에 대해 설명하였다.
3) The rest of the cell cycle as a target in cancer (CDK4/6 이외 다른 cell cycle 타겟)
M. Malumbres 박사(Spain National Cancer Research Center)는 CDK4/6 이외의 다른 CDK들 에 대하여 설명하면서, CDK2는 아직까지 specific 한 저해제를 만들지 못한 상태이며, Volasertib (FDA 2014년 승인)는 plk1 저해제 이며 AML 치료제로 사용되고 있으며, 현재까지 CDK의 generic ablation은 mouse에서 embryonic lethality를 주로 본 것으로 physiological pre-clinical model이 필요함을 시사했다.
4) 이 외에 G. Shapiro (USA) 박사의 임상 연계 translational/resistance 연구 (How to block it and keep it blocked) 발표가 있었다.
2.5 Plenary Session 5 (목, 11:00-12:30)
주제: Mechanism of Resistance to Targeted Therapies (Targeted therapy의 내성 기전)
1) Limiting minimal residual disease heterogeneity as a salvage strategy to targeted therapy (타겟 치료법의 구제전략)
C. Marine 박사 (Belgium)는 melanoma에 있어서 minimal residual disease 상태에서 cellular, spatial heterogeneity를 보여주며 치료 과정에서 neural crest stem cell (NCSC) 형태로 바뀌고, RXR signaling을 타겟으로 하면 이 형태를 방해함으로 relapse를 지연내지 막아준다고 발표하였다.
2) Inactivation of DNA repair to improve cancer immune surveillance (암에 대한 면역 감시 증가 위한 DNA repair 불활성화)
A. Bardelli 박사 (Italy)는 colorectal cancer를 예를 들어 가면서 mutational burden과 DNA repair defect가 subgroup에서 발견되며 이러한 mismatch repair 결손이 immune surveillance에 영향을 미칠 수 있다고 설명하였다.
3) 이 외에도 R. S. Lo (USA) 박사의 “melanoma에서의 치료 내성” (Therapeutic resistance in melanoma)와 D. Peeper (Netherland) 박사의 “functional genomics로 접근한 병용요법의 근거” (Towards rational combinatorial cancer treatment-a functional genomics approach)에 관한 발표가 있었다.
2.6 Plenary Session 6 (수, 14:30-16:00)
주제: Proffered Papers
1) Activity and safety of ibutinib and durvalumab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma(FL) or diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): (Ibutinib/Durvalumab 병용투여시 효능과 안전성)
A. Herrera 박사 (City of Hope, USA)는 refractory FL와 DLBCL환자에 Ibutinib, 560mg, qd./Durvalumab 10mg, q2w 병용투여 시 단지 moderate 효능을 보여 주었고, non-GCB DLBCL 에서는 병용요법이 Ibrutinib 단일요법과 비슷했으며, Ibrutinib의 병용에서 큰 장점이 없어 보이며, effective setting에서 좀 더 연구가 필요하다고 설명하였다.
2) Phase I/II study of the A2AR antagonist NIR178 (PBF-509) combined with the anti-PD-1 monoclonal antibody spartalizumab in patients with advanced NSCLC: (A2AR 길항제/anti-PD-1 병용 임상1/2상)
A. Chiappori 교수 (Moffitt Cancer Center, USA)는 진행성 NSCLC 환자의 A2AR antagonist (PBF-509, NIR178)와 anti-PD-1 (Spartalizumab)의 병용요법 임상1/2 시험에서 안전성과 효능을 보여준 것을 발표함. 2016.08-2018.01까지 종전의 치료(화학요법, 방사선치료, 면역치료법)로는 효능이 없었거나 효능 반응이 중단된 NSCLC 환자 25명을 대상으로 병용치료를 한 결과, 2명은 암이 줄어들어 사라졌으며, 14명은 stable 상태로 더 이상 암이 진행되지 않았다. Spartalizumab은 iv로 400mg, 4주에 한번씩 주사하고, NIR178은 하루에 두 번, 경구 복용하도록 하였으며 용량은 160, 240, 320mg으로 증가하였다. 2018.08 현재 23명(92%)에서 치료를 중단한 상태이며, 이 중 13명은 질병의 진전으로, 4명은 치료와는 무관한 사망, 4명은 치료와 관련된 부작용으로, 2명은 임상시험 동의서 철회, 2명이 계속 치료를 받고 있다. 환자군은 기존 치료를 받은 적이 없는 경우에는 CR 1명(7%), PR 1명(7%), stable disease 6명(43%)으로 나타났고, 기존에 PD-1/L1으로 치료받은 적이 있는 환자군에서는 8명(73%)이 stable disease로 나타났다. 부작용으로는 어지럼증, 간 이상, 피로, 췌장 효소 lipase 상승을 보였으며, 2명은 grade-3(폐 염증)이 있었고, grade-4는 없었다. MTD는 NIR178 240mg, 하루에 두 번 복용, Spartalizumab 400mg 4주에 한번 주사. 다른 고형암에도 시도해 볼 예정이다.
3) Preliminary results from a Phase Ib study of pixatimod (PG545) in combination with nivolumab in patients with advanced solid tumors with an expansion cohort in patients with metastatic pancreatic cancer. (면역조절제/PD-1 병용 임상1b 예비결과)
J. Kuo 박사 (Scientia Clinical Research, Australia)는 전이성 췌장암환자, 특히 microsatellite stable (MSS)한 환자에 있어서, immune-modulatory agent (Pixatimod, PG545)와 PD-1 저해제 (Nivolumab)의 병용 투여시 효과가 있었음을 임상1b 시험 결과에서 보여주었다. 보통 microsatellite unstable (MSI) 환자는 면역치료제로 효능이 나타나지만 MSS환자에서는 그렇지 못하였다. 이 경우에 Pixatimod를 병용 투여함으로써 dendritic cell, natural killer cell을 자극해서 T-cell이 암세포를 인식하는데 도움을 주는 것으로 설명하였다. 즉 PD-1 저해제에 대한 intrinsic resistance가 있는 것을 immune modulator가 극복해 준 것으로 본다. 2017.10 – 2018.9 까지 16명의 환자(췌장암 7명, colorectal, 결장 직장암 5명, uterine adenosarcoma 1명, squamous cell carcinoma 1명, endometrial carcinoma 1명, adrenocortical carcinoma 1명)로 매 2주에 한번씩, Nivolumab 240mg과 Pixatimod 25mg부터 매주 iv infusion투여 하였으며, MTD는 50mg으로 폐에 fluid가 축적되어 사망하였고, 25mg 투여시 한사람은 폐조직에 염증, 다른 한 사람은 뇌에 염증을 보여주었으며 다른 부작용으로는 피로, 어지럼증, 간 효소 상승이 있었지만 조절이 가능하였다. 전이성 CRC환자중 2명이 반응을 보였으며 한사람은 현재 12개월 경과, 치료 중이며 tumor burden이 86% 감소, 다른 한 사람은 6개월 치료 중으로 뼈에 새로운 암이 생기기는 했지만 tumor burden은 38% 감소하였다. 또 다른 한 사람은 16개월 치료중으로 stable disease 상태에 있음. MSS CRC 환자에도 더 확대 시험할 예정이다.
4) ADVL1515: Phase 1 Study of Prexasertib (LY2606368), a CHK1/2 inhibitor, in pediatric patients with Recurrent or Refractory Solid Tumors, including CNS Tumors: A Report from the Children’s Oncology Group Phase 1/Pilot Consortium. (CHK1/2 저해제 임상1상)
C. Wetmore 박사 (Phoenix Childrens Hospital, USA)는 소아의 CNS 암을 포함한 재발성 고형암에 CHK1/2 저해제(Prexasertib, LY2606368) 임상1상 결과를 발표하면서, dose limiting toxicity (DLT)는 없었으며, primary toxicity는 hematologic이였고, PK는 dose에 따라 linearity를 보여주었으며, BSA-adjusted clearance는 성별과 나이에 차이가 나지 않았고, 임상2상 recommended dose는 150mg/m2, iv, q2w, 이는 adult RP2D (105mg/m2, iv, q2w) 보다 높다. PD분석을 진행 중이라고 발표하였다.
5) Proof-of-Mechanism Based on Target Engagement and Modulation of gene Expression Following Treatment with SY-1365, a First-in-Class Selective CDK7 Inhibitor in Phase 1 Patients with Advanced Cancer. (CDK7 저해제 임상1상)
D. Juric 박사(Massachusetts General Hospital, USA)는 진행성 암에 대한 CDK7 저해제 혁신신약 (SY-1365) 임상1상을 발표하였다. Dose-dependent하고, proof of mechanism을 보여주었으며, AE는 low grade, reversible, 일반적으로 manageable 했고, PK/PD 분석과 drug target binding 결과를 볼 때 80mg/m2 dose의 선택이 적절해 보이며, SY-1365의 난소암이나 유방암환자에서 단일요법이나 병용요법으로 cohort를 늘려 임상중에 있다고 발표하였다. (NCT03134638)
2.7 Plenary Session 7 (목, 16:30-18:00)
주제: Leave no cell unturned-Single Cell Analysis in the Clinic (임상에서의 단일세포 분석)
1) Single cell and breast cancer (유방암에서의 단일세포)
M. Angelo 박사(Stanford대학 Pathology Department)는 MIBI (multiplexed ion beam imaging)를 이용한 TNBC에서의 infiltrating immune cell을 comprehensive enumeration한 것을 보여줌. MIBI workflow로써 1)simultaneous staining 2)secondary ion mass spectrometry 3)simultaneous imaging reagent validation, 4)image acquisition with full tissue sections으로 진행함을 설명하였다. Cell phenotype과 tissue histology 관련성을 찾는 것을 추구하고 있다고 한다.
2) New technologies in single cell profiling (단일세포 profiling 기술)
M. Spitzer 박사(UCSF)는 quantitative single-cell model로부터 cancer immune response의 이해라는 제목으로 single cell technology는 flow cytometry에서 Mass cytometry로 옮겨가면서 이를 이용하여 tissue processing, labeling, mass cytometry, analysis & modeling을 거쳐 정량적으로 통계학적 분석을 하여 immune response의 관찰을 가능케 한다고 설명하였다.
3) Molecular insights gained from single-cell transcriptomics analysis of tumor infiltrating lymphocytes (Tumor infiltrating lymphocytes에서 Transcriptomics 분석)
M. Singer (Harvard Med School) 박사는 T cell diversity와 computational biology를 이용한 autoimmunity에 대해서 발표하였다.
4) Defining the cellular architecture of metastatic prostate cancer (전이성 전립선암의 세포학적 고찰)
E. Van Allen 교수 (Dana-Farber Cancer Inst.)는 전이성 전립선암의 세포학적 증축이라는 제목으로, 전립선암에 대한 tumor genomic landscape와 tumor/microenvironmental architecture 등을 설명했다.
2.8 Plenary Session 8 (금, 09:00-10:30)
주제: Overcoming Resistance to Checkpoint Inhibitors (checkpoint 저해제의 내성 극복)
1) JAK proteins and resistance to immunotherapy (JAK 단백질과 면역치료제의 내성)
K. Griewank 박사(독일)는 면역치료제에서의 내성은 인터페론감마 유전자의 genetic alteration에서 올 수 있으며, 인터페론감마의 내성 원인 기전으로 JAK1 혹은 JAK2 변이를 들 수 있고, JAK2 의 one copy가 CDKN2A (p16) loss와 함께 소멸되기도 한다고 말하고, 이러한 인터페론감마 내성의 기전은 특히 JAK-independent 한 STAT1 활성화에 있어서 임상적인 가치가 매우 높을 수 있다고 설명하였다.
2) Mechanisms of acquired resistance (획득내성 메카니즘)
K. Politi 박사(예일대학)는 immune checkpoint inhibitor의 획득내성에 대해서, 세포학/분자학적 메카니즘과 내성극복, 차세대 마우스모델에 대해 발표하였다. 내성 메카니즘으로는 B2M의 genomic loss, neoantigen의 genomic loss, JAK1/JAK2의 mutation, MHC 1 antigen의 down-regulation을 들 수 있다고 했다. 내성극복에 있어서는 irreversible인경우는 MHC 1-independent 치료와 reversible인 경우는 T-cell re-activate 치료를 제안하였다. Mouse model에 대해서는 GEM model, PDX, immune PDX, carcinogen-induced model을 비교 설명하였다.
3) New original data on the involvement of protein translational control on response to anti-PD1 (Anti-PD-1에 반응하는 protein translation 조절 관련 보고)
C. Robert 박사 (프랑스)는 immunotherapy에 관련 있는 protein translation 조절이라는 제목으로 elf4F complex의 중요성을 이야기 하면서 interferon-γ-induced PDL1 expression이 STAT1을 거쳐 조절되고, elf4F 저해제로 PDL1 down-regulation을 통해 항 면역조절제로 항암작용을 나타내는 것으로 보아 암 환자에서의 치료나 biomarker로 사용될 가능성이 있다고 했다.
2.9 Plenary Session 9 (금, 11:00-12:45)
주제: Tumor De-differentation Limiting Cancer Therapy (암의 치료에 영향을 주는 tumor de-differentiation)
1) Prostate cancer evolution (전립선암의 진화)
M. Rubin (Switserland)박사는 AR (androgen)-dependent 전립선암에서 low-AR signaling으로 NE (neuroendocrine) 전립선암을 설명하면서 이는 MYCN 유도 혹은 TP53/RB1 loss와 관련이 있다고 발표하였다.
2) Dynamics of the tumor microenvironment driven by oncogenic MYC (Oncogenic Myc 에 의한 암의 미세환경의 동적변화)
G. Evan (U of Cambridge) 교수는 ‘Myc이 어떻게 조직 재생에 관여하는가’ 라는 제목으로 Ras+Myc oncogenic driver를 각각 다른 tissue에 activation 시켰을 때, cancer phenotype은 oncogene specific 이 아니라 tissue specific하게 나타났으며, 어떻게 Myc이 lung adenoma를 adenocarcinoma로 변형시키는지에 대하여 CCL9과 IL-23가 관여하는 것으로 보이며, 또한 pancreatic adenocarcinoma 진행에 있어서의 Myc과 KRasG12D의 역할에 대해 설명하였다. 또한 Myc의 억제에 대해서 liver injury resolution과 tumor regression을 비교할 때 서로 유사점이 있다고 언급하였다.
3) Ferroptosis sensitivity with tumor dedifferentiation (Ferroptosis 민감도 와 암의 비분화)
T. Graeber 박사(UCLA)는 Fe-dependent oxidative stress로 세포사멸이 오는 Ferroptosis에 관련하여, human melanoma cell line의 gene expression analysis를 통해 two-dimensional differentiation trajectory를 거쳐, 4가지 progressive subtypes (C1,C2,C3,C4)으로 나눈 model을 이용하여, subtype-specific ferroptosis sensitivity을 가진다고 설명했다. Ferroptosis를 유발시키는 약물과 병용사용시, melanoma 치료효과를 증대시킬 수 있다고 한다. (Cancer Cell, 2018, 33, 890)
4) 이 외에도 J.A.Engelman (USA, Novartis) 박사의 “EGFR 치료 이후의 폐암 진화” (Lung cancer evolution post EGFR therapy)에 대한 발표가 있었다.
2.10 Plenary Session 10 (금, 14:00-16:30)
주제: New Drugs in Clinical trials: The Therapeutics of the Future (향후 치료제로 가능성이 있는 임상중인 새로운 신약)
1) New epigenetic targets (새로운 epigenetic 타겟)
De Bono 박사 (UK)는 Epigenetic 타겟으로, castration resistance prostate cancer (CRPC) 환자의 P300/CBP expression증가에 기인한 bromodomain 억제제 CCS1477에 대해 발표, 현재 임상1/2 시험중에 있다.
2) The development of degraders (Degrader 개발)
R. Deshaies 박사 (Amgen)는 최근 새로운 신약개발 기술의 하나로 소개되고 있는 PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras)에 관하여 발표했다. Bi-specific drug 원리를 이용하여 한 분자내에 target에 결합하는 부위, ubiquitin ligase 결합부위와 이 둘을 연결하는 링크부분으로 이루어진 화합물을 이용하면 ubiquitin ligase에 의해 타겟 물질을 분해할 수 있으므로, 약리 효능을 증가시킬 수 있고, un-druggable 한 타겟도 가능하며, 효능을 지속적으로 유지 할 수 있다고 발표하였다. 일례로 SMARCA2 타겟으로 CRBN ligase를 triazole linker가지는 20가지 정도의 화합물 library를 만들어 proximity assay를 통해 potent한 PROTAC물질을 찾을 수 있었다고 한다. 앞으로 다양한 타겟에 다양한 ligase (CRBN, VHL 등)를 사용하여 길이나 접속부위가 다른 링크를 조합하면 무수히 많은 화합물을 만들 수 있고 이로부터 활성이 높은 화합물을 찾는 방식으로 앞으로 10-15년 후에는 이러한 PROTAC화합물이 top 10 판매 가능성이 있다고 한다.
**Poster-85 (PB-036): 미시간대학에서 AR (Androgen Receptor) 타겟과 Poster-279 (PB-040): 같은 대학에서 MDM2 protein을 타겟으로 한 PROTAC small molecule degrader를 발표함. 또한 Poster-374 (PB-037); 영국 LifeArc 회사에서 MALT1 타겟으로 degrader 기술을 이용한 발표가 있었음.
3) New twists with topoisomerase inhibitors (topoisomerase 저해제의 새로운 도전)
Y. Pommier 박사(USA)는 임상개발물질인 indeno-isoquinoline (LMP400, 776, 744) Topoisomerase 1 억제제에 대해 발표, 모두가 BRCA1 deficient tumor에 효능을 보여주었다. LMP400이 가장 효과가 좋으며, 투여 중단 후에도, tumor suppression과 regression을 가져와서 최고 8주까지 생존하였다.
4) A dual blockade of N-CoR2- and immune-checkpoints induces complete remissions in treatment-refractory tumors (N-CoR2와 면역항암제 동시투여로 재발성 암 완치 가능)
K. Tsai 박사(Stempodia 회사, USA)는 deCoR2 를 이용한 cell death/immune checkpoint blockade dual function으로 현재 항암치료제의 limitation을 극복할 수 있으며, 고형암에 있어서의 master epigenetic resistance를 정복하고, 다른 cytotoxic 항암제 (chemotherapy), radiotherapy, immune-checkpoint inhibitor, CAR-T와 병용시 synergy를 나타낼 수 있으며, small module (921 n.t)로 small RNA virus나 nano-particle을 붙일 수도 있다고 발표했다.
5) Efficacy and safety of Dabrafenib plus Trametinib in patients with BRAF V600E-mutated biliary tract cancer and adenocarcinoma of the small intestine (BRAF V600E 변형을 가지는 BTC/ASI 환자에 Dabrafenib/Trametinib 병용 투여시의 효능과 안전성)
Z. Wainberg 박사(UCLA)는 BRAF mutation (BRAF V600E)을 가진 biliary tract cancer(BTC), adenocarcinoma of small intestine(ASI)환자에 있어서 Dabrafenib,BRAF 저해제/Trametinib, MEK 저해제 을 병용 투여 시 좋은 효능을 보였다고 발표했다. 36명 환자 대상으로 임상2상에서 BTC 환자 13명(32명 중 41%), ASI 환자 2명(3명 중 67%)에서 암이 줄어드는 것을 확인했다. 10월말 현재 BTC환자 중 6명이 계속 반응을 보여주고 있고 나머지 7명에서는 적어도 6개월이상 효능을 보여주었다. 암이 다시 자라기까지 mean time은 7.2개월, 어떤 환자는 질환이 더 이상 진전되지 않는 상태로 1년 이상 생존하였다. Mean OS는 11.3개월, 경우에 따라 2년이상 생존하였음. BTC/ASI에서 BRAF 가 새로운 타겟으로써의 가능성을 증명하였고 melanoma, 갑상선암, 폐암으로도 효능을 검증할 계획임. 용량은 pill 형태로 Dabrafenib 150 mg, 하루 두 번, Trametinib 2 mg 하루 한번 투여하였으며, 부작용으로는 피로감과 발열이 주였다. BTC/ASI는 10만명당 1-2명 있는 희귀암으로 진단 후 단지 5% 정도가 5년정도 생존하는 것으로 알려졌다.
3. Workshop
3.1 Workshop 0 (화, 10:00-12:00)
주제: Clinical Trial Methodology Workshop: Exploratory Combination Immunotherapy Trials: How to Design Effective Phase I or II Trials (임상시험의 방법론, 면역치료제의 병용요법, 임상1/2상의 효과적인 디자인)
1) Immune contexture and precision medicine (Personal medicine과 면역조직체)
J. Galon 박사(France)는 tumor microenvironment의 복잡성의 이해와 precision medicine의 처방을 위해서는 genomics, immunomics, system biology의 이해가 필요하고, 환자의 stratification을 위한 biomarker를 생각할 때, immuno score 개념에 비추어 immune type, density, location, functional에 따라 정도를 1-4로 나누고, immune signature, immunogram과 비교 하였다.
2) Profiling the tumor microenvironment in the era of precision medicine (암의 미세환경 프로파일링)
A. Cesano (Nanostring Inc.USA) 박사는 항암 면역 반응/내성 관련한 tumor microenvironment의 molecular alteration, TME molecular alteration profile에 사용되어지는 플랫폼기술과 assay방법, 이러한 assay방법은 mechanistic translational medicine 문제점이나 환자 선택의 임상 구상에 사용될 수 있다고 한다.
3) Neoadjuvant immunotherapy as pathway towards personalized therapies (맞춤형 치료로써 neoadjuvant 면역치료법)
C. Blank (Netherland) 박사는 Neoadjuvant therapy의 필요성에 대해서, efficacy 결정이 용이하고, 수술 전 tumor burden을 줄일 수 있고, pathological response로 relapse free, OS 볼 수 있는 marker의 surrogate 로 활용할 수 있으며, T cell checkpoint 억제제를 사용하면 강하고 넓은 tumor-specific T cell response를 볼 수 있으며, homogeneous patient로부터 쉽게 baseline biomarker를 찾을 수 있다고 한다.
3.2 Workshop 1 (수, 09:00-10:30)
주제: Managing Immunological Toxicities (면역치료제의 독성 관리)
1) Overview of checkpoint modulation associated toxicity and their management (면역 관문 조절제의 독성과 이의 관리)
C. Robert 박사(France INSERM)는 면역치료제에 따르는 독성에 대한 mechanism과 각 장기에 오는 adverse effect 종류와 현재 사용되고 있는 PD-1/PD-L1 약물들의 부작용(Adverse Effect: 피부, 간, 설사, hypophysitis 등), grade, irreversible 등을 분석과, 이의 management에 대해 설명하였다.
2) Checkpoint modulation associated pneumonitis and inflammatory arthritis (폐렴과 염증성 관절염)
J. Naidoo (Johns Hopkins Univ. USA) 교수는 immune 관련 폐렴, 염증성 관절염이라는 제목으로 immune checkpoint 억제제로 인한 폐렴, 염증성 관절염의 identification, 각각의 발현과 evaluation, 그의 치료에 대해 언급하였다.
3) 이 외에도 L. Spain (UK) 박사의 “대장염 부작용”(Checkpoint modulation associated colitis)과 L. Heinzerling (독일) 박사의 “신경증, 근골격, 심장, 시각장애 부작용(Checkpoint modulation associated (neurological, musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects)에 관련한 발표가 있었다.
3.3 Workshop 2 (수, 09:00-10:30) 동시 진행
주제: Targeting Cancer Stem Cells (암 줄기세포 타겟)
1) Breast cancer stem cell (유방암 줄기세포)
M. Wicha (USA) 박사는 “stemness” breast cancer targeting에 대하여, stem cell 이 resistance에서 중요하며, stem cell plasticity 의 중요성과 metabolism에서의 역할, 암 줄기세포 타겟에 암 대사가 어떻게 활용되어 지는지에 대해 설명하였다.
2) Brain cancer stem cells (뇌암 줄기세포)
S. Singh 교수(Canada McMaster 대학)는 소아 medulloblastoma stem cell의 self-renewal 치료용 타겟에 대해서 설명하면서, Bmi1 저해제 저분자 화합물, Wnt activation 저해제(GSK3 substrate 저해제), RNA-binding protein Musashi1 (Msi1)의 downstream 타겟 저해를 통해 재발성, 치료 후 변형된 medulloblastoma의 치료에 응용 가능성이 있다고 말했다.
3) 이 외에도 A. Trumpp (독일) 박사의 “췌장암 줄기세포” (Pancreatic cancer stem cell and AML)에 관하여 발표가 있었다.
3.4 Workshop 3 (수, 11:00-12:30)
주제: ADC warheads in the Clinic (임상중인 ADC 탄두)
1) Challenges and opportunities for novel ADC technologies and warheads (ADC 기술과 탄두에 관한 미해결점과 기회요소)
S. Coats (MedImmune) 박사는 ADC의 도전과 기회에 대해 일반적인 설명과 ADC에 감수성이 있는 유전자 마커를 사용하여 환자를 잘 선별하면, ADC의 치료역을 향상시킬 수 있는 병용요법에 대해 설명하였다.
2) Clinical development of next generation ADCs (차세대 ADC의 임상개발)
A. Tolcher 박사(Next Oncology사)는 ADC의 구성요소 (antigen target, antibody chemistry, linker chemistry, payload)에 대해 설명하고, 특히 payload 부분에 있어서의 potency 증가와 다양성에 대하여 언급하면서 kinesin spindle protein inhibitor를 payload에 장착한 BAY 333에 대한 효능과 MOA를 보여주었다. 이와 더불어 legumain cleavable linker를 사용하여 IL3RA와 CXCR5을 타겟으로 하는 AML mouse cancer model에서의 좋은 효능을 발표하였다. ADC는 독성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 다양한 molecular targeted 약물을 부착할 수도 있으며, internalization을 증가시킨 biparatopic antibody (ZW49)는 preclinical data에서 좋은 결과를 보이고 있어 앞으로 임상에 올라올 가능성이 많다고 발표하였다.
3) Detection and targeting of DLL3 in small cell lung cancer (SCLC의 DLL3 타겟과 탐지)
C. Rudin (MSKCC, USA) 박사는 SCLC target인 DLL3의 ADC 약물인 Rova-T에 radio-labeling을 한 89Zr-DFO-Rova를 이용한 in vivo 실험에서 molecular imaging 방법으로 metastatic detection 이 가능하여, tissue biopsy, serum biomarker 방법과 더불어 PK/PD follow-up에 사용 할 수 있을 것으로 보았다.
이 외에도 A. Bankovich (USA) 박사의 “암 줄기세포와 연결 ADC의 개발”(Development of tumor stem cell-directed ADCs) 발표가 있었다.
3.5 Workshop 4 (수, 11:00-12:30)
주제: Molecular targets in Radiation Oncology (방사선치료에서의 분자 타겟)
1) STING-mediated mechanisms of radiosensitization (STING 관련 방사선 증감제의 메커니즘)
S. Demaria 박사(Meyer Cancer Center)는 인터페론-1은 항암 작용을 하는 CD8 T cell을 유도하는 데 중요한 역할을 하며,cGAS/STING pathway가 microbial pathogen이나 self-DNA에 반응하는 인터페론-1 유도에 기여한다. 방사선은 암세포 내에 cytosolic DNA를 증가시키고, cGAS/STING pathway를 활성화시키며, 암세포의 intrinsic 인터페론-1은 암에 있어 dendritic cell을 증가시키고, TREX1은 자체 DNA에 의해 활성화된 cGAS/STING pathway의 gate-keeper역할을 함. 환자의 인터페론1의증가로 RT가 RT+항 CTLA4에 반응하여 작용하게 된다고 설명하였다.
2) 이 외에도 C. Vens (Netherland) 박사의 “방사선 치료중 DNA 수리 타겟” (Targeting DNA repair during radiotherapy trials)과 E. Deutsch (France) 박사의 “시스플라틴 방사성치료 감광제에서 TCGA/면역 방사선치료까지, 새로운 임상 디자인?” (From cisplatinum radiosensitization to tcga and immune-radiotherapy, do we need new trial designs?)에 대한 발표가 있었다.
4. Posters in the Spotlight Session (목, 13:00-13:30)
1) PB-203: Analysis of cell-free plasma DNA to identify tumors with microsatellite instability and exceptionally high tumor mutation burden in patients treated with PD-1 blockade. (cfDNA 분석으로 암의 MSI와 TMB를 알아 낼 수 있음)
A. Georgiadis (Personal Genome Diagnostics, USA) 박사는 cfDNA로부터 직접 MSI (microsatellite instability)와 high TMB (tumor mutation burden)를 동시에 감지할 수 있는 방법을 개발하였고, 여기서 나온 data는 다양한 암종을 스크린 할 수 있을 뿐만 아니라, 여기에 포함된 바이오마커를 환자 에게서도 추적할 수 있고, 면역 조절항암제가 효과가 있는지도 알 수 있다고 설명하였다.
2) PB-204: Chromatin destabilization by CBL0137 and panobinostat leads to complete tumor regression of childhood neuroblastoma in immunocompetent transgenic mice. (Chromatin 비안정화제/HDAC 저해제 병용요법이 소아 신경모세포종에 효과)
M. Norris 교수(Australia, Children’s Cancer Institute)는 chromatin destabilizer 약물인 CBL0137 (Curaxins)과 Panobinostat의 병용요법이 소아의 neuroblastoma 치료에 효과가 있을 가능성을 transgenic mice를 통해 결과를 보고하였다. Neuroblastoma는 신장의 끝, adrenal gland에 생기며, 5세미만에 사망하는 치명적인 소아암이다. 7주령 유전자 변형 동물 모델을 이용한 실험을 통해 두 약물의 병용투여가 하나의 약물을 투여 시에는 보이지 않았던 효능을 보였다고 한다. RNA sequencing 기술에 의해 CBL0137은 암세포의 구조를 공격함으로써 정상세포의 DNA에는 영향을 주지 않는 것으로 확인하였다. 작용은 두가지 기전으로 하나는 직접 암세포를 공격하여 DNA repair를 억제하고 한편으로는 면역반응을 증대시키는 것으로 본다. 현재까지 neuroblastoma에는 면역치료제는 효과가 없었다. CBL0137은 소아대상으로 혈액암에 2019년에 임상1상을 진행할 예정이며, 현재 CBL0137는 성인에 있어 임상1상 승인, Panobinostat은 다발성 신경염에 승인된 상태로 다른 암종에도 시험중에 있다.
3) PB-205: MAPKAPK5 inhibition suppresses YAP-driven tumorigenesis.
M. H. Kim(연세대학교), 김민환박사가 YAP-driven tumorigenesis를 억제하는 MAPKAPK5 억제제를 발표하였다.
4) Other Poster Presentation: 저분자 물질 이용한 Immuno-Oncology 중심으로 selection
4-1) LBA (PB-220): Aurigene Dis. Tech (인도)에서 First-in-Class, dual CD73/A2AR inhibitor 개발 발표 (First-in-class dual inhibitors of CD73 and A2AR for effective suppression of the adenosine signaling pathway to improve anti-tumor immunity.)
4-2) 274 (PB-035): Arcus Biosciences (California, USA)에서 ecto-nucleotidase CD73 억제제 (small molecule, i.v 와 oral제제) 개발 발표.(Discovery and characterization of potent and selective small-molecule inhibitors of ecto-nucleotidase CD73 for cancer immunotherapy.)
275 (PB-036): Progress towards orally bioavailable, potent, and selective small molecule inhibitors of CD73 for cancer immunotherapy.)
4-3) 224 (PB-075): Jubilant Biosys Ltd. (인도)에서 small molecule PD-1 억제제 개발 발표하였다. (Novel, small molecule PD-L1 inhibitors for cancer immunotherapy.)
Ⅲ. 총평
면역항암제가 미팅의 주요 Key word로, 여러 가지 조합의 병용 가능성과 면역항암제에서 오는 부작용을 어떻게 관리하며, 각 환자에게 맞는 약을 어떻게 하면 적절한 때에 목적하는 타겟 위치로 가도록(dosing, combinational sequencing 등) 할 수 있을까 하는 질문과 해결책, 그리고 내성 극복 문제 등, 이러한 문제들을 해결하기 위해서는 여전히 바이오 마커 찾기, 유전자 접근법이 중요하다는 의견이 주 관심사였다.