목차Ⅰ. 학회소개
Ⅱ. 주요 발표 내용
A. 4월 14일 주요 내용
B. 4월 15일 주요 내용
C. 4월 16일 주요 내용
D. 4월 17일 주요 내용
E. 4월 18일 주요 내용
Ⅲ. 총평
Ⅳ. 참고자료
Ⅰ. 학회소개AACR Annual Meeting은 미국 암학회(AACR; American Association for Cancer Research)에서 매해마다 열리는 세계에서 가장 큰 암관련 연례행사 중 하나이다. 올해에는 main program이 2018년 4월 14일부터 18일까지 5일에 걸쳐 진행되었고, 일리노이주 시카고의 멕코믹 플레이스 (McCormick Place, Chicago, Illinois, USA)에서 개최되었다. 전세계에서 22,000명이 넘는 실험 연구자, 임상의, 환자 변호사, 종양 전문가, 보건산업 종사자 등 암과 관련되어 있는 전문가들이 참여하고 500여개 이상의 기업들이 참가한 것만으로도 이번 행사의 규모를 가늠할 수 있다. 특히 이번 행사는 “Driving Innovative Cancer Science to Patient Care.”라는 부제목으로, research, education, communication, 그리고 collaboration 목적 달성을 위해 다양한 세션이 진행되었다.
암과 관련한 방대한 분야를 각 관심분야에 알맞게 다루기 위해 몇 개의 큰 카테고리로 나누어 분류를 하였다. 카테고리 별로 구분된 모든 종류의 학문에 대해 포괄적으로 진행하면서도 각 주제별로 심도 있는 연구 발표가 진행되었다. 학회가 열린 멕코믹 플레이스의 1층부터 4층의 각 호실에서 작은 세션은 50여명, 큰 세션은 수천 명이 동시에 수용될 만한 큰 세션장이 마련되어 동시에 여러 발표가 진행되었다.
AACR 2018의 카테고리별 분류.
기초 연구분야에서는 최근까지 발표되었던 주요 연구내용들에 대한 review형식의 교육내용이 1일차에 진행되었고, 임상 연구분야에서도 각 암종별로 최근 치료제 development와 treatment를 정리하여 교육하는 session이 첫날 발표되었다. 이후 2~5일차에는 크게 각 분야의 전문가와 상대적으로 자유롭게 소통할 수 있는 Meet-the-Expert Session과 임상 연구성과를 중점적으로 다루는 Clinical Trials Session, 그리고 기초 전임상 연구부터 중개연구를 포함하는 Major Symposium Session으로 나뉘어져 각 관심분야에서 심도 있는 소통을 할 수 있는 자리가 마련되었다. 마지막으로 2~5일차 중간에 진행된 Plenary Session에서는 여러 분야에 걸쳐서 깊게 관련된 중요한 이슈들(Cancer Complexities, Cancer Immunology, and Cancer Genomics)을 기초/임상 양방향에서 highlight해줌으로써 다양한 지식배경을 가진 참가자들의 이해를 도와주었다.
AACR 2018에서는 많은 세션발표가 concurrent로 진행이 되어 모든 발표는 들을 수 없고, 각자 관심분야의 발표를 듣기 위해 학회에서 제공하는 앱을 이용하여 각 시간대별로 진행하는 발표의 주제와 발표자를 확인 후 발표장소로 이동하여 청강하였다. 마찬가지로 본 학회 참관기는 모든 발표에 대해 다 참관 후 서술한 것이 아니며, 저자의 관심분야인 Cancer Immunotherapy에 관련한 학술 발표 위주로 듣고 서술한 것임을 미리 밝히는 바이다.
학회가 열렸던 McCormick Place에서 학회장으로 가는 통로.
많은 사람들이 분주하게 이동하고 있다.
Ⅱ. 주요 발표 내용A. 4월 14일 주요 내용• Education Session - Impact of the Microbiome in Cancer ImmunityCancer immunotherapy 치료효능에 영향을 미치는 요인에 관한 연구가 활발한 가운데, 최근 들어 우리의 몸에 서식하는 microbiome에 관한 관심이 커지고 있다. Microbiota (bacteria, viruses, and other microbes)는 우리 몸의 면역체계에 깊이 관여하고 있을 뿐 아니라 항암 치료를 받을 때 그 치료효능과 부작용에도 큰 영향을 준다. 특히 최근에는 anti-PD-1 mAb 등의 immune checkpoint blockade (ICB) 치료에 잘 반응하는 환자와 그렇지 않은 환자의 microbiome profile을 비교하였을 때, microbiome의 구성에 차이가 있다는 연구가 밝혀지기도 하였다[2-4]. 본 세션에서는 이 분야의 최전선에서 활동하는 연구자들에 의한 우리 몸의 microbiome과 면역계 사이의 관계에 대한 교육내용이 주를 이루었는데, 강연내용에는 Baylor College of Medicine의 Nadim Ajami에 의한 microbiome profiling 전략, 화학항암제와 면역치료에 microbiome이 미치는 영향(Gustave Roussy Cancer Center의 Laurence Zitvogel), 그리고 항암 치료 효과를 높이기 위한 microbiome 조절 전략 (MD Anderson Cancer Center의 Jennifer Wargo)에 대한 내용이 포함되어 있었다.
발표 중인 C Hall 내부의 모습이다.
인기있는 세션의 경우에는 의자가 부족해 스탠딩 상태로 청강하는 사람도 많다.
• Education Session - Predictors and Mechanisms of Success or Failure of ImmunotherapyImmune checkpoint blockade (ICB)를 이용한 면역치료는 다양한 암종에서 효과를 보이며 임상에서 사용되고 있다. 하지만 tumor의 heterogeneity 및 다양한 선천적/후천적 요소들로 인해 환자마다 다양한 반응성이 나타난다[2-7]. 따라서 고가의 immunotherapy를 하기 전 환자의 치료 효과가 어떻게 될 지에 대한 예측마커 개발의 중요성이 떠오르고 있다. 본 세션에서는 immunotherapy의 성공과 실패를 예측할 수 있는 요인들에 대해 언급하였다. 특히 최근 몇년간 임상에서 인식되어 온 PD-L1발현량과 ICB 효능의 관련성에 대해서도 발표하였다. PD-L1은 암세포 또는 면역 세포에 발현되는 분자이다. T 세포 표면의 PD-1 수용체와 결합하여 면역기능을 억제하기 때문에 PD-L1이 발현되는 암조직은 PD-1을 통해 활발하게 T 세포의 면역기능을 억제하고 있을 가능성이 높다. 따라서 ICB치료제인 anti-PD-1/PD-L1 mAb를 사용할 경우 암조직의 PD-L1 발현이 높다면 치료효과가 나타날 가능성 또한 높다고 알려져 있었다. 하지만 최근에 Drew Pardoll 그룹 (Johns Hopkins University)에서 NEJM에 발표한 neoadjuvant ICB 치료 논문에서 보여주듯이 PD-L1보다는 다른 마커가 실질적으로 면역치료효능을 예측하는 데 적합할 수 있다[8]. 본 세션에서는 Drew Pardoll과 Columbia University의 Charles G. Drake 및 University of Chicago의 Jason J. Luke 세 연자를 통해 면역치료 효능예측에 적합한 전략을 강의하였다. 예를 들어 tumor mutational burden 은 그 한가지 대안이 될 수 있다. 각 종양마다 변이가 일어나는 비율이 달라지는데, 변이가 많은 암종일수록 ICB치료제에 효과를 보인다. 또한 mutation-associated neo-antigens (MANA)에 반응하는 T 세포의 빈도 또한 효력을 예측하는 데 좋은 수단이 된다. 면역세포가 암세포를 공격하는 과정에서 neo-antigen이 방출되게 되는데, 이 MANA에 반응하는 T 세포가 많을수록 ICB치료제에 높은 효과를 보인다.
B. 4월 15일 주요 내용• Opening Plenary Session - Advancing Cancer Medicine: From Discovery to Patient Care1) Immune checkpoint therapy: From CTLA-4 to PD-1/PD-L1 and beyond- Padmanee Sharma (UT MD Anderson Cancer Center)Anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1과 같은 immune checkpoint blockade (ICB) 치료는 기존에 있는 effector T 세포의 반응성을 높여 항암면역반응을 끌어올린다. 하지만 이러한 ICB 단독으로 항암효과가 나타나지 않는 경우에 T 세포의 반응성을 높일 수 있는 다른 immune checkpoint (anti-CTLA-4/-PD-1과 같은 negative checkpoint뿐만 아니라 positive checkpoint를 포함) 치료제와의 병합치료는 면역체계의 항암효과를 극대화시킬 수 있는 방안을 마련한다. Padmanee Sharma에 의한 이번 강연에서는 기존에 동 그룹에서 발표한 anti-CTLA-4/ICOS-stimulator 병합치료[9], anti-CTLA-4/anti-VISTA 병합치료[10] 등의 연구성과를 포함하여 최근에 연구중인 신규 병합치료에 관한 발표가 이루어졌다. 또한 그 외에도 CD40, CD47, 그리고 oncolytic virus 등 치료를 하기 전과 치료 중에 tumor 조직을 검사하여 그 상황에 맞는 ICB/other reagent 병합요법을 하는 것에 대한 치료효과에 관하여 발표하였다.
2) Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma- Alexander M Eggermont (Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris & University Paris-Saclay, France) Alexander M Eggermont에 의한 본 세션에서는 최근 NEJM에 summary된 immune checkpoint blockade (ICB) 치료에 대한 임상결과가 발표되었다[11]. 구체적으로 anti-PD-1 immunotherapy인 Pembrolizumab(상품명 KEYTRUDA)의 stage III melanoma 환자를 대상으로 한 임상 3상 blind test 결과였다. 2단계에 걸쳐 임상실험을 하였는데, 1단계에서는 adjuvant therapy로 총 1,019명의 melanoma 환자에게 Pembrolizumab을 매 3주마다 총 18 dose로 (약 1년) 투여하는 실험군 환자 514명과 placebo 505명으로 나누어 진행하였다. 그 이후 재발이 되면 post recurrence를 검사하는 2단계로 2년까지 Pembrolizumab을 매 3주마다 투여하였다. 약물과 관련한 grade 3이상의 부작용은 Pembrolizumab을 투여하는 실험군에서 14.7%, placebo군에서 3.4% 나타났다. 고위험단계 ⅢA의 melanoma 환자에서 재발 없는 생존 기간 (recurrence-free survival; RFS)이 12개월을 기준으로 Pembrolizumab을 투여하는 실험군은 93.4%, placebo군에서 81.1%로 나타났다. 또한 12개월을 기준으로 고위험단계 ⅢB에서는 투여군이 75.8%, placebo군이 62.4%, 고위험단계 ⅢC에서는 각각 67.7%와 51.5%로 나타났다. 결과적으로 Pembrolizumab을 200mg로 매3주마다 투여받은 melanoma 환자에서 RFS가 증가되었음이 확인되었다.
발표 중인 Alexander M Eggermont 박사.
Pembrolizumab의 효능을 보여주는 슬라이드 화면.
C. 4월 16일 주요 내용• Plenary Session – Elucidating the Complexities of Cancer· Advancing cancer diagnostics with artificial intelligence.- Jason D. Hipp (Google, Inc., United States)- Martin Stumpe (Google, Inc., United States)조직검사를 통해 암의 양성 여부를 진단하는 것은 전문가에게도 힘든 일이다. 정상 조직과 암조직, 비슷해 보이는 조직에서 차이점을 찾아낸다는 것은 매우 어렵고, 오진이 나오기도 한다. Google의 Jason D. Hipp, Martin Stumpe에 의한 이번 연구에서는 몇 년 전부터 IT분야에서 화두가 되고 있는 artificial intelligence (AI)를 이용하여 정확하고 효율적인 암의 진단에 대해 소개하였다. 소개된 암조직 진단 시뮬레이션은 유방암 조직을 통한 양성여부 검사와 전립선암조직의 grading 검사를 포함했다. 유방암에서 암 조직이 lymph node로 전이하는 것은 나쁜 예후와 연관되며, 정확한 조직검사결과가 요구된다. 같은 암조직 결과를 병리학자들과 AI에 의해 판독한 결과 더 빠르고 정확한 검사결과가 나왔다. 또한 전립선암조직의 grading 결과 역시 많은 병리학자들이 도출한 다양한 grade값의 consensus값을 AI가 도출해 내었다. 마지막으로 google은 AI를 현미경에 장착하여 현미경에 나오는 화면에 종양이 있는 부분을 시각화하는 기술을 소개하였다. 연자에 따르면 아직 개발 초기 단계라 시제품만 나왔지만 계속 AI를 이용한 암 진단 기술을 개발하겠다는 입장을 발표하였다.
세션이 시작하기 전 참석자들이 자리에 앉아 발표가 시작하기를 기다리고 있다.
• Major Symposium – Resistance to Immunotherapy: Intrinsic and Extrinsic MechanismsImmunotherapy가 임상에서 암 환자에게 좋은 결과를 보여주고 있지만, 아직도 일부 환자에서는 효과를 나타내지 못한다. 처음부터 치료에 반응이 나타나지 않는 환자 분류 (primary therapeutic resistance)와 초기에는 치료효과가 나타났지만 진행성 질병으로 변하는 환자 분류 (secondary therapeutic resistance)로 나눌 수 있다. 이와 같이 immunotherapy에 저항성을 나타내는 다양한 분류에 있어서 그 기전을 설명하기 위해 다양한 기술이 사용된다. 예를 들어 tumor exome sequencing, functional CRISPR screens을 통한 유전자 레벨에서의 immunotherapy효능에 대한 영향의 평가가 있을 수 있다. 본 세션에서는 이와 같이 immunotherapy에 불응하게 되는 면역학적 기전을 중심으로 발표가 있었다. 그 중 면역치료 분야의 전세계적 전문가 중 한명인 National Cancer Institute의 Nicholas P. Restifo는 functional CRISPR screen을 이용한 연구에 관해 발표하였다. Restifo 그룹이 작년 Nature에 발표한 논문에서는, CRISPR screening을 이용해 암세포가 immunotherapy에 대해 저항성을 나타내기 위해 발현을 저하시키는 유전자군을 특정하였다[12]. 이번 발표에서는 아직 논문으로 발표되지 않은 내용 중 작년의 CRISPR screening에서 발견된, 발현량이 감소함으로써 암세포가 immunotherapy에 강한 반응성을 나타내게 되는 유전자군을 소개하였다. 이와 같이 그 유전자 발현량의 차이가 immunotherapy에 영향을 주게 되는 유전자군을 규명함으로써 면역치료학적 이해를 깊게 할 수 있다. 그리고 이를 통해 immunotherapy에 대한 새로운 resistance mechanism이 밝혀진다면 치료제의 효능을 높이기 위한 또 다른 새로운 전략을 세울 수 있게 된다.
D. 4월 17일 주요 내용• Plenary Session – Fundamental and Applied Cancer Immunology1) Exploring and therapeutically exploiting the tumor microenvironment- Johanna A. Joyce (Ludwig Institute for Cancer Research, University of Lausanne, Switzerland)암조직 내 주변 환경을 나타내는 tumor microenvironment에는 암세포뿐만 아니라 면역 세포, fibroblast, bone marrow-derived inflammatory cells 등의 정상세포도 존재한다. Tumor microenvironment에 존재하는 정상세포는 암세포에 의해 암의 진행을 돕도록 “교육”받거나, 전환된다. 이러한 주변 세포는 유전적으로 불안전한 암세포에 비해 비교적 쉬운 타켓이 된다. 따라서 최근에는 이 tumor microenviroment 주변 세포를 타켓으로 하여, 암세포에 우호적인 환경이 아니라, 다시 암 성장을 방해하는 환경으로 전환하기 위한 새로운 전략들이 개발되고 있다. 특히 tumor-associated macrophages (TAM)를 대상으로 연구한 결과가 Johanna A. Joyce에 의해 발표되었다. Brain tumor인 glioma를 모델로 한 연구였는데, TAM의 Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R)의 저해제를 처리하였더니 TAM의 phenotype이 변화하여 high-grade glioma에서의 생존률을 높였다. 한편 장기간 CSF-1R 저해제를 처리하였을 때에는 약물에 대한 저항성 또한 나타났는데, 이 저항성의 기전은 T 세포에서 분비되는 IL-4를 통한 TAM의 insulin-like growth factor (IGF)-1의 발현에 의한 것임이 확인되었다. 저항성을 막기 위해 암세포의 IGF-1R 아래의 PI3K signaling 저해제를 같이 처리한 결과 저항성 없이 장기간 glioma 억제 효과를 볼 수 있었다. 다만 대부분의 연구결과가 2년전 Science에 발표된 논문의 결과를 바탕으로 하고 있어서 아쉬움을 더했다[13].
2) Mining and integrating large-scale tumor molecular profiles to inform cancer immunology and immunotherapy- X Shirley Liu (Dana-Farber Cancer Inst., United States)암조직을 RNA-seq을 통해 대규모의 data set을 얻었을 때 그 안에는 immunotherapy에 대한 해당 암조직의 반응성을 알 수 있는 T 세포 유래의 정보가 존재하게 된다. 하지만 암세포뿐만 아니라 면역 세포, fibroblast, bone marrow-derived inflammatory cells 등의 정상세포도 존재하는 거대한 암조직의 molecular profile에서 어떻게 T 세포에 대한 정보를 분리하여 분석해낼 수 있는 지 그 전략에 대한 발표가 X Shirley Liu에 의해 발표되었다. 그 중 하나의 전략은 TIMER (Tumor IMmune Estimation Resuorce)에 관한 것으로서, 복잡한 분석 정보로부터 면역세포에 관한 정보만을 골라내어 어떤 세포가 어느만큼 암조직에 포함되어 있는지를 분석할 수 있는 도구였다[14]. 또 한가지는 TRUST (Tcr Receptor Utilities for Solid Tissue)로써, 암 조직에 침투된 T 세포와 B 세포의 receptor 레퍼토리를 분석하는 것이다[15]. 세번째로 TIDE라는 아직 미공개된 immunotherapy에 대한 반응성 평가도구에 관한 내용도 포함되었다. 이렇게 각 개인의 암조직별로 분석한 방대한 양의 정보를 이용하여 personalized cancer therapy에 적용할 수 있음을 보여주었다.
E. 4월 18일 주요 내용• Major Symposium – High Dimensional Analysis of Cancer Immunotherapy· High dimensional analysis of immune checkpoint blockade induced anti-tumor responses- Robert D Schreiber (Washington University, United States)Immune checkpoint blockade (ICB)를 이용한 immunotherapy에서 치료 효능과 관련있는 요인을 찾는 것은 중요한 의미를 갖는다. 하지만 이러한 요인을 특정하는 것은 쉽지 않은데, 본 세션에서는 Robert D. Schreiber에 의해 high dimensional analysis로 ICB immunotherapy의 효능에 직/간접적으로 연관되는 요인을 연구한 발표가 진행되었다. 구체적으로는 mouse 동물모델을 이용해서 sarcoma 암종의 접종 후 ICB therapy를 진행하고 특정 기간 후에 single-cell RNA seq 분석하여 어떠한 요인이 ICB 효능에 영향을 미치는지 확인하였다. 발표결과 중 재미있었던 것은, 최근 다른 그룹에서 Nature Medicine에 발표했던 CyTOF를 이용한 ICB 치료효능예측 논문에서 기술하는 바와 같이 monocyte/macrophage 세포의 존재가 중요하다는 결과였다[16]. Preliminary data라 자세한 결과는 아직 해석 중이었으나 앞으로 재미있는 논문으로 만나게 될 날이 기대된다.
Exhibition Hall 내부의 모습이다.
총 500여개 이상의 기업부스가 자리잡고 있다.
Ⅲ. 총평AACR annual meeting은 암에 관한 포괄적인 학문을 다루는 학술대회인만큼 다양한 분야에서 여러 가지 주제에 대한 발표가 이루어졌다. 면역치료제에 대한 관심이 뜨거운 지금, 다양한 방면에서 바라보는 면역치료에 관한 강연이 골고루 준비되어 있었다. 임상에서 immune checkpoint blockade (ICB)를 사용하여 치료하는 환자의 수가 늘어남에 따라 그 동안 진행된 임상결과를 바탕으로 한 분석적인 연구내용이 주를 이루었다. 특히 ICB 치료 효능이 좋은 환자와 그렇지 않은 환자의 차이를 각 분야별(Cancer Stability, Microbiome, Cancer Immunology 등)로 분석하는 연구가 많았고 이는 환자 레벨에서 또는 동물모델에서 다양한 연구그룹에 의해 발표되었다. 궁극적으로는 치료가 잘 되지 않는 암종에서 immunotherapy에 대한 효능을 올리는 방안에 대한 연구가 다방면에서 시도되고 있음을 보여주었다. 또한 poster presentation에서는 여러 제약회사에서 개발되고 있는 치료제에 대한 발표를 하였는데, Bi-specific antibody, CAR-T cell 등 기존에 사용하고 있는 치료제에서 더 발전하여 적용할 수 있는 암종을 늘리는 모습을 보여주었다.
학회가 열린 시카고의 중심부에 위치한 밀레니엄 공원의 풍경이다.
Ⅳ. 참고자료==> PDF 참조