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2017 EMBL Cancer Genomics conference 참석 후기
2017 EMBL Cancer Genomics conference 참석 후기 저자 박상민 (KAIST 바이오및뇌공학과)
등록일 2017.12.14
자료번호 BRIC VIEW 2017-C14
조회 1950  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2017년 11월 5~8일까지 독일 하이델베르크의 EMBL (european molecular biology laboratory)에서 Cancer Genomics conference가 진행되었다. 2015년 이후 2년만에 열린 cancer genomics conference는 EMBL을 포함한 3개의 국제 Cancer Genome Consortium (www.icgc.org)에 속한 기관에서 주로 참석하였다. 이번 컨퍼런스는 최첨단 과학에 대한 광범위하고 심도 있는 연구 토론이 자유로운 분위기였으며, 새로운 협업을 위한 충분한 가능성을 제공해주었다.
키워드: Cancer, driver mutation, Heterogeneity, non-coding RNAs, pan-cancer
분야: Cancer Biology/Oncology
목차

Ⅰ. 학회 소개
Ⅱ. 주요 발표 내용
 1. Day 1
 2. Day 2
 3. Day 3
 4. Day 4
Ⅲ. 총평


Ⅰ. 학회 소개

2015년 이후 2년만에 열린 cancer genomics conference는 EMBL을 포함한 3개의 국제 Cancer Genome Consortium (www.icgc.org)에 속한 기관에서 주로 참석하였다. European Cancer Genomics 연구는 하이델베르크 지역에서 특히 활발하게 이루어지고 있으며, 현재 EMBL을 포함하여 3개의 국제 Cancer Genome Consortium (www.icgc.org) 프로젝트가 진행 중에 있다. 학회가 열린 하이델베르크에는 유럽분자생물학연구소(EMBL)의 중앙 본원이 있을 뿐만 아니라 독일암연구소 (DKFZ)도 위치해 있는 곳으로 유럽생명공학연구의 구심점과 같은 도시이다. EMBL은 하이델베르크 시내에서 차로 30분 정도 가야 나오는 곳으로 학회에서 몇 대의 셔틀을 제공했다. EMBL 안에 EMBO가 있는데, EMBO에서 출판하는 저널로는 The EMBO Journal, molecular systems biology, EMBO reports, EMBO Molecular Medicine이 있다.

이번 컴퍼런스에서는 광범위하고 심도 있는 연구 토론과 새로운 협업을 위한 충분한 가능성을 보여주었다고 생각된다. 이번 리뷰에서 흥미롭고 인상 깊었던 발표들 위주로 소개하도록 하겠다.

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학회가 열린 ATC 건물 외부(좌), 내부(중간), 알림판(우).



Ⅱ. 주요 발표 내용

이번 컨퍼런스에서는 아래의 6개의 주제로 4일 동안 열렸다. 날짜별로 주요 내용을 간략히 정리하였다.

Session 1: Structural genomics and cancer
Session 2: Systems biology and drivers of cancer
Session 3: Cancer immunogenomics
Session 4: Cancer genome and epigenome
Session 5: Cancer genome medicine
Session 6: The future of cancer genomics

1. Day 1

• Advancing the field of mutational signatures: Insights into mutational mechanisms and clinical applications.
- S Nik-Zainal, Wellcome Trust Sanger Institute, UK

Driver mutation이 암 연구의 주요 초점이였지만, 종양 발생 과정에서 DNA 손상 및 DNA 복구 과정의 흔적인 passenger mutational signatures도 생물학적으로 중요하다(cancer genome은 종양의 발생을 통해 발생한 돌연변이 유발에 대한 기록. 실제로 모든 돌연변이가 중요하다).

이 연구자는 이전 연구에서 인간의 primary tumor에 존재하는 염기의 치환 돌연변이 signatures를 확인하고, 정량화하는 방법을 설명했다고 한다(참고: http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/ signatures).

개별 돌연변이 signatures에 대해서 자세히 살펴보면, cancer genomes의 landscape을 나타내는 DNA 손상 및 복구 프로세스에 대한 흥미로운 메커니즘이 있다. 이 연구 결과는 driver mutation과 passenger mutational signatures가 relatively binary distinction로 고려되어야 한다고 설명함. 이 연구에서는 9개의 암 유형에서 1,809개의 whole-genome sequences를 분석하여 non-canonical secondary structure의 형성을 예측하는 non-B motifs로 불리는 반복 DNA 서열의 서브 세트가 돌연변이 밀도의 변화를 독립적으로 설명 할 수 있음을 보여주었다. epigenetic factors와 replication timing과 함께 설명하면 더 효과적인 구조를 설명할 수 있다. whole genome profiling 방법이 암 진단 및 치료에 대한 mutational signatures forming뿐만 아니라 임상 수준으로 적용하는데 도움이 될 수 있을 것이다. big data의 분석이 여전히 실험에 의존적이라고 한다. cell-based model systems을 사용하여 cancer mutational signatures를 검증할 것이라고 했다.

다른 연구로 Primary tumor와 metastatic tumor의 signatures는 매우 다르다고 한다.

• Genomic footprints of activated telomere maintenance mechanisms in cancer.
- L Sieverling, German Cancer Research Center (DKFZ), Germany

An alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway
Unlimited replicative potential: a hallmark of cancer.

이 연구에서는 telomere maintenance mechanisms의 genomic footprint를 특성화하기 위해 36개의 다른 종양 유형으로부터 2,519 matched tumor-control samples의 whole-genome sequencing 데이터된 전체 게놈 시퀀싱 데이터를 분석했다. 이 연구에서는 종양에서 ALT 관련 돌연변이의 존재가 telomere content, enrichment of isolated TVRs in t-type context (singletons), a higher number of genomic breakpoints, intrachromosomal telomere insertions과 관계가 있다는 것을 보여주었다. 대조적으로는 telomerase-activation 돌연변이를 가지고 있는 암은 telomere content의 감소와 TERT expression의 증가를 보여준다. ALT-associated 암에서의 telomere content 증가는 Telomerase-associated 암에서의 telomere content 감소는 최근의 다른 결과들과 일치한다고 한다. ALT-positive tumors에서 telomere content가 높을수록 손상되지 않은 상태로 유지되는 반면, 건강한 telomerase expressing cells에서는 telomere elongation을 제한하는 negative feedback loop가 ALT 과정에 의해 우회됨을 나타낼 수 있다고 한다. 전반적인 내용은 종양에서 상이한 텔로미어 유지 메커니즘이 있고 recurrent genomic alterations에 대한 새로운 의견을 보여주었다는 것이다.

• Germline determinants of the somatic mutation landscape in 2,642 cancer genomes.
- Jan Korbel, EMBL Heidelberg, Germany

PCAWG, ICGA, TCGA, NCI/NHGRI

암은 체세포 돌연변이를 통해 발생. 그러나 germline 유전적 변이는 돌연변이 과정을 조절하는 것을 포함하여 다양한 기전을 통해 암 위험에 기여함. Pan Cancer Analysis of Whole Genomes Whole Genomes의 (PCAWG) 프로젝트에서 2,642명의 암 환자로부터 전체 게놈에서 8,800만 개의 single nucleotide variants, short insertions/deletions, and large structural variants를 발견하고 39가지 암 유형에 따른 체세포의 배아 결정 인자를 조사함. 암에 있는 체세포 retrotransposition 활동을 중재하는 100개 이상의 germline L1 retrotransposons 찾았다. DNA 복구, DNA 복제, 세포주기와 관련된 유전자 내에서 드문 손상이 있는 germline mutations는 다양한 체세포 돌연변이 과정과 관련이 있다. CpG dinucleotides에서 C>T mutations의 증가된 비율로 DNA glycosylase MBD4의 돌연변이를 만들어서 광범위한 돌연변이 과정의 유전적 조절을 유도하였다. Genome-wide association analysis은 다중암 유형 안에서 APOBEC cytidine deaminases 기인한 APOBEC3 gene cluster 돌연변이를 유발하는 일반적인 유전변이를 밝혀줄 수 있다. 게다가 somatic structural variation 분석은 BRCA1-deficient 암에서 duplications and template insertion cycles을 포함한 복잡한 재배열 패턴을 노출시킨다. 이 연구는 희귀종과 일반적인 germline 변종이 cancer mutational landscapes에 미치는 주목할만한 영향을 말해줄 수 있다.

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첫째 날 미팅이 끝나고 간단한 다과회.



2. Day 2

• Pan-cancer driver discovery in more than 2,500 whole cancer genomes.
- Jakob Pedersen, Aarhus University Hospital, Denmark

Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) project에 의해 2,500개 이상의 whole cancer genomes이 편집됨으로써 게놈 전반에 걸친 cancer drivers를 발견할 수 있게 되었다. Driver mutations(운전자 돌연변이)은 암세포의 성장을 돕는데, Driver mutations은 환자에 따라 반복적인 positive selection의 결과로 유전자 및 기타 게놈 영역에 축적된다. TERT promoter를 시작하여 오직 몇 개의 non-coding driver elements만이 발견되었다. 이 연구자들은 driver mutations의 증거를 찾기 위해서 protein-coding genes(단백질코딩 유전자), non-coding RNAs (ncRNAs) 및 조절 요소(UTR, promoters, and enhancers)를 포괄적으로 스크리닝했다. 이 연구자들은 통계적으로 엄격한 접근 방식으로 16가지 개별 방법을 결합하여 다른 driver discovery signals를 통합했다. 통합된 접근법은 알려져 있는 단백질 코딩 driver 유전자의 회수하는데 있어 개별적인 방법보다 효과적이다. 전반적으로, 초기 스크리닝을 통해서 157 단백질 코딩 유전자, 10 ncRNAs, 10 UTRs, 8 promoters 및 enhancers를 검출했다. 단백질 코딩 및 비코딩 후보군 모두에 대해 대부분은 individual cancer-type-specific(개별 암-유형) cohorts보다 pan-cancer cohorts에서 더 중요한 것으로 검출되었다. 가장 강력하게 driver 증거를 갖는 ncRNA는 기능적, 경우에 따라 효소적인 RNA 구조를 갖는다. 많은 단백질 코딩 암유전자와 달리, non-coding driver 후보군은 소수의 종양 유형에 제한적인 것으로 보인다. Power analysis는 상대적으로 더 긴 단백질 코딩 유전자와 비교하여 non-coding elements 사이에 low-frequency driver events를 확인하기 위해 더 많은 표본이 필요하다는 것을 보여준다.

• Identification and characterization of oncogenic SOS1 mutations in lung adenocarcinoma.
- Diana Cai, Harvard University

Ectopic expression of mutated SOS1:
- induces anchorage-independent cell growth in vitro
- induces tumor formation in vivo
- dependent on SOS1 for survival
- sensitive to inhibitors of the MAPK pathway
→ mutant SOS1의 발현이 KRAS MT와 동일한 현상을 보인다.

폐암 연구로 저명한 하버드의 Matthew Meyerson 연구실에서 다음달 박사 디펜스를 한다던 Lung adenocarcinomas은 receptor tyrosine kinase 경로를 따라 genetic alterations을 가지는 특징이 있다. Lung adenocarcinomas의 약 50%는 KRAS와 EGFR의 alterations을 가지고 있다. 그러나 다른 경우는 아직 유전적 요인이 밝혀지지 않았다. 이 연구실에서 최근 Lung adenocarcinomas에 대한 exome sequencing 분석으로 SOS1 (a guanine nucleotide exchange factor)이 돌연변이가 없는 폐암에서 유의하게 돌연변이가 된 것으로 확인했다.

RNA sequencing 결과 mutant SOS1 발현된 세포에서 MYC target 유전자들이 upregulation 되어 있었다. 새로운 oncogene으로써의 SOS1의 역할에 대한 실험적 증거를 제공하고, SOS1-돌연변이 암을 표적화 할 수 있는 가능한 치료전략을 보여주었다.

• Whole-organism cloned-tracing using single-cell sequencing.
- Alexander van Oudenaarden, Hubrecht Institute-KNAW & University Medical Center Utrecht, The Netherland

발달 생물학의 핵심 목표는 단일 세포가 어떻게 많은 세포로 구성된 완전 성장 유기체로 변형되는지 이해하는 것이다. 이미징 접근법을 사용하여 계통 추적에서 많은 진전이 이루어졌지만 척추동물의 계통 분석은 대부분 세포의 비교적 작은 부분 집합으로 제한되어 왔다.

ScarTrace를 소개하였는데, single-cell sequencing strategy로써 Zebrafish의 각각 다른 organs으로부터 얻은 수천 개의 단일 세포에 대한 클론 내역과 세포 유형에 대한 정보를 동시에 정량화할 수 있다고 한다. 이것은 1-cell stage의 배아에 GFP-sgRNA와 Cas9을 주입하고 나중에 생성된 자손에서 GFP를 sequencing하여 cell lineage map을 만들어서 zebrafish 계통의 multiple histone-GFP transgene loci를 표적으로 하는 것이다. 또한 cell-type specific한 전구체로부터 유래된 약 12종의 상이한 세포 유형으로 구성된 구조물 zebrafish adult의 꼬리 지느러미의 재생을 연구하기 위해 세포 추적을 적용함으로써 이 시스템의 유용성을 보여 주었다.

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Keynote Lecture를 시작하려고 하는 Alexander van Oudenaarden.



3. Day 3

• Genomic instability triggered by chromosome gains.
- Zuzana Storchova, TU Kaiserslautern, Germany

Aneuploidy는 암의 특징이며 심각한 발달 장애를 특징으로 하는 유전 질환의 근원이지만 세포 생리에 미치는 영향을 설명하는 분자 메커니즘은 아직 파악하기 어렵다. 이 연구자들은 정의된 aneuploid 핵형을 가진 일련의 인간 세포를 사용하여 단일 염색체의 증가가 genomic instability (게놈 불안정성)을 증가시키는 것을 보여준다. Next-generation sequencing 및 SNP-array 분석은 복제 결함을 암시하는 브레이크 포인트 접합 패턴을 갖는 일배체에서의 염색체 재배열의 축적을 나타낸다. Trisomic과 tetrasomic 세포는 증가된 DNA 손상과 복제 스트레스에 대한 민감성을 보여준다. 또한 이 연구자들은 aneuploidy로 유도된 게놈 불안정성이 replicative helicase MCM2-7의 발현이 감소하는 것에 의해서 설명될 수 있다. 따라서 염색질 결합 MCM 헬리 케이즈에 가까운 야생형 수준을 복원하면 부분적으로 게놈 불안정성 표현형을 구제할 수 있다. 따라서 염색체의 증가는 복제 스트레스를 유발하여 게놈 불안정성을 촉진하고 종양 형성에 기여할 수 있다.

• The TARGET pilot study of a comprehensive precision medicine platform for children with high-risk cancer.
- Emily Mould, Children’s Cancer Institute, Australia

Genomic analyse(게놈 분석)은 소아암의 하위 집합에서 나타날 수 있는 돌연변이를 확인할 수 있다. 그러나 돌연변이 빈도가 높았음에도 불구하고 이 돌연변이를 성인암의 전환하는 것은 어렵다. 고위험(high risk) 소아암에 대한 맞춤 치료를 향상시킬 수 있는지 여부를 테스트하기 위해 이 연구자들은 분자 프로파일링, 시험관 내에서나 생체 내 약물검사를 통합하는 새롭고 포괄적인 정밀의학플랫폼을 평가하는 파일럿 연구(TARGET)를 실시했다. 이 연구자들은 15개월 동안 등록된 고위험군 암환자(예상 생존율 <30%)의 처음 29명의 환자를 지켜보았다. 샘플은 15개의 CNS 종양, 10 개의 고형 종양 및 4개의 백혈병으로부터 수집하였다. 모든 샘플은 targeted DNA sequencing을 수행했다. 병원성 또는 유사 병원성 돌연변이는 종양의 59% (17/29)에서 발견되었다. 41% (12/29)는 잠재적으로 나타날 가능성이 있는 돌연변이를 가지고 있었다. RNA sequencing은 27개의 샘플에서 수행하였다. In vitro 배양 및 patient-derived xenograft (PDX; 환자 유래 이종 이식)의 수립은 각각 19 및 21개의 신선한 샘플에서 시도되었다. 165개 화합물을 가지고 고효율 약물 스크리닝을 사용하여 선택된 9개의 샘플 중 5가지(56%)에서 적어도 한 약물이 찾아졌다. 약물검사는 4 PDX에서 완료되었으며 모든 4가지 사례에서 유익한 정보로 치료 권장 사항의 우선 순위를 지정할 수 있었다. RNA-seq, 시험관 내 약물스크리닝 및 PDX 약물 검사와 조합된 게놈 분석은 분석을 풍부하게 하고 41%(표적 패널 단독)에서 66%로 맞춤 치료 권장 사항을 만드는 능력을 향상 시켰습니다. 결론적으로 이 시범연구는 새롭고 포괄적인 플랫폼이 실현 가능하며 고위험군 소아암의 결과를 개선할 수 있는 잠재력이 있음을 제시한다. 2017년 제로 소아암 프로그램(Zero Childhood Cancer Program)에서 고위험군 암을 앓고 있는 호주 아동을 대상으로 국가 차원에서 플랫폼 구현을 테스트하는 다기관 연구(PRISM 시행)가 열릴 예정이라고 한다.

4. Day 4

• Two transmissible cancers in Tasmanian devils.
- Elizabeth Murchison, University of Cambridge, UK

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Tasmanian devils에 나타나는 전염성 안면암.



전염성 암은 생체 암세포 전달을 통해 개체간에 전파되는 체세포 세포 계통이다. 자연적으로 발생하는 것으로 알려진 전염성 암은 오직 세 가지뿐이며, 이들은 개, 조개 껍질 및 Tasmanian devils에서 나타난다. Tasmanian devils는 오스트레일리아의 Tasmania 섬 고유의 육식성 동물임. 1996년 Tasmania 섬의 한 지역에서만 발견되었는데 지금은 섬 전체로 퍼졌다. 숙주종이 멸종 위기에 있다. 지금까지 이 질병은 우리가 DFT1이라고 지칭하는 단일 aneuploid 암 세포 계통과 지속적으로 관련되어 있었지만, 2014년과 2015년에 Tasmania 남부에서 두 번째 DFT2가 발생하였다. DFT2는 DFT1에 의한 것과는 육안으로는 구분할 수 없지만 조직학적으로 구분되는 안면 종양을 유발한다. DFT2는 DFT1과 세포 유전학적으로 유사하지 않으며 DFT1은 암컷 기원인 반면에 DFT2는 Y 염색체를 가지고 있다. DFT2는 microsatellite, 구조적 변이체 및 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 좌위에서 DFT1과 DFT1에 대해 서로 다른 대립유전자를 보여준다. 이러한 결과는 Tasmania 지역의 Tasmanian devils가 적어도 두 개의 독특한 전염성 암의 유전적 요인을 가지고 있으며 이전에 고려한 것보다 자연적으로 전염성 암이 더 자주 발생할 수 있다는 것을 보여준다. 이 연구 결과는 암세포가 숙주에서 떠나 위험한 전염성 병원체가 될 가능성을 강조했다.

• Tumor heterogeneity over time in zebrafish using single-cell RNA-Seq.
- Itai Yanai, New York University Langone Health

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Itai Yanai의 발표 시작 전.



Tumorigenesis와 tumor heterogeneity를 연구하기 위해 human BRAFV600E 유전자를 p53-deficient background 멜라닌 세포에서 넣어 만든 흑색종 제브라 피쉬 모델을 사용하였다 이 zebrafish 모델에 단일 세포 RNA-Seq을 적용하여 동일한 생선에서 4주에 걸쳐 1주 간격으로 종양 생검을 수행한 다음 각 시점에서 ~1000 세포의 단일 세포 RNA-Seq을 수행하였다. 유전자 발현 데이터 세트를 분석하여 tumor (including cancer), immune cells, stromal cell-types 등에 대해 특성화하였다. cancer sub-populations간의 진화적 관계를 추론하기 위해 novel computational framework를 적용했다고 한다(아무도 질문하지 않았음). 이 분석을 통해 evolving heterogeneous cell population에 수반되는 유전자 발현 변화를 처음으로 지도화할 수 있었다.

Ⅲ. 총평

이번 Cancer Genomics conference에서는 주로 3개의 국제 Cancer Genome Consortium (www.icgc.org) 프로젝트에 속한 EMBL, DKFZ, Wellcome Trust Sanger Institute (UK), Hubrecht Institute, (Netherlands), Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, broad institute 등 유럽과 미국에서 많이 참석했고, 아시아에서는 한국, 일본, 싱가포르에서 참석하였다. 연구 주제로는 무엇보다도 tumor heterogeneity, single cell analysis, non-coding RNAs, pan-cancer driver discovery 등이 중요하게 다루어졌다. 특히 Whole genome sequencing을 통해서 데이터를 해석하고 결론을 도출하는 방법에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있는 것을 확인할 수 있었다.

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박상민(2017). 2017 EMBL Cancer Genomics conference 참석 후기. BRIC View 2017-C14. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2873 (Dec 14, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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