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N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 학회참관기
N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 학회참관기 저자 이수현 (서울대학교)
등록일 2017.10.31
자료번호 BRIC VIEW 2017-C11
조회 2367  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2017년 9월 11일부터 9월 13일까지 독일의 할레(Halle)에 위치한 Leibiniz Institute of Plant Biochemistry (IPB)에서 열린 N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 학술대회는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(Ubiquitin-proteasome system)에 의한 단백질 분해 경로의 일종인 N-말단 법칙(N-end rule)의 첫 단독 학술대회였다. 1986년 Alex Varshavsky와 그의 동료들이 단백질의 N-말단 아미노산의 종류에 따라 단백질의 수명이 결정된다는 법칙으로 N-end rule을 만들고 연구한지 30여년이 흐른 뒤, 각 분야로 퍼져있는 N-end rule에 대해 한자리에서 논의할 수 있던 의미 있는 시간이었다. 이번 학술대회를 통해 yeast와 animal에서의 연구뿐만 아니라 plant까지 확장된 N-end rule을 확인할 수 있었으며, N-end rule의 연구가 다양한 질병 연구의 실마리를 줄 수 있을 것이란 기대감을 갖게 되었다. 또한 Keynote 연설을 통하여 N-end rule 연구의 역사를 알 수 있었던 자리였고 처음 밝혀진 대로 Ubiquitin proteasome system에만 국한된 것이 아니라 autophagy-lysosome system까지 단백질 대사의 전반에 걸쳐 N-end rule이 확장될 수 있음을 확인할 수 있던 자리였다.
키워드: N-end rule, protein metabolism, protein quality control, ubiquitin-proteasome system(UPS), autophagy
분야: Proteomics
목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
 1. Day 1 (9월 11일)
    • Keynote session “The N-end rule of protein degradation”
 2. Day 2 (9월 12일)
   2.1 Session 1
     • Degradation of aggregation-prone protein fragments associated with Neurodegeneration.
     • UBR5 Regulates Hedgehog Signalling and Skeletal Tissue Homeostasis.
     • Parameters of N-end-dependent and -independent proteolytic targeting by Ubr1.
   2.2 Session 2
     • Uncovering a novel specificity of LFTR.
     • The N-End rule as the Attenuator of Proteolytic Signalling of Cell Death Programs.
   2.3 Session 3
     • Control of VRN2 stability by the Arg/N-end rule pathway links oxygen sensing to PRC2
     function in flowering plants.
     • Regulation of plant/pathogen interactions by the N-end rule pathway.
     • Johanson-Blizzard syndrome: What a monogenic disease can teach us about the N-end
     rule pathway.
 3. Day 3 (9월 13일)
   3.1 Session 4
     • Control Protein Degradation by N-Terminal Acetylation and the N-End Rule Pathway.
     • Functions of arginyltransferase ATE1 in N-terminal and side chain arginylation.
   3.2 Session 5
     • A data-driven correlation measure model for epigenetic network inference in T cells.
     • Fundamental Trade-offs between information flow in single cells and cell populations.
   3.3 Keynote session
     • The Autophagic N-End Rule Pathway
Ⅱ. 총평


Ⅰ. 주요 발표 내용

1. Day 1 (9월 11일)

• Keynote session “The N-end rule of protein degradation”

N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 학회는 첫날은 저녁 6시부터 진행되었다. University of Vienna의 Andreas Bachmair의 Keynote 연설은 30여 년 전 N-end rule이 처음 연구되었던 시절의 이야기를 시작으로 Yeast와 animal에서 연구된 내용과 plant에서의 N-end rule을 비교하며 앞으로 나아갈 길을 제시해주었다.

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Keynote session “The N-end rule of protein degradation” 학회장의 모습



2. Day 2 (9월 12일)

둘째 날은 여느 학회와 마찬가지로 오전 9시부터 시작되었다. 특이했던 점은 poster 발표자들 중 10명을 추려서 매 session이 끝날 때마다 2분 short talk가 진행되었던 부분이다. 학생들이 2분 동안 간단히 본인의 poster 내용을 preview하는 방식이었는데, 신선하였으며 서로 의견을 공유하기 좋은 기회였다.

2.1 Session 1

• Degradation of aggregation-prone protein fragments associated with neurodegeneration.
- Christopher S. Brower, Texas woman’s university, USA

선행 연구를 통해 neurodegenerative disease인 Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), fronto-temporal lobar degeneration (FTLD)와 관련된 fragment들의 분해에 N-end rule이 관련되어있음을 확인하였는데, 이것을 통하여 N-end rule의 defects는 neurodegenerative disease를 야기한다는 것을 확인한 연구 내용이었다. 특히 그 응집체가 ALS와 FTLD를 야기하는 TAR DNA-binding protein-43 (TDP43) 단백질에는 cleavage site가 여러 개 존재하기 때문에 새롭게 도출되는 N-termini가 N-end rule에 따라 분해되고, 따라서 N-end rule 분해에 문제가 생기게 되면, TDP43의 aggregation을 일으킬 수 있음을 주장하였다.

• UBR5 Regulates Hedgehog Signalling and Skeletal Tissue Homeostasis.
- Mark Ditzel, MRC IGMM, Edinburgh GRUK Cancer Research Centre, UK

Prx-1-Cre-mediated deletion of UBR5를 이용하여 limb mesenchyme에서 UBR5를 deletion시켰을 때, Hedgehog signaling이 망가지며, 이는 connective tissue에서 large ectopic bone masses를 형성하게 된다. 즉, UBR5의 conditional mutant를 통해 N-end rule E3 ligase로 기능을 하는 UBR5가 Hedgehog signaling과 tissue homeostasis를 regulation함을 확인하였다.

• Parameters of N-end-dependent and -independent proteolytic targeting by Ubr1.
- R. Jürgen Dohmen, University of Cologne, Germany

Destabilizing N-terminal residue를 가진 단백질을 N-degron이라 명명하고 있는데, 이러한 N-degron은 E3 ligase에 의하여 ubiqutination되어 proteasome으로 분해된다. Dr. Dohmen은 N-degron이 N-recognin에 recognition되어 ubiquitination 될 때에는 여러 조건이 필요함을 강조하였다. 즉, substrate의 destabilizing residue가 완벽하게 ubr1 (E3 liagse)에 노출되어야 하며, ubiqutination되기 위하여 lysin을 가지고 있어야 한다는 것이다. 이 외에 다른 조건들을 찾기 위하여 온도를 조절해 보았고, Hsp70의 역할덕분에 낮은 온도(25도)일 때보다 높은 온도(37도)에서 단백질 분해 정도가 더 높음을 확인해 주었다.

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쉬는 시간마다 복도에 마련된 자리에서 자유롭게 의견을 교환하는 모습



2.2 Session 2

• Uncovering a novel specificity of LFTR.
- David Dougan, La Trobe Institute for Molecular Science, Australia

Dr. Dougan은 E. coli 에서의 N-end rule에 대한 연구 결과를 상대적으로 잘 연구가 되어 있는 mammal과 비교하며 설명하였다. E. coli 에서의 primary destabilizing residue는 L, F, W, Y이며 leucyl/phenylalanyl-tRNA-protein transferase (LFTR)이 modify시킨다. 또한 이렇게 modification된 N-degron은 ClpS에 recognin된다. Dr. Dougan은 LFTR에 mutation을 준 뒤 substrate의 turnover를 확인한 결과 그 속도가 줄어듦을 보여줌으로써 LFTR가 E.coli substrate의 turnover에 essential함을 밝혔다.

• The N-End rule as the Attenuator of Proteolytic Signalling of Cell Death Programs.
- Richard Fahlman, University of Alberta, Canada

Programmed cell death동안 protease의 activation은 단백질의 proteolysis를 줄이는 대신에 apoptotic program을 활성화시킨다. N-end rule의 substrate들은 caspase나 calpain에 의해서 N-말단이 도출되는데 최근 연구에서 N-end rule substrate가 (n)PKCs를 통해 N-말단 아미노산이 드러남을 확인하였다. 따라서 N-end rule pharmacological inhibitor가 pro-apoptotic therapies를 가능하게 할 것이라 예상할 수 있다.

2.3 Session 3

• Control of VRN2 stability by the Arg/N-end rule pathway links oxygen sensing to PRC2 function in flowering plants.
- Daniel J. Gibbs, University of Birmingham, UK

Polycomb repressive complex2 (PRC2)는 eukaryotes에서 epigenetic gene repression을 조절한다. Arabidopsis에서 PRC2의 subunit인 VRN2는 long-term cold에서 accumulation된다. 이런 역할을 하는 VRN2가 Met-Cys N-terminus Arg/N-end rule pathway의 substrate임을 확인하여 normoxia와 hypoxia 상태일 때의 transcriptional state의 regulation 변화를 설명하였다.

• Regulation of plant/pathogen interactions by the N-end rule pathway.
- Emmanuelle Graciet, Maynooth University, Ireland

Arabidopsis thaliana에서 N-end rule pathway는 다양한 developmental process를 regulation한다. 흥미롭게도 N-end rule mutant plants이 wild type과 비교했을 때 pathogen 발생에 약함을 확인할 수 있었다. 이는 Arabidopsis의 defense system에 N-end rule이 역할을 함을 추측할 수 있는 부분이었고, Dr. Graciet 연구진은 screening을 통하여 bacterial부터 fungal pathogens까지 Arabidopsis에서의 N-end rule pathway가 positively regulation함을 증명하였다.

• Johanson-Blizzard syndrome: What a monogenic disease can teach us about the N-end rule pathway.
-Martin Zenker Institute of Human Genetics, Germany

Johanson-Blizzard syndrome은 N-end rule에 defect가 있을 때 생기는 질병으로 알려져 있다. Dr. Zenker는 이 질환을 가진 환자들에게서 UBR1의 결함이 있는 것을 확인하였는데 UBR1 gene의 biallelic mutations이 95% 이상임을 강조하며, inborn exocrine pancreatic insufficiency, aplasia of nasal wings, dental defects, congenital scalp defects, hypothyroidism, sensorineural hearing loss, imperforate anus, genitourinary malformations, growth deficits 등 JBS 환자들의 특징을 보여주었다. 아직은 정확한 mechanism을 밝혀내진 못했으나 앞으로 진행될 연구들을 통하여 N-end rule pathway의 physiological role을 이해할 수 있음을 전망하였다.

3. Day 3 (9월 13일)

3.1 Session 4

• Control Protein Degradation by N-Terminal Acetylation and the N-End Rule Pathway.
- Cheol-Sang Hwang, POSTECH, Republic of Korea

POSTECH의 황철상 교수님의 강연은 N-end rule의 N-terminal acetylation branch에 관련된 연구에 대해 전반적인 설명으로 이뤄졌다. Ac/N-degrons과 Ac/N-end rule pathway의 기능은 protein quality control, subunit stoichiometry 조절, G-protein signaling을 통한 혈압 조절 등이 있다. 특히나 혈압 조절에 중요한 Rgs2 단백질의 분해과정을 규명하였다.

• Functions of arginyltransferase ATE1 in N-terminal and side chain arginylation.
- Anna Kashina, University of Pennsylvania, USA

Arg-tRNA-protein-transferase (ATE1)은 mammalian embryogenesis와 cardiovascular development, 그리고 autophagy와 cell migration에 중요한 역할을 한다. Dr. Kashina는 이번 발표를 통하여 기존의 N-말단에 노출된 Asp, Glu, oxidative Cys의 modification 역할뿐만이 아니라 side chain의 Asp, Glu의 Arginiylation에도 ATE1이 기능을 함을 밝혔다. 특히 alpha synuclein은 ATE1이 그 기능을 하지 못할 때, aggregation form이 됨을 보여줌으로써 brain 내의 ATE1의 기능에 문제가 생겼을 때 aggregate prone protein들이 arginiylation되지 못함으로 퇴행성 뇌질환이 생기게 된다는 것을 주장하였다.

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초기 Alex Varshavsky lab member들의 기념사진



3.2 Session 5

• Ubiquitin ligases (Ubr): a new target for RNAi therapy of hepatocellular carcinoma.
- Dominique Leboeuf, Skoltech, Russia

N-end rule pathway가 angiogenesis, cell proliferation, mobility, survival 등에 기능한다는 것이 밝혀짐에 따라 cancer biology 분야에서 관심을 갖게 되었다고 한다. Dr. Leboeuf는 N-end rule의 E3 ligase인 UBR1, UBR2, UBR4, UBR5를 down regulation하여 hepatocellular carcinoma에서 변화를 살펴보는 screening을 진행하였는데, UBR protein이 down regulation되었을 때 cell migration과 proliferation이 현저히 떨어지는 결과를 보였고 UBR을 knockdown하기 위하여 mice에 LNP를 주입하였을 때도 hepatocellular carcinoma에 효과를 보았을 뿐만 아니라 toxic effects도 거의 없음을 보였다.

• Structural basis for recognition of N-degron by p62, autophagy receptor.
- Hyun Kyu Song, Korea University, Republic of Korea

송현규 교수님은 Arg/N-end rule branch에 새로운 E3 ligase인 p62의 recognition site인 ZZ domain과 UBR protein의 recognition site인 UBR box의 차이를 보여주는 발표를 하였다. 특히나 p62의 ZZ domain의 3D structure를 보여줌으로써 어떻게 p62가 Arginine과 binding하는지에 대한 구조적 분석을 통하여 설명하였다.

3.3 Keynote session

• The Autophagic N-End Rule Pathway

이번 학회는 서울대학교 권용태 교수님께서 Keynote 연사로 발표하시는 것으로 마무리 되었다. Alex Varshavsky의 원년 멤버이신 권용태 교수님은 N-end rule과 관련된 연구의 history를 설명하셨으며 특히나 최근 연구들을 통하여 N-end rule이 Ubiquitin proteasome system뿐만이 아닌 autophagy로까지 영역이 확장됨을 설명하셨다.

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Keynote session “The Autophagic N-End Rule Pathway”



Ⅱ. 총평

N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 1회 학술대회에 참가하게 된 것은 의미 있는 일이었다. N-end rule의 초석이 된 연구들을 직접 수행했던 연구자들과 그들의 제자들이 한자리에 모여 30여 년동안 N-end rule이 잘 연구되었는지 확인할 수 있는 자리였기 때문이다. 처음 열린 학회이다 보니 학회 중에 다음 학회가 열릴 장소와 기간을 정하게 되었는데, 매 2년마다 N-term 학회는 열리기로 했으며 2년 뒤에 열릴 2회 N-term 학술회의는 한국의 서울에서 열리는 것으로 결정되었다.

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이수현(2017). N-term 2017: Proteostasis via the N-terminus 학회참관기. BRIC View 2017-C11. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2852 (Oct 31, 2017)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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