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2017 ICSB (International Conference on Systems Biology) 참관기
2017 ICSB (International Conference on Systems Biology) 참관기 저자 공정렬 (한국과학기술원)
등록일 2017.09.21
자료번호 BRIC VIEW 2017-C10
조회 2127  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2017년 8월 6-11일까지 버지니아 공과대학(Virginia Polytechnic Institute and State University)에서 18th International Conference on Systems Biology가 개최되었다. 시스템 생물학 분야에 선두 그룹인 John Tyson 교수를 중심으로 7일간 시스템 생물학의 전 분야에 대해서 심도 있는 발표와 토론이 진행되었다.
키워드: ICSB, Systems biology
분야: Systems Biology
목차

Ⅰ. 주요 발표 내용
 1. 2017년 8월 6일 Tutorial Session
   1.1 Metabolic flux modeling and computer aided strain design with cobrapy, cameo and
      DD-DeCaF.
   1.2 4th International Hands-on Tutorial on Logical Modeling.
 2. 2017년 8월 7일 Quantitative Systems Pharmacology, Synthetic Biology
   2.1 Workshop: Quantitative Systems Pharmacology.
   2.2 Workshop on Drug Response Measurement and Analysis.
   2.3 Engineering Next-Generation T Cells for Cancer Immunotherapy.
   2.4 Dynamic logic models complement machine learning to improve cancer treatment.
   2.5 Data-Driven design of cell factories and communities.
   2.6 Mapping BMP pairwise interactions describes how cells compute responses to BMP
         mixtures.
 3. 2017년 8월 8일 Cell Fate Decision
   3.1 Systems modeling of interplay among extracellular cytokines regulating phenotypic
         plasticity of CD4+ T-cell differentiation.
   3.2 Oscillatory stimuli differentiate adapting circuit topologies.
   3.3 Multi-omics analysis of T helper 22 cells.
   3.4 Cell cycle model system for the identification of molecular markers of cancer.
  4. 2017년 8월 9일 Developmental Dynamics, Neuroscience
   4.1 Exploring the inhibitory effect of membrane tension on cell polarization.
   4.2 Deciphering the dynamical origin of mixed populatio nduring neural stem cell
         development.
   4.3 Multi-level modelling for a new physiologically based interpretation of fMRI data.
  5. 2017년 8월 10일 Computational Methodology
   5.1 Emulating mechanism-based models with artificial neural networks for applications
         in synthetic biology and systems biology.
   5.2 Data Needs Structure: Data and Model Management for Distributed Systems Biology
         Projects.
   5.3 Stress-adaptive decision-making and dispersal behaviors in nematodes involve
         coordinated neuropeptide signaling.
  6. 2017년 8월 11일 Computational Methodology
   6.1 Systems Biology of Mammalian Sleep/wake Cycles.
   6.2 A data-driven correlation measure model for epigenetic network inference in T cells.
   6.3 Fundamental Trade-offs between information flow in single cells and cell populations.
  7. 2017년 8월 11일
   7.1 Systematic integration of models and data for yeast growth and division.
   7.2 Oscillatory stimuli differentiate adapting circuit topologies.
   7.3 Evaluating the effects of measurement noise on the inference of biological regulatory
         networks using Modular Response Analysis.
   7.4 Mapping BMP pairwise interactions describes how cells compute responses to
         BMP mixtures.
   7.5 Analysis and classification of differential production within toxin-antitoxin systems
         using large datasets.
   7.6 Segmenting four-dimensional fluorescence microscopic image using convolutional
         neural network.
Ⅱ. 총평


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버지니아 공과대학교



Ⅰ. 주요 발표 내용

1. 2017년 8월 6일 Tutorial Session

1.1 Metabolic flux modeling and computer aided strain design with cobrapy, cameo and DD-DeCaF.
- Henning Redestig

시스템생물학을 적용한 연구의 중요한 기술 중 하나는 유용한 소프트웨어의 활용이다. 본 튜토리얼에서는 Python 패키지인 cobrapy, cameo 및 escher와 같이 네트워크 모델의 활성도, signal flux, 모듈화 등을 visualization하는 여러 방법과 그 뒷받침 소프트웨어에 대한 소개 및 실습을 수행하였다. 잘 구축된 네트워크에서의 시뮬레이션 결과를 보다 명확하게 보여주기 위한 visualization 뿐 아니라, 기존의 네트워크 모델 및 추론 구조를 바탕으로 온전한 네트워크를 구축하는 데 있어서 해당 소프트웨어들의 도움을 받는 방법에 대해 소개받았다. Data-driven design of cell factories and communities platform (DD-DeCaF)라는 프로그램을 통하여, 대규모 실험데이터를 네트워크에 반영하고 그 변화를 가시화하는 과정에 대한 체계화 방법을 실습하였다.

1.2 4th International Hands-on Tutorial on Logical Modeling.
- Tomas Helikar, Julio Saez-Rodriguez

CellNOpt (http://www.cellnopt.org/)의 사용법 및 관련 연구를 강의하였다. CellNOpt는 R package이다. 미리 구축해둔 네트워크 구조 정보를 바탕으로 RPPA와 같은 phosphoryation 데이터를 학습시켜 네트워크의 link weight 정보 및 로직 관계를 추론해 준다. 기본적인 튜토리얼은 http://www.ebi.ac.uk/~cokelaer/cellnopt/data/ 여기에 안내되어 있다. 프로그램은 모델의 규모, 데이터의 정확성에 따라 CNORdt, CNORfuzzy, CNORode, CNORfeeder 등으로 나누어 사용한다. 이를 사용한 연구로 암 종별 세포주별 데이터를 기반으로 각각의 네트워크를 생성하였다. 이후 이질적인 네트워크 구조 분석을 비롯하여 시뮬레이션 동역학 차이도 비교하였다. machine learning을 활용한 systems biology 연구가 많아지고 있음을 느낄 수 있었다.

2. 2017년 8월 7일 Quantitative Systems Pharmacology, Synthetic Biology

2.1 Workshop: Quantitative Systems Pharmacology

Quantitative Systems Pharmacology (QSP)란, "the quantitative analysis of the dynamic interactions between drug(s) and a biological systems to underrstand the behaviour of the system as a whole, as opposed to the behaviour of its individual consituents" 라는 문장으로 2011년 처음 소개된 단어이다(van der Graaf and Benson, Pharm Res, 2011). NIH에서 pharmaceutical research를 개선시키기 위해 시작되었다. 이 강연은, GlaxoSmithKline(영국의 제약회사. 직원 수로 따지면 전세계에서 두 번째로 큰 회사라고 함), Roche(스위스의 제약회사), Genentech, Mount Sinai School of Medicine 각각의 소속된 사람들에 의해 진행되었다. 강연의 목적은, pharmaceutical research의 systems biology와의 협력을 기대하는 마음으로 등록하였다고 한다. 위에 나열된 단체(기업, 연구소, 대학)들이 연합하여 만들어진 스타트업이다. 즉, 약물 반응을 시뮬레이션 하는 프로그램에 해당한다. 홈페이지 들어가면 이 프로그램을 이용하여 출판된 논문도 확인할 수 있다. 우선, 암과 거리가 먼 3가지 케이스의 서브모델이 있다(홈페이지 참고). 유료 프로그램이다. treatments를 가했을 때, 어떠한 biological process에 의해 어떤 clinical outcome이 나오는지를 보는 틀을 기본으로, 전체 흐름은 소속되어 있는 랩의 연구와 유사하여 익숙하다 느껴졌다. 사용하는 단어에 약간 차이가 있었다. linterature based Map (protein or gene regulatory network를 의미)을 구축 -> 실험 데이터를 이용하여 parameter fitting -> qualify model (validation을 의미) -> model application (이렇게 완성된 모델을, mechanism 등을 밝히는 데에 이용) 또한, 실질적으로 FDA 승인을 얻을 수 있는 약물 개발과정에 참여하기에, Quantitative Systems Pharmacology (Efficacy)와 Quantitative Systems Toxicity(Safety)로 크게 둘로 나눠 초점을 맞추었다. 각각이 구체적으로 어떻게 정의되고 측정되는지는 자세히 알려주지 않았다. 유료 소프트웨어라 그런 듯하며, 추상적인 느낌으로 설명하였다. PK(약동학), PD(약력학) score 사용하였으며, 뒤에 이어진 케이스 스터디 발표에서 literature based implement signaling pathway model 구축 -> GSK data를 이용하여 missing reactiosn 추가, update parameters -> 네트워크를 internal, literature in-vitro data와 비교 -> target validation based on experiment data 과정을 거쳤다.

2.2 Workshop on Drug Response Measurement and Analysis
- Marc Hafner

약물 반응에 대한 실험적 측정은 약물 매커니즘 및 조합 예측에 있어 필수적이다. 그러나 약물에 대한 세포의 반응성을 정량화하는 방법이나, 두 개 이상의 약물을 처리할 때 각 약물의 농도를 설정하는 방법에는 연구자마다 큰 견해의 차이가 있었다. 이번 워크샵에서는 실험적으로 약물 반응성을 정량화하는 방법에 대한 강의를 하였으며, 세포의 성장 저해 정도 및 사멸도를 이미지를 통해 정량화하는 방법을 강의하였다. 두 개 이상의 약물을 조합하는 경우 그 농도는 각 약물의 농도별 반응성 실험 데이터를 바탕으로 제작된 추론 그래프의 수학적 계산을 통하여 두 약물의 세포 성장 저해 정도가 동일하도록 설정하는 방법에 대해 강의하였다. 그 결과 기존의 다양한 정량화 방법에서 발견할 수 없었던 약물 반응 매커니즘을 새롭게 발견할 수 있음이 확인되었다.

2.3 Engineering Next-Generation T Cells for Cancer Immunotherapy.
- Yvonne Chen

최근 혈액암의 치료법으로 각광 받고 있는 CAR T Cell에 관해서 소개하고 이후 추가 연구에서 System biology가 나갈 방법에 대해서 소개하였다. CAR T Cell은 혈액암에 대해서 기존의 알려진 방법으로는 CD19를 대상으로 면역반응을 유도하였는데, 이는 암이 재발하는 한계를 가지고 있었다. 그래서 대규모 데이터 분석을 통해서 발표자는 새로운 TSA (Tumor specific antigen)으로 CD20을 제시하였고, 동물 실험 수준에서 효과적임을 260일간의 추적 조사를 통해서 밝혔다. 그리고 이런 사실을 기반으로 앞으로 시스템 생물학적인 분석 방향으로 CD20의 변이를 타겟으로 하는 치료가 효과가 있는지 그리고 이런 일이 발생하는 이유가 무엇이고 이를 막기 위해서는 어떤 분석을 해야하는지에 관해서 연구할 계획이라고 밝혔다.

2.4 Dynamic logic models complement machine learning to improve cancer treatment.
- Julio Saez-Rodriguez

현재까지 static 분자 정보만을 사용하거나, machine learning만을 활용한 연구들은 drug 반응을 예측하는데 많은 한계를 보여 왔다. 본 연구진들은 이러한 한계를 극복하기 위해서 signaling network의 dynamics와 drug treatment에 대한 dynamics의 변화를 반영하였다. 이를 위해 여러 종류의 prior knowledge (signaling pathway, transcription factor 등)를 기반으로, 다수의 암에 대한 perturbation 결과로 나온 phosphoproteomic 데이터로 training 시킨 logic model을 구축하였다. 이 모델을 분석하여 drug resistance에 대한 분자적 기작을 밝히고, static molecular characterization에 의해서는 발견할 수 없던 새로운 정보로 새로운 치료 전략을 제공할 수 있었다.

2.5 Data-Driven design of cell factories and communities.
- Nikolaus Sonnenschein

Omics 데이터와 시스템생물학 모델을 통합하는 것은 합리적인 타겟을 찾아 실험 계획을 세우기에 좋은 수단이다. 그러나 이러한 작업을 하는 것은 쉽게 사용할 수 있는 툴이 부족하기 때문에 매우 힘들다. 이 그룹은 이러한 작업을 수행해주는 one-step platform을 만들고 있으며 현재는 초기버전을 공개하고 있다(http://dd-decaf.eu). 최종적으로 단백질이나 화학물질을 생산하는 과정(네트워크)을 omics 데이터로 디자인하는 것과 같은 모델 기반 omics 데이터 분석을 가능하게 하는 것이 목표이다.

2.6 Mapping BMP pairwise interactions describes how cells compute responses to BMP mixtures.
- Heidi Klumpe

BMP (bone morphogenetic protein) signaling pathway는 14개의 ligand와 그들의 overlapping combinations을 포함한다.

각각은 일종의 redundant signal로, 비슷한 염기서열 및 아미노산 서열을 가진다. 하나를 Knocking out하는 정도만으로는 dysfunction이 일어나지 않고, double KO에 대한 dysfunction이 알려져 있다. 연구 주제는 어떻게 cell들이 매우 비슷한 input들을 구별해 내는지 이다. Individual ligand와 비슷하지만 combination의 형태로 input이 integrate된다는 것을 통해 ligand-receptor interaction의 small difference를 설명하려 한다. 여기서 각 ligand의 parameter를 완전히 알지 못하기에 theory만으로는 모든 것을 설명할 수 없으며, fluorescent reporter를 이용한 실험을 진행하여 ligand exchange에 대한 activation change를 확인하였다. Pairwise 분석 결과 RLS 및 LIC를 중심으로 한 classification behavior가 관측되었으며, ligand들이 몇 개의 group으로 classification될 수 있음을 확인하였다. 또한, 각 ligand의 수학적 competition model을 구축하였다.

3. 2017년 8월 8일 Cell Fate Decision

3.1 Systems modeling of interplay among extracellular cytokines regulating phenotypic plasticity of CD4+ T-cell differentiation.
- Bhawar LaI Puniya

다른 세포의 분화 과정처럼 CD4+ T 세포도 Trans-differentiation 할 수 있는 성질이 알려져 있다. 이를 T 세포의 분화과정을 나타내는 모델을 이용해서 분석하였다. T 세포는 면역세포의 microenvironment의 Cytokine profile에 따라서 달라지는데 개별 T 세포를 나타내는 전사 인자를 아웃풋으로 해서 봤을 때 각 T 세포의 Tbet, GATA3, RORgt, and Foxp3, six STATs를 확인하였다. 그리고 인풋 시그널이 바뀔 때, CD4 세포의 Trans-differentiation이 가능함을 보였다.

3.2 Oscillatory stimuli differentiate adapting circuit topologies.
- Sahand Jamal Rahi

Biological network를 바라보는 관점에는 여러 가지가 있는데, 네트워크가 보이는 동적 특성을 기준으로 해당 네트워크를 분석하는 방법은 많은 연구자들에 의해 활용되는 것 중 하나이며, 특히 feedback loop은 그 형태에 따라서 다양한 동작특성을 보인다. 본 연구에서는 negative feedback loop (NFL)과 incoherent feedforward loop (IFFLs)이 period skipping이라는 현상에서 보이는 차이를 중점으로 설명하였는데, Yeast network와 C. elegans의 neuronal network 등을 활용해 컴퓨터 분석을 실시하고, 실험적으로 네트워크를 가공하여 그러한 현상이 universal하게 관찰됨을 확인할 수 있었다. 결론적으로 해당 연구는 네트워크 내의 NFL/IFFL 모티프의 분포를 살펴봄으로써 특정한 동적 특성을 예측할 수 있음을 확인하였다는데 의의를 가지고 있었다.
(Nature methods, in press)

3.3 Multi-omics analysis of T helper 22 cells.
-Bhawar LaI Puniya

최근 새로운 CD4 T 세포의 Subtype으로 알려진 Th22를 60개의 T 세포 클론의 전사체 데이터와 methylation 분석을 통해서 밝혔다. 우선 전사체 분석의 경우 K-means clustering을 통해서 각각을 Clustering하고 이중 하나가 Th17과 Th22가 섞여있는 덩어리 임을 확인하였다. 그리고 유전체의 methylation 정보를 이용해서 Th22와 Th17의 차이가 있음을 확인하고 이 두 그룹이 차이가 있음을 최종적으로 보여주는 발표를 하였다.

3.4 Cell cycle model system for the identification of molecular markers of cancer.
- Iulia M. Lazar

Breastcancercellline (MCF7/ER+,SBR3/HER2+)과 MCF10 non-tumorigenic cell(normal을 의미)에서, G1, S cell cycle stage에서의 proteomic data를 mass spectrometry (MS)를 이용하여 얻은 결과를 비교하였다. top up, down regulated category로 분류하니, DNA damage repair, oxidative stress and signaling, epithelial to mesenchymal transition, adhesion, response to various types of radiation, regulation of cell proliferation and apoptosis에 관련된 항목들이었다. 여기서 정의하는 바이오마커는 "Biomarker: chemical entity that is an indicator of a biological state"이며, 이는 한 노드의 존재가 아닌, 문맥(cell line gene expression 등)과 함께 존재하는 것이었다. 그런 의미에 있어서, normal과 비교했을 때, up or down regulated protein을 대용량으로 알 수 있는 mass spectrometry는 유용하였다.

4. 2017년 8월 9일 Developmental Dynamics, Neuroscience

4.1 Exploring the inhibitory effect of membrane tension on cell polarization.
- Lei Zhang

세포가 attractant로 방향성을 가지는 것에는 물리적, 화학적 요인이 영향을 미친다. 이 현상을 설명하기 위한 대부분의 수학모델은 reaction-diffusion 시스템과 화학적 프로세스만 고려하였다. 그러나 세포의 membrane tension이 cell polarization을 억제하기 때문에, Rac GTPase와 F-actin의 상호작용, 그리고 membrane tension을 같이 고려한 cell polarization 모델을 구축하였다. 구축한 모델을 cancer stem cell (low cell membrane tension)과 non-stem cancer cell (high cell membrane tension)를 이용해 single-cell 실험을 하여 검증하였다. 모델과 실험 모두 membrane tension이 작은 경우 cell polarization이 더 잘 일어나는 것을 관측하였다.

4.2 Deciphering the dynamical origin of mixed populatio nduring neural stem cell development.
- Dola Sengupta

Neural stem cells (NSC's)는 분화되는 동안 다양한 population을 생성한다. 그러나, 그 동역학의 기원은 어떻게 되는지에 대해서는 제대로 이해하지 못하고 있다. 이들은 bone morphogenetic protein 2 (BMP2) 로부터 분화되는 시스템에 대해 수학적 모델링을 구축하였으며, stochastic simulation을 행하였다. 그 결과, NSC의 mixed state는 시스템의 stochastic fluctuation에 의존하며, mixed population은 이러한 regulation의 bi-stable switching에 기인한다는 것을 알게 되었다. 또한, key regulatory protein들의 expressio nlevel을 조정함에 따라 NSC의 phenotype(mixed population)이 달라지는 결과를 예측하고 확인하였다.
해당 논문(biorxiv): http://www.biorxiv.org/content/early/2017/01/12/099903

4.3 Multi-level modelling for a new physiologically based interpretation of fMRI data.
- Sebastian Sten (Linköping University)

fMRI 데이터가 다양한 뇌과학 연구에 널리 활용되고 있음에도 불구하고, 지금까지의 fMRI 데이터의 분석 방법은 뇌 영역 내에서의 구체적인 신호 생성 메커니즘을 고려하기 보단, 단순히 영역간의 상관관계 분석을 진행하는 상대적으로 간단한 방법을 취하였다. 따라서 본 연구에서는 뇌 영역에의 fMRI signal generation 생성기작에 대한 이해를 바탕으로, ODE-based fMRI signal generation model을 구축하였으며, 이를 기존의 blood volume-flow 관계를 설명하는 또 다른 모델(Balloon model)과 결합하여 전체 뇌 영역에서의 fMRI signal pattern을 예측하는 최종 모델을 구축하였다. 광유전학 실험과 임상 연구결과를 통해, 해당 모델의 유효성을 검증할 수 있었다.

5. 2017년 8월 10일 Computational Methodology

5.1 Emulating mechanism-based models with artificial neural networks for applications in synthetic biology and systems biology.
- Shangying Wang

많은 분야에서 mechanism-based 수학 모델이 사용된다. 이런 모델은 매우 큰 상태 공간을 탐색하는 것이 중요한데 이 작업은 컴퓨터 클러스터를 사용하더라도 힘든 작업이다.

이 한계점을 해결하기 위해 모델의 입력, 출력 관계를 모사하는 RNN 모델을 개발하였다. 정의된 mechanism-based 모델의 가능한 입력조합의 일부에 해당하는 출력 패턴을 학습 데이터로 RNN을 학습하고, 이 것을 이용해 나머지 입력조합의 출력 패턴을 예측하였다. 이 연구에서는 노드 8개, 파라미터 19개를 가지는 PDE 모델에 대해 테스트 해보았으며 R^2=0.9정도의 정확도를 보였다.

5.2 Data Needs Structure: Data and Model Management for Distributed Systems Biology Projects.
- Martin Golebiewski (HITS gGmbH)

대규모 시스템 생물학 연구에서 여러 연구 그룹 간의 효과적인 데이터 관리는 아주 중요한데, 저자들은 독일 및 유럽 연합 내의 LiSyM (http://www.lisym.org), ERASysAPP, SysMOnetwork, NMTrypI (NewMedicinesforTrypanosomatidicInfections)와 같은 연구 그룹들 간의 데이터 공유를 효과적으로 하고자 하였으며, 실제로 연구 결과의 일부를 영국의 Synthetic Biology Centres at Manchester (SynBioChem), Edinburgh (SynthSys)에 적용했다고 한다. Findable/accessible/ interoperable/reusable이라는 4대 목표를 세우고, 데이터 공유의 기반구조 설계, 데이터 기록/표시의 표준화, 네트워크 모델링 지원, 사용자 지원의 측면에서 데이터 관리 플랫폼을 설계하였다. 저자들은 보통의 플랫폼들과 달리 자신들의 플랫폼은 모델링 실험설계와 진행과정을 지원하는 데에 강점을 갖는다 하였다.

5.3 Stress-adaptive decision-making and dispersal behaviors in nematodes involve coordinated neuropeptide signaling.
- James Lee

동물들은 physiology 또는 behavior을 변화를 통해 environmental stress에 대처할 수 있다. C. elegans의 경우 정상적인 환경에선 생식 기능을 갖는 reproductive development를 따르지만 가혹한 환경에서는 생식 기능을 버리고 증가된 운동 능력을 갖는 dauer development를 따르게 된다. 생존 기간 또한 reproductive development는 최대 3주, dauer development는 최대 6개월로 생존 기간의 큰 차이를 보이게 된다. 하지만 아직까지 reproductive와 dauer 중 어떤 developmental process를 따르는지에 대한 decision-making process는 명확히 밝혀진바 없다. 본 연구팀은 RNA-seq을 통해 reproductive와 dauer development를 분석하였다. 연구팀은 reproductive와 dauer development동안 차별적으로 발현되는 유전자 8,042개(39% of the protein-coding genome)를 발견했고, 118개의 neuropeptide genes 중 60개가 up-regulation 되는 것을 확인하였다. 또한 Knocked down 실험을 통해 neuropeptide signaling(특히 flp-10과 flp-17)이 dauer entry decision을 promote함을 밝혀냈다. 본 연구를 통해 C. elegans이 neuropeptides를 통해 decision-making의 정확성을 높이고 행동 레퍼토리를 확장함으로써 스트레스에 적응할 수 있음을 보여주었다.

C. elegance는 극한 환경에 처하게 되면, 원래의 reproductive development과 기존 수명 3주에서, reproductive development 기능 상실과 6개월까지의 수명 연장으로 변하게 된다. 이를 dauer 상태라고 한다. 극한 환경에 처하면 사람도 적응하게 되는 것처럼, 이 또한 극한 환경에 대해 생존형으로 변하는 것인데 어떻게 이러한 기능 획득이 가능하지? 정상과의 차이는 뭐지? 라는 질문에서 시작한 연구이다. C. elegance는 302개의 뉴런으로만 이루어진 시스템이다. RNA-seq data를 이용하여 single cell에서 transcriptional changes를 비교하였다. 여기서 daf-9이 선정되어, 이를 knocked down 시켜 dauer 상태를 유도할 수 있었다. dauer가 되었을 때 가장 큰 phenotype 차이점은, nictation behavior와 CO2 repulsion이었다. dauer 유도에 관련된 gene은 neuropeptides signaling을 조절하는 gene이었다. 이 연구를 통해, C. elegancs의 환경 stress에 대한 적응 기작을 밝혀냈고, 그들의 decision-making accuracy를 올릴 수 있는 전략을 연구할 수 있다.

6. 2017년 8월 11일 Computational Methodology

6.1 Systems Biology of Mammalian Sleep/wake Cycles.
- Hiroki R. Ueda

포유류의 수면 시간을 조절하는 분자 메커니즘을 밝혀낸 과정에 대한 발표를 들었다. 아직까지 포유류의 수면에 관한 분자 메커니즘은 밝혀지지 않았는데 본 발표에서는 데이터를 통한 분자 신경 세포의 분자 메커니즘을 추론하고, 주요 3가지 분자에 대한 모델링을 통해서 수면과 분자 메커니즘에 대한 내용을 추론하였다. 그리고 증명을 위해서 새롭게 개발한 시스템을 소개하였다. 이 문제를 해결하기 위해, 발표 연구팀은 느린 수면과 깨어 있는 진술의 전기생리학적 특성을 재구성하는 간단한 계산 모형을 만들었다. 포괄적 분기 분석 결과에 따르면, 2차적으로 높은 심박수는 느린 수면을 취할 때 느린 수면을 취할 수 있으며, 따라서 수면 시간의 조절에 따른 역할을 수행할 수 있다. 또한 분석 결과를 통해 추론된 결과를 이용해서 유전(GI) 및 약리학적 개입(PCP, MKS-801) 및 광-브레인 이미징 영상은 ‘손상된 NMDA 수용체가 수면 시간을 단축하고 세포의 흥분성을 직접 증가시킨다’ 라는 사실을 소개하였다. 그리고 마지막으로 이러한 결과에 기초하여, 연구팀은 포유류의 수면 지속 시간이 포유류의 수면 지속 시간에 기초한다는 가설을 제시하면서 발표를 마무리 하였다.

6.2 A data-driven correlation measure model for epigenetic network inference in T cells.
- Christoph Kommer

이번 ICSB에서는 총 4번의 면역학 관련 발표가 있었는데 이중에 암을 치료하는 방법으로 CAR T 세포에 관해서 제시되었고 나머지 3가지 발표는 면역세포가 주변 환경에 따라서 분화될 때 새로운 Sub type을 제시하는 내용과 면역세포의 가소성(plasticity)에 관한 내용이었다. 이번 발표 역시 T 세포의 분화 과정에서 TF의 조절 과정이 중요한 것을 모델을 통해서 증명하였다. 또한 머신 러닝 방법을 통해서 이와 같은 역할을 하는 새로운 TF를 찾아내었다. 각각의 TF들이 T 세포를 분화 시킬 때, 이들 네트워크상에서 Correlation 관계를 찾아보니 연결 관계를 찾을 수 있었다. 그리고 저자들은 앞으로 새롭게 찾아진 TF들의 관계를 이용해서 감염질환, 암의 치료에 응용해서 사용할 계획이라고 밝혔다.

6.3 Fundamental Trade-offs between information flow in single cells and cell populations.
- Ryan Suderman

Information theory의 관점에서 cell signaling system의 정보 전달을 분석하였다. 이러한 연구의 한 예로 extracellular ligand의 concentration (inflammatory cytokine TNF-α)을 input으로 하여 실험적으로 측정 가능한 downstream response (NF-κB의 nuclear translocation)을 얻었다. 이 때 이를 channel capacity 관점에서 분석하여 TNF-induced NF-κB translocation에 대해 정량적 분석을 수행할 수 있다. Signal transduction network에서는 intercellular state 및 environment에 대한 information을 통해 decision making이 이루어지며, 주어진 information에 noise가 껴 있을 경우 정확한 decision making에 영향을 줄 수밖에 없다. 하지만 실제로 TNF-induced NF-κB translocation 등의 예에서 전달되는 information이 less than 1 bit라고 알려져 있으며(low channel capacity), 이것이 어떻게 정확한 cell fate decision에 연결되는지가 알려지지 않았다고 한다.

연구에서는 TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)에 의한 life 또는 death라는 straightforward한 phenotype에 집중하였다. 신호전달 과정에서의 noise가 single cell level, population level에서 서로 다르게 작용하는 것에 대한 이론적, 수치적 분석을 진행하였다. Noise가 single-cell level에서는 1 bit의 information을 reduce하지만 population level에서는 3-4 bit의 information이 전달된다는 결과를 얻었다. 이 두 가지 level 사이에서는 trade-off relationship이 존재하며, single cell level에서 나타난 low channel capacity가 반드시 biophysical limit을 나타내지는 않는다고 분석하였다.

7. 2017년 8월 11일

7.1 Systematic integration of models and data for yeast growth and division.
- Edda Klipp (Humboldt-Universität zuBerlin)

Genome-wide 관점에서의 실험기법이 발달함에 따라 protein/RNA/metabolite 등과 같은 생체분자 라이브러리들의 수는 점차 많아지고 있으나, 이들을 별개의 정보로 다루는 방식은 세포에서 일어나는 여러 가지 현상들을 단편적으로만 제시해 줄 수 있을 뿐이므로 큰 효과를 보기 어렵다. 따라서 저자들은 Saccharomyces cerevisiae (buddingyeast)를 모델 진핵생물로 사용하여 여러 라이브러리들을 통합적으로 분석하기 위한 최적의 방법을 찾고자 하였으며, 데이터의 모듈화를 반복적으로 수행하여 서로 다른 환경에서 측정한 다른 종류의 데이터를, 일관된 세포 기능의 관점에서 적절하게 통합할 수 있었다고 하였다.

7.2 Oscillatory stimuli differentiate adapting circuit topologies.
- Sahand Jamal Rahi

Adaptation이 가능한 모티프 구조는 negative feedback loop (NFL)와 incoherent feedforward loop (IFFL) 두 개라는 것이 2009년 Ma의 Cell theory 논문에서 밝혀졌다. 이 둘은 adaptive response에 대해서는 같은 특성을 보이기에 구분해 낼 수 있는 지표가 필요했다. 연구자들은 이 두 구조의 차이점을 refractory period를 분석하여 찾아내었다. 또한 period skipping 특성이 달라짐을 찾아내었다. 이를 C. elegans 신경 네트워크에 적용하여 두 모티프의 구조를 구분해 낼 수 있음을 보여주었다. Structure-Function mapping의 일환으로 모티프의 구조별 기능을 더욱 세밀하게 파악하는 연구가 계속되고 있음을 느꼈다.

7.3 Evaluating the effects of measurement noise on the inference of biological regulatory networks using Modular Response Analysis.
- Caterina Thomaseth

Modular REsponse Analysis (MRA)는 consecutive perturbation experiments로부터 얻은 intracellular regulatory network의 구조 정보를 밝히는데 매우 유용한 수학적 도구이다. 이 방법은 systems biology에서 많이 쓰이는데, 예를 들어 신호 noise가 심한 Western blot data로부터 network topology 추정하기 등이 있다. 단, 동역학적 계수 등은 노이즈가 심한 데이터로부터 추정하기에 불안정하다.

이 연구에서는, MRA 방법을 이용하여 신호 노이즈가 네트워크 구조 추론에 미치는 영향을 조사하고, 또한 인풋 데이터의 모호성은 잘못된 네트워크 추론을 유발할 수 있다. 잘 알려져 있는 MAPK, p53 네트워크를 이용하여 네트워크 추론과정에서 노이즈가 있는 데이터를 다루는 다른 방법들과 비교하였다.

7.4 Mapping BMP pairwise interactions describes how cells compute responses to BMP mixtures.
- Heidi Klumpe

BMP (bone morphogenetic protein)는 14개의 homolog를 가지고 있다. 이들의 조합될 수 있는 개수는 총 91개다. 그런데 각 조합마다 반응이 다르다. 발표자는 조합별 반응을 분석하여 additive한 homology와 그렇지 않은 homolog를 나누었다. 그리고 이를 바탕으로 수학적 모델을 구축하여 BMP 신호전달을 예측하는 모델을 만들었다. 그 결과 BMP 클러스터는 서로 다른 모듈에 대응될 수 있었다. 이렇게 신호 전달 경로의 입력에 대한 체계적인 분석이 인상 깊었다.

7.5 Analysis and classification of differential production within toxin-antitoxin systems using large datasets.
- Heather Deter

여러 박테리아 종들이 가질 수 있는 상태(state) 중 persistence는 metabolically inactive한 상태로, cell subpopulation이 harsh environment을 견딜 수 있도록 한다. Persistence는 박테리아가 가지는 antibiotics에 대한 내성 형성에도 관여한다고 알려졌다. Toxin-antitoxin (TA) system은 toxin에 대해 짝이 되는 antitoxin을 통해 toxin을 neutralize하는 시스템으로, 박테리아의 persistence state에 관련된다. RNA antitoxin, protein antitoxin 등으로 분류될 수 있다. 특히 Type II TA system은 stable toxin과 unstable antitoxin으로 이루어진 two protein system이다. Persistence 상태와 그렇지 않은 상태에 대해 toxin/antitoxin ratio를 확인하기 위해 RNA-seq, ribosome profiling 등 여러 dataset을 활용할 수 있다. Ribo-seq data를 통해 protein synthesis rate를 얻었으며, thermodynamic model을 사용하여 experimental condition에서의 translation initiation calculator (TIR)을 얻고 protein expression을 분석하였다. Dataset을 통하여 translation initiation rate를 얻고 이를 통해 4가지의 서로 다른 toxin-antitoxin protein production mechanism을 유추하였다. 이들은 모두 각 toxin에 대응되는 antitoxin의 sufficient production을 ensure하며, translational regulation, promoter에 의한 transcriptional regulation 및 translational regulation과의 combination, transcriptional terminator 등으로 구분된다.

7.6 Segmenting four-dimensional fluorescence microscopic image using convolutional neural network.
- Yuta Tokuoka

생명현상을 정량적으로 분석하기 위해 현미경 이미지를 분석할 필요가 있다. 최근 biological 이미지 segmentation을 위해 CNN을 적용한 많은 연구가 있는데 보통 2차원 현미경 이미지에 적용하였다. 그러나 이미징 기술의 발달로 다차원 이미지를 얻는 것이 일반적이기 때문에 이러한 이미지를 분석할 필요가 생겼다. 이 연구는 쥐 배아 4차원 이미지(시간+3d image)에서 세포의 핵을 segmentation하는 CNN 모델을 개발하였다. 모델 구조를 밝히지는 않았다. 2~14 cell stage 이미지 중 4 stage 이미지를 학습에 사용하였고, 나머지를 모델 evaluation에 사용하였는데 좋은 성능을 내었다고 한다.

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Ⅱ. 총평

Systems biology는 생물학을 연구하는 여러 분야의 학문이 융합된 학문인 만큼 다양한 주제와 방법으로 연구를 진행을 하고 있었다. 그리고 기존의 모델링과 구축된 모델을 바탕으로 효과적인 제어 전략에 관심이 있었다면 최근에는 여러 학문의 기조에 맞춰 머신러닝 오믹스 데이터 분석 등의 새로운 기법들을 바탕으로 보다 진일보된 내용의 최일선의 시스템 생물학을 접할 수 있는 기회였다. 그리고 이를 통해서 이론보다는 보다 적극적인 치료를 위한 방법들을 제시하고 이를 검증하는 토론이 이루어졌다.
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공정렬(2017). 2017 ICSB (International Conference on Systems Biology) 참관기. BRIC View 2017-C10. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2825 (Sep 21, 2017)
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