목차
Ⅰ. 서론
Ⅱ. 주요 발표 내용
1. 4월 01일 주요 내용
2. 4월 02일 주요 내용
3. 4월 03일 주요 내용
4. 4월 04일 주요 내용
5. 4월 05일 주요 내용
Ⅲ. 총평
Ⅰ. 서론
AACR Annual Meeting은 올해로 110년째를 맞는, 미국 암학회(AACR, American Association for Cancer Research)에서 주관하는 미국 최대규모의 암 연례 학술대회이다. 올해의 학술대회는 4월 1일–5일, 5일에 걸쳐 Washington DC에서 진행되었다. Abstracts가 정리된 Proceeding book만 1천 600여쪽에 이를 만큼 방대한 규모를 자랑하는 이 학회는 올해 전세계 각지의 연구자 21,900명이 참여함으로써 AACR 역대 최대규모의 참석인원을 기록하기도 했다. 초록 목차 상의 큰 분류는 Bioinformatics and Systems Biology, Cancer Chemistry, Clinical Research, Endocrinology, Epidemiology, Experimental and Molecular Therapeutics, Immunology, Molecular and Cellular Biology/Genetics, Prevention Research, Tumor Biology로써 사실상 암 생물학 분야의 모든 분야를 망라하고 있으며 단순히 학술 분야뿐 아니라 Science Policy Session 역시 마련되어 정부 관계자 및 산업 단체 인원 역시 학회에 참여할 수 있게끔 하였다. 학술장은 DCA 공항 인근의 Walter E. Washington Convention Center에 마련되었고 이곳의 1층–3층에 걸쳐 작은 세션은 50여명, 큰 세션은 어림짐작으로 1,000여명이 동시에 수용될 만한 큰 세션장이 마련되어 다양한 규모의, 또한 상이한 주제의 세션이 동시에 진행될 수 있었다. 이 메인 학술장과 지하를 통해 연결된 Marriott Marquis 호텔, 인근의 Grand Hyatt Washington Hotel과 Renaissance Hotel에도 별도의 소규모 세션들이 마련되었다.
본인은 이 학회에 AACR-Incyte 포스닥 연구비 수령자로서 초청받아 학회에 참석하였으며 방대한 세션으로 인해 본인의 관심사에 관련된 Cancer Metabolism 및 Lymphoma 분야 등 몇몇 관련 분야에 해당하는 발표들에 주로 국한하여 이 보고서를 정리하였음을 밝힌다. 특히 이 학회에는 기초 과학자뿐만 아니라 임상의 및 과학정책 관련 정부인사 등도 다수 참여하였는데 이들에 의하여 주도된 방대한 규모의 임상 발표 세션 및 과학 정책 분야 토론 세션은 이 보고서를 통하여 다루지 못하였다.
Walter E. Washington Convention Center
별도 세션이 준비되어 있던 Marriot Marquis 호텔 전경
Ⅱ. 주요 발표 내용
1. 4월 01일 주요 내용
학회의 첫날은 Plenary Session 없이 “Educational Session” 위주로 진행되었다. 이 세션은 아침부터 시작하여 오후 5시까지, 2시간씩 총 4차례에 걸쳐 진행되어 암 생물학의 다양한 분야를 리뷰하는 기회를 가졌고, 같은 시간대에 좀더 작은 규모로 “Method Session” 및 ‘Clinical Trial Workshop”이 동시에 진행되었다. 이 Educational Session의 본래 취지는 새로운 데이터나 놀라운 발견을 공유하기보다는 학회 첫날 암 생물학 분야의 큰 줄기를 망라하고 그것의 메인 패러다임을 정리하는 의미가 강하였으나 종종 연구발표와의 경계가 모호하여 최신 연구 결과 역시 발표되었다. 특히 주목할만한 발표가 몇 가지 있었는데 “Epigenetics and Cancer” 세션을 주도한 MIT의 Richard A. Young의 발표 – CTCF/cohesin complex에 의하여 결정되는 chromosomal loop structure가 transcriptional gene regulation에서의 enhancer function에 주요 결정인자로서 작용하여 gene expression regulation의 functional unit으로 기작한다는 현 패러다임을 설명하고 나아가 cancer cells에서의 somatic mutations이 loop structures의 anchor에 recurrent하게 발생하여 enhancer activity를 조절, 궁극적으로 암 유발의 원인인자로서 작용할 수 있음을 보이는 최신 데이터들을 설명함 - 와 “Translation Control in Cancer” 세션의 McGill의 Nahum Sonenberg - eIF4E phosphoylation을 genetically block시킨 eIF4E S209A 마우스를 이용하여 이 translation initiation factors의 phosphorylation을 통해 조절되는 activity가 cancer metastasis를 조절함을 보인 최신 데이터가 있었다. 또한 Method Workshop에서는 CyTOF의 개발자, Stanford의 Garry P. Nolan과 그의 공동연구자인 역시 Stanford의 Holden T. Maecker가 CyTOF의 최신 기술적 발전 및 최신 적용 예시 - CyTOF to measure global immune competence - 를 각각 발표하였다.
한편 이들 주요세션들이 끝난 이후 저녁 세션에는 올해 신설된 세션으로 “Unsolved Mysteries” 세션이 진행되었는데 암 생물학의 주요 질문 중 하나였던 노화, mutation의 축적 및 암 유발의 상관관계에 있어서의 conundrum에 관하여 University of Colorado의 James DeGregori의 흥미로운 디스커션이 있었다 (“Unresolved Mysteries: Why Do We Get Cancer as We Age and Why Don’t We Get More Cancer?”). 현대 암 생물학의 conceptual framework를 만든 Armitage–Doll multistage model of carcinogenesis에 따르면 노화에 따른 암의 유발은 보통 노화에 따른 세포 내의 multiple mutations의 축적에 기인한다고 보고 있다. 그러나 이런 mutation-centric theory로 설명할 수 없는 의문은 우리 몸의 somatic mutations의 절반 이상이 인간 발달 초기, 즉 성인이 되기 이전에 이미 축적된다는 점이다. 비슷한 예로 단순히 mutation의 축적이 암 발달에 치명적이라면 animal body size와 암 유발의 상관관계가 없는 것과 (대표적인 예로 코끼리가 사람보다 암이 훨씬 덜 생김) animal life span과 암 발생 빈도 간의 상관관계의 disproportion을 설명하기 힘들다. 이에 대한 한가지 대안적 설명으로 그는 암이 발생하기 위하여 필요한 것이 단순히 mutation이 아니라 그에 더하여 oncogenic clones의 selection이 중요한 역할을 하는데 그 selection이 일어나는 tumor microenvironment가 어린이, 어른, 노인에 따라 다름을 제시하였다. 다시 말해 clonal evolution이 암을 가진 숙주의 나이에 따라 differentially regulated 된다는 것이다. 대표적인 예로 그는 실제로 우리의 몸의 hematopoiesis는 나이가 들어감에 따라서 어린 개체로부터는 발견되지 않는 특정 clones가 expend됨을 최근 보고들이 발표하고 있음을 강조하고 이러한 selection은 aged bone marrow microenvironment에 특징에 기인한다는 최신 보고들을 인용하였다. Broader perspectives에서 이 현상이 의미하는 것은 fate of somatic mutations 역시 evolutionary principles에 의하여 설명되는 것으로, 그는 특히 노화와 암 발생의 상관관계를 이해하기 위하여는 physiological aging에 의한 microenvironment의 상태가 mutations에 기인한 암세포의 fitness advantage를 결정한다는 점을 유념해야 한다고 강조하였다.
Walter E. Washington Convention Center 학회장 내부 로비(상) 및 발표장 내부(하)
2. 4월 02일 주요 내용
학회의 둘째 날을 기점으로 본격적인 Main Sessions가 시작되어 오전에는 학회의 첫 Plenary Session이 진행되었다 (“The Road to Cancer Cures: Discover, Predict, Prevent, and Treat”). 이 Opening Plenary Session세션에서는 암 치료에 있어서의 암 발생의 예상 및 예방에 관련된 주제가 디스커션되었다. 올해 AACR 미팅의 전체 Committee Chair이기도 한 Dana-Farber의 Kornelia Polyak이 세션 Chair로서 토론을 주도하였다. 관련된 연구자들(MIT의 Angela Belcher, MSKCC의 Charles Sawyers, JHU/HHMI의 Bert Vogelstein 등)의 이어진 발표의 암 모델은 각각 달랐으나 그것을 아우르는 한가지 주제는 tiny tumors, 즉 암이 완전 transform되기 이전의 early detection이 암치료 및 예방, 나아가 drug resistance에 핵심적인 역할을 한다는 것이었다.
이와 같은 맥락에서 이어진 오후 세션 중에 하나는 “Prevention research”를 주제로 한 “Pre-cancer Genome Atlas”였다. Boston university의 Avrum Spira에 의해 디스커션이 주도된 이 세션에서 연구자들은 이전의 cancer cell (fully transformed된)의 시퀀싱 정보의 한계를 지적하며 이들의 pre-cancerous state 세포의 유전자 염기서열과의 비교가 앞으로의 암세포로써의 발전 가능성 및 조기 치료에 중요한 역할이 됨을 강조하였다.
또 하나의 흥미로운 세션은 AACR에 기존에 다루어지지 않던 주제, Artificial Intelligence에 관한 Major Symposia 역시 개최되었다는 점이다. 이는 과거 Cancer driver mutation을 역설하며 Bioinformatic 분석의 역할을 초창기부터 강조하였던 Pioneer 중 한 명인 Lynda Chin에 의해 논의가 주도되었는데 이 세션을 통해 현재 연구자들의 focus는 Machine Learning을 통한 정확하고 빠른 diagnostic tool의 개발(Google의 Mark DePristo) 및 범람하는 암연구 논문들의 기계학습을 통한 정리 및 시그널링 모델의 체계화(DARPA의 Paul Cohen)로, 그들은 이 목표들이 인공지능 분야의 발전을 통하여 달성될 수 있다는 비전을 제시하였다.
3. 4월 03일 주요 내용
이날의 오전 Plenary Session은 최근 가장 주목받고 있는 암 생물학 분야인 Immunotherapy 분야로 Elizabeth Jaffee의 주도로 논의가 진행되었다. 특히 2015년 Lasker Award 수상자이자 CTLA-4 의 역할을 규명하여 Immune checkpoint blockade 분야를 개척한 MD Anderson의 James P. Allison는 이 분야의 발전을 역사적인 관점에서 조망하면서 immunotherapy가 가져올 앞으로의 기회와 prospect를 디스커션하였다.
이후 오전, 오후에 걸쳐 열린 Major Symposia중 본인은 두 번의 Cancer Metabolism 관련 Major Symposia에 참여하였다. 첫 번째 세션은 주로 Diet이 장내미생물총에 끼치는 영향과 이것이 암의 발달에 어떤 영향을 주는지에 관한 주제로 Stephen O’Keefe가 Chair로 주도한 “Diet, Microbiome, and Cancer” 세션으로서 Gut Microbiome/intestinal microbes가 Colorectal cancer를 일으키는 원인인자로써 작용할 수 있는지에 관하여 MGH의 Andrew T. Chan과 UFL의 Christine Jobin의 디스커션이 있었다. 두 번째 Metabolism 세션은 “AACR-JCA Joint Symposium: Cancer Metabolomics”세션으로 좀더 Cancer Metabolism에 focus된 세션이 있었다. 흥미롭게도 이 세션에서 두명의 연구자들 - 일본 Kanazawa 대학의Chiaki Takahashi와 샌디에고 Sanford-Burnham의 Jorge Moscat은 공통적으로 기존에 잘 알려져 있던 tumor suppressor의 기작을 revisit, 이 유전자들의 mechanism of action을 metabolic dysregulation을 통하여 설명하고자 시도하였다. Takahashi의 경우는 Sarcoma에서의 Rb에 의한 cell cycle 조절을 Rb의 downstream인 Pgam (both Pgam1 and Pgam2) axis를 통한 pyruvate and glycolysis metabolism의 조절로 설명하였고 Moscat의 경우는 기존에 본인의 랩에서 보고한 p62의 tumor intrinsic oncogenic roles를 설명한 후 반대로 p62가 tumor microenvironment에서 저해되었을 때는 오히려 HCC development를 facilitate함을 보임으로서 p62의 tumor extrinsic tumor suppressive role을 설명하였다. 뒤이어 tissue specific dysregulation of metabolic pathway가 p62 의 tissue dependent “dual roles”를 설명하는 한가지 방법이라 제시하였다. 마지막으로 10여년 전 Capillary electrophoresis–mass spectrometry (CE-MS)를 통하여 세포 내 metabolism의 양을 global하게 측정하고자 시도하였던 pioneer 중 한 명인 게이오 대학의 Tomoyoshi Soga도 이 세션에서 발표를 하였는데, 이 발표에서 그는 270여명의 colorectal cancer 환자로부터 관찰된 global metabolic dysregulation과 transcriptome profiles를 동시에 비교하여 기존에 colorectal cancer를 일으키는 원인인자로 알려진 유전자의 dysregulation을 metabolic dysregulation과 연결시키려는 최근의 시도를 보여주었다.
마지막으로, 이날 저녁 시간 이후로는 한인 과학자들을 위한 모임인 K-CRAB이 대한 암 학회의 주최로 개최되어 AACR에 참석한 한인 과학자들이 교류할 수 있는 뜻 깊은 기회가 있었다.
학회장 인근의 Grand Hyatt Washington DC Hotel에서 개최된 한인 암생물학자들의 모임, K-CRAB
4. 4월 04일 주요 내용
학회 넷째 날의 Plenary Lecture의 주제는 다름아닌 Precision Medicine으로 Genentech의 Sandra Horning 의 주도로 디스커션되었다. 대표적인 발표로, 이 세션에서 UCSD의 Scott Lippman은 immune-based cancer prevention를 골자로 multi-antigen vaccine이 activated T cells을 pre-malignant lesion으로 recruit할 수 있는 예를 보이며 cancer predisposition genes를 carry하는 환자들을 치료하기 위한 vaccine strategy를 설명하였다.
이날 역시 두 번의 Metabolism session이 있었는데, 첫 세션은 Cancer Metabolism에 집중한, “Systemic Metabolic Dysfunction and Cancer”세션, 오후에는 “Immunometabolism in Immunotherapy” 세션으로 Metabolic dysregulation in immune cells가 cancer development에 끼치는 영향이 주로 discussion 되었다. 특히 첫 세션에서 UTSW의 Philipp E. Scherer는 일주일전 본인의 그룹에서 발표된 Science 페이퍼를 언급하며 그 동안 자세히 연구되지 못했던 Uridine pathway가 ubiquitous building bock의 precursor로서 기작할 수 있음을 강조하고 그 동안 이 uridine의 source로서 알려진 liver에 더하여 adipose tissue 역시 cancer cells의 uridine source가 될 수 있음을 강조하였다. 이와 같은 맥락에서 논의를 확장하여, obesity에 의한 chronic inflammation, lipotoxicity, 혹은 diabetes에 의한 hyperglycemia 등에 의해 발생하는 dysfunctional adipocyte들이 어떻게 cancer risk를 증가시킬 수 있는지 breast cancer 등의 예시를 통해 설명하였다. 이어진 Cornelia M. Ulrich의 발표 역시 앞선 발표와 연관되어 adipose tissue가 암 발생에 끼치는 영향을 discussion 하였는데 흥미롭게도 비만 환자의 fat이 축적된 위치에 따라 같은 정도의 비만이더라도 암 발생 위험도가 바뀜 (intra-abdominal fat의 축적이 subcutaneous에 비해 더 cancer risk가 높음)을 보여 Visceral to subcutaneous fat ratio가 환자의 비만에 의한 cancer risk를 예측하는 인자임을 주장하였다. 나아가 그는 weight loss가 진행 됨에 따라 환자로부터 Adipose tissue를 채취하여 transcriptome analysis를 수행하였는데 이때 weight loss specific dysregulated genes가 histone-related genes 에 enrich됨을 보였다. 이 세션의 마지막 발표는 독일 IDC 의 Stephan Herzig에 의한 것이었는데, 다른 연구자들이 경시해왔던 흥미로운 주제, Cachexia를 metabolism의 관점에서 설명하여 개인적으로 깊은 인상을 주었다. Cachexia 암을 비롯한 다양한 질병의 end stage의 증상으로 wasting metabolism을 특징으로 하고 있다. 그의 주요 질문은 과연 Cachexia가 암 생존에 beneficial할 수 있는 것인지(이를 통해 왜 Cachexia가 암환자에게 나타나는지 설명), 그렇다면 어떻게 암이 cachexia를 일으키는데 기여하는 것인지(Glucocorticoid dependent mechanism를 예시로 프로포즈), 그렇다면 어떤 장기가 암환자의 Cachexia의 주요 원인 장기인지 (Tumor communications with Adipose tissue – increase lipolysis, Skeletal muscle – increase proteolysis, liver – lipid accumulation, immune cells – cytokine production by Macrophage)를 systemic하게 디스커션하고 이들 질문들에 대한 해답을 suggest 하는 그의 랩에서 발표된 데이터들을 종합한 후 암과 associate된 White adipose tissue가 Cachexia를 promote할 수 있다는 미발표 데이터를 설명하였다.
뒤이어 시작된, 앞서 잠시 언급하였던 오후 세션, Immunometabolism in Immunotherapy 세션에서는 다름아닌 JHU의 Jonathan D. Powell이 최근 Glutamine inhibitor로써 immunotherapy 혹은 chemotherapy와 함께 처리함으로써 다양한 암의 치료에 매우 효과적인 결과를 보여 최근 주목을 받고 있는 JHU-083의 TIL dependent mechanism of action을 설명하였다.
5. 4월 05일 주요 내용
학회의 마지막 날인 수요일에는 Plenary session 및 뒤이은 Major sessions들을 마지막으로 하여 오전 중으로 대부분의 발표가 마무리 되었다.
아침에 있었던 Plenary session은 Myc dependent metabolic regulation 분야의 pioneer인 Chi Van Dang의 주도로 Convergence, Computation, and Cancer 세션이 진행되어 다시 한번 Computation biology가 전통적 molecular biology와의 융합이 진행되는 최근의 트렌드를 반영하였으며 특히 Harvard의 Franziska Michor는 Mathematical modeling of cancer evolution이라는 주제를 통해 수학적인 모델링에 기반하여 암이 진행하는 경과를 예측하려는 현재의 시도와 그것이 실제로 암환자에서 질병이 진행되는 경과를 얼마나 잘 예측할 수 있는지 토론하였다.
그러나 이보다 더 큰 연구자들의(혹은 본인의) 관심사는 사실상 같은 컨퍼런스 룸에서 뒤어어 이어진 “CRISPR and Functional Genomics”였던 것으로 보이는데, 세션의 진행은 다름아닌 Broad Institute의 Feng Zhang이 Chair로서 주도하였다. Feng Zhang의 톡 및 세션에 여러 차례 참여해 본 경험상 이번 세션에서 눈에 띄는 차이점이라면 이전에는 Crisper 기술에 대한 이해와 biology 자체에 집중하는 발표가 주를 이루었으나 이날의 발표는 이미 개발된 Crisper tool을 이용하여 어떻게 새로운 biology를 discover할 것인가가 참여한 발표자들의 공통 주제였다는 점이다.
크리스퍼 세션의 Chair, Feng Zhang이 Session Introduction을 진행하고 있다.
그 중에서도 특히 주목할 만한 발표는 lymphoma 분야의 선구자 중 한 명인 Louis M. Staudt 의 발표였다. 그는 며칠 전 이 학회에서 Eleventh Annual AACR Princess Takamatsu Memorial Lectureship Award를 수상하면서 그가 지금까지 커리어를 통해 이루어낸 Lymphoma연구를 종합하는 기회를 가졌는데 이날은 아직 미발표인 내용을 포함하여 어떻게 크리스퍼 스크리닝 기술을 이용하여 이전에 발견되지 않았던 lymphoma의 생존에 중요한 molecular node를 발견할 수 있었는지에 관하여 그의 크리스퍼 스크리닝 전략을 설명하였다. 자세하게는, 먼저 실험 조건으로 ABC type과 GCB type의 Lymphoma 세포주를 각 네 종류씩 준비하고 알려진 oncogenic pathways를 타겟팅하는 sgRNA library(예를 들어 NFkB pathway를 조절하는 IKKa, IKKb, Nemo, and A20, 그것의 upstream인 BTK, PKCb, Malt1 and Bcl10, BCR proximal signaling 을 조절하는 CD79b and Syk)를 각 세포주에 주입하여 세포를 기른 후 어떤 sgRNA가 deplete 되는지를 비교하였다. 이를 통해 명확해진 점은 GCB type 과 ABC type 이 vulnerable 한 BCR downstream pathway가 상당히 distinct 하다는 점으로 이를 통해 lymphoma는 그 종류에 따라 BCR signaling dependency에 차이를 보이며 이 특성에 따라 치료법을 달리해야 한다는 점을 제시하였다. 대표적인 예로 BTK inhibitor인 Ibrutinib는 환자에게 처리하였을 때 ABC type DLBCL을 가진 환자 그룹에는 매우 효과적이었으나 (15/39 responded), GCB DLBCL를 가진 환자에는 효과가 미미(1/20 responded)하였다. 이에 더하여 그는 CRISPR screening을 통해 찾아낸 ABC type lymphoma의 특이적으로 중요한 유전자를 추가적으로 발견하였는데 그것은 NFkB pathway의 매개자로서 역할을 수행하는 Myd88였다. 이에 따라 그는 나아가 Ibrutinib 의 환자의 response정도를 그 환자의 lymphoma에 Myd88와 CD79b mutation 여부를 동시에 측정함을 통하여 상당한 정도로 prediction할 수 있음을 보였으며(동시 mutation이 있을 때 Ibrutinib에 vulnerable해짐) 나아가 Proximity ligation assay를 통해 Myd88과 CD79b의 물리적인 co-localizaton을 보이고 이것이 CD79b의 phosphorylaton에 의해 매개되는 것임을 밝힌 후 이 complex를 BCR-MYD88 supercomplex로 명명하였다.
Ⅲ. 총평
AACR meeting은 암 생물학의 전반을 모두 아우르는 학회인 만큼 본인의 관심사에 따라 제한된 발표들에 집중하여 학회 참관기를 작성하였음을 양해 부탁드린다. 다만 학회 전반에 걸쳐 넓은 perspective에서는 기초 암 생물학보다는 그것을 실제 치료에 적용하려는 시도가 과거에 비해 비약적으로 증가하였음을 피부로 느낄 수 있었고 최근 AI의 발전에 따라 이들을 암 연구에 접목 하려는 시도 역시 흥미로웠다. 또한 5-6년 전까지만 해도 종종 다루어 지던 암환자/모델의 transcriptome analysis에 기반한 결과는 그 자체로써 제시되는 경우는 거의 없어진 것 같았고 다만 다른 연구결과를 보조하는 역할이 된 반면, 그 동안 덜 주목받았던 Metabolome 및 Translatome의 연구가 눈에 띄게 증가한 것으로 보였다. 비슷한 맥락에서 포스터 중에는 RNA modification을 암 발생과 연관하기 시작한 보고들이 나타나기 시작하였고 miRNA-Cancer 분야 역시 100여편의 포스터가 발표되어 non-coding RNA 분야의 꾸준한 관심사가 있었다. 하지만 무엇보다도 다양한 Plenary session을 포함한 다양한 발표 세션에서 등장한 Immunotherapy 연구결과가 Immunology-cancer 분야의 최근의 큰 관심을 잘 반영하였던 것으로 보인다.
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