목 차
Ⅰ. 주요 발표 내용
1. 2월 2일 주요 내용
2. 2월 3일 주요 내용
3. 2월 4일 주요 내용
Ⅱ. 총평
Ⅰ. 주요 발표 내용
ATC (European Molecular Biology Laboratory Advanced Training Center) 내부의
세미나홀에서 암 면역 치료 연구자들이 모여서 주요 발표를 들었다.
주요 토픽
- 우리 몸 내부의 면역을 이용(Unleashing endogenous immunity)
- T 세포를 이용한 면역치료의 임상학적 연구(Clinical studies of T cell-based immunotherapies)
- 효과적 면역 반응의 마커(Markers of effective immune responses)
- 미환경을 타겟팅함(Targeting the microenvironment)
- 면역력 유도(Inducing immunity)
1. 2월 2일 주요 내용
ㆍSession 1. Unleashing endogenous immunity - 우리 몸 내부의 면역을 이용
A. Systemic RNA delivery to DCs exploits antiviral defense for cancer immunotherapya
BioNTech AG 회사의 CEO이자 Johannes Gutenberg 대학교의 교수인 Ugur Sahin 박사는 수지상세포(dendritic cells, DCs)에 바로 RNA를 전달하여 항바이러스성 면역을 높임으로써 암 면역치료를 할 수 있는 방법을 소개하였다. RNA-Lipolexex (RNA-LPX) 혼합물을 사용하는 것으로써, 지질 운반체를 이용하여 세포가 이 운반체 혼합물을 섭취할 수 있도록 하였다. 또한 LPX는 외부 RNase와 같이 RNA를 분해하는 효소로부터 RNA를 보호하기도 한다. RNA-LPX를 주입 시 수지상세포가 주로 이 혼합물을 섭취하여 인터페론을 발현시키고, RNA-LPX가 정보를 담고 있는 바이러스의 항원을 세포 표면에 내놓게 된다. 만약 RNA가 종양 특이적 항원에 대한 서열을 가지고 있다면 세포 표면의 MHC II에 종양에 대한 항원을 내놓게 되는 것이다. 그렇게 되면 강력한 실행자 T 세포와 메모리 T 세포(effector T & memory T cell)가 수지상세포와 만나 항원을 인식하게 되고 활성화되어 종양을 공격하게 된다. 실제로 Ugur Sahin 박사는 RNA-LPX를 이용하여 마우스에서 종양의 크기가 현저하게 줄어드는 것을 보여주었다. 앞으로 임상학적 연구로의 진행이 필요하다고 하였다.
B. NOX2-derived oxidative stress promotes melanoma metastasis by inhibiting IFN-gamma producing NK cells
Gothenburg 대학교의 Ebru Aydin 박사는 NOX2 단백질에 의한 활성산소가 흑색종 (melanoma)의 전이를 촉진한다는 연구 결과를 발표하였다. NOX2 유전자가 없는 마우스의 경우 활성산소가 생성되지 않는데, 그 결과 흑색종의 전이가 줄어드는 것을 확인하였다. 흑색종이 폐의 활성산소 생성을 증가시키는데, 이 활성산소는 IL-15 사이토카인 생성에 영향을 주었다. IL-15는 NK 세포에 의해 발현되는 것으로 NK 세포는 IFNγ를 통해 흑색종의 전이를 억제하는 역할을 하고 있음을 확인하였다. 이 결과를 통해 IFNγ 생성을 하는 NK 세포가 암 전이를 막는데 중요한 역할을 하고 있음을 다시 한번 설명해주었다.
C. T cell differentiation in chronic infection
만성 바이러스 감염이 되었을 때 T 세포는 다양한 부분 집합으로 형성되는 것을 볼 수 있다. 독일 뮌헨 공과대학교의 Dietmar Zehn 박사는 LCMV 바이러스의 두 가지 종류를 이용하여 급성 바이러스와 만성 바이러스 감염을 비교(LCMV-armstrong; 급성 바이러스균, LCMV clone 13; 만성 바이러스균) 하여 T 세포의 반응을 확인하였다. 이 과정에서 만성 바이러스 감염 시 메모리 T 세포에 의한 T 세포의 반응이 유지될 수 있는지 마우스 모델을 이용하여 실험하였는데, LCMV 바이러스에 특이적으로 T 세포는 Tcf-1이라는 전사조절인자를 발현한다는 것을 찾아내었다. 만성 바이러스 감염이 되었을 때 T 세포의 반응, 증식 등은 Tcf-1에 의해 일어나는 것을 Tcf-1 결핍 마우스를 통해 검증하였고, 이러한 과정에서 Tcf-1 발현 세포는 줄기세포의 성질을 띄고 있음을 보여주었다. Tcf-1+CD8+ T 세포는 중추 기억력과 피폐된 T 세포(exhausted T cell)의 형질을 보여주고, 세포증식 능력, 재생, 분화 능력도 가지고 있었다. 그리고 PD-1의 발현을 유도함으로써 피폐된 T 세포의 모습을 계속 보일 수 있도록 하는 특징을 가지고 있다고 발표하였다.
D. Targeting the driver mutation IDH1R132H in brain tumors
신경교종(glioma)과 같은 뇌종양은 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB)때문에 치료 약물이 뇌 쪽으로 효과적으로 이동하기 힘든 한계가 있다. 하지만 내생적인 암 특이적 T 세포를 이용하면 혈액-뇌 장벽을 통과할 수가 있다. 독일 암연구센터의 Michael Platten 박사는 이러한 성질을 응용한 뇌종양의 면역 치료 방법에 대해 발표하였다. EGFRvIII라는 EGF 호르몬 수용체는 신경교종에서 특이적으로 발현되는 것으로 이 단백질을 항원으로 한 T 세포 치료가 현재 임상 3상에서 테스트 중이라고 하였다. 그리고 또 한가지 신경교종의 특징은 물질 대사를 위해 필요한 효소 중 하나인 isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1)이 돌연변이가 생긴다는 것이다(IDH1R132H). 이 돌연변이 단백질 펩타이드를 백신으로 사용한 경우 역시 치료 효과가 우수한 것으로 확인되었다. IDH1R132H 항원은 MHC II에 잘 올려져 있는 것을 proximity ligation assay (PLA)를 통해 보여주었고, 이 백신이 면역 반응을 확대 시키는 역할도 하고 있음을 확인하였다. Michael Platten 박사는 현재 IDH1R132H에 특이적인 T 세포 수용체도 찾았으며 이에 대한 추가연구를 진행 중에 있다고 하였다.
EMBL의 ATC 센터 입구에 암면역학회를 알리는 포스터가 붙여져 있었다(왼쪽).
ATC에 들어가면 학회를 알리는 포스터를 모니터에 띄워놓고 있었다(오른쪽).
2. 2월 3일 주요 내용
ㆍSession 2. Clinical studies of T cell-based immunotherapies - T 세포를 이용한 면역치료의 임상학적 연구
A. T Cell-engaging Antibodies for Cancer Therapy
최근 암에서 T 세포 활성화를 이용한 전략이 임상적으로 좋은 결과를 얻음으로써 T 세포 면역을 활용할 수 있는 혼합적인 면역 치료법에 대해 관심이 높아지고 있다. 미국 MPM Capital에서 온 Patrick Baeuerle 박사는 CD19-CD3를 목표로 하는 CD19/CD3 BiTE (Bispecific T-cell engager) 항체를 소개하였다. 이것은 T 세포의 인식을 위한 MHC class I과 항원 펩타이드 결합이 필요하지 않고, 주입 양을 조절함으로써 T 세포의 활성을 조절할 수 있으며, T 세포 수용체를 재조합 하는 등의 복잡한 과정이 필요 없이 단순하게 단백질 합성 방식으로 제조하면 된다는 큰 장점이 있다. 실제로 BiTE를 이용하면 T 세포의 활성이 증가하여 CD19+ B 세포를 공격하는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통하여 B 세포 림프종을 치료할 수 있음을 보여주었다. 뿐만 아니라 Patrick Baeuerle 박사는 Zoo of BiTE라는 표현으로 CD19, CD200, BCMA, CD123, CD33, Clec12a 단백질에 대한 항체와 CD3 항체를 결합하여 다양한 세포에 특이적으로 T 세포가 공격을 할 수 있도록 만들 수 있고, 심지어 암 특이적 항체인 HER2 항체와 결합하여 유방암 치료에도 이용할 수 있는 가능성을 보여주었다. 현재 이 많은 종류의 BiTE를 테스트 중이고 임상 결과를 기다리고 있다고 한다.
Blinatumomab은 CD19/CD3 BiTE (bispecific T-cell engager) 항체로 새로운 면역치료 방법으로 제시되었다.
B. What do we need for Successful Adoptive Immunotherapy of Solid Tumors?
T 세포를 이용한 암 치료 방법은 monoclonal 항체를 이용한 것과 비슷하지만 치료 효과가 훨씬 우수하다. T 세포를 이용한 암 치료 방법은 3가지 신호 순서를 가지는데, 첫 번째, T 세포 수용체가 리간드와 상호작용을 하며 신호를 보낸다. 두 번째, 복잡다양한 신호에 대해 체크 포인트가 존재하고 이 체크 포인트를 극복할 수 있는 co-stimulation 신호를 보낸다. 세 번째, 수용성 팩터가 나와서 신호 1과 2의 T 세포 반응을 조절하고 암 세포를 공격한다.
하지만 고형종양(solid tumor)은 T 세포 면역 암 치료 방법을 피해 치료가 잘 안되게 하고 있는데, 첫 번째 고형종양은 heterogeneous하고 진화하는 항원 타겟을 발현하고 있고 (일정하지 않은 신호 1), 두 번째 co-stimulation 신호를 저해시키며, 세 번째 많은 다양한 면역 저해 물질과 세포를 가짐으로써 면역 저해 신호를 보내기 때문이다. 그러므로 이러한 고형종양의 내부 면역을 피해가는 방법을 차단해야 T 세포에 의한 암 치료가 더 효과적일 수 있다. 텍사스 어린이 병원(Texas Children´s Hospital)의 Malcolm Brenner 박사는 이러한 문제의 해결책으로 multi TAA (multiple tumor-associated antigen)를 제안하였다. Brenner 박사는 B 세포 종양에서 발견되는 5개의 종양 항원을 이용하여 multi TAA T 세포 면역 치료를 수행하였을 때 결과가 매우 좋음을 보여주었다.
또 한가지 방법으로 다양한 특이성을 가지는 CARs (chimeric antigen receptor)를 이용하는 것을 보여주었다. In silico 디자인을 통해 IL-13과 Her2를 인식하는 TanCAR를 만든 것이다. 이것 역시 기존의 1세대 CAR에 비해 좋은 효율을 가지고 유방암을 공격하는 것을 확인하였다. 이러한 방식으로 기존의 아이디어를 업그레이드하여 고형종양이 우리 면역 시스템을 피해가는 것을 막는 방안을 토의하였다.
ㆍSession 3. Markers of effective immune responses - 효과적 면역 반응의 마커
A. TCR gene editing of memory stem T cells for cancer treatment
메모리 줄기 T 세포(T memory stem cells, TSCM)는 메모리 림프구 중에 매우 드물게 존재하는 세포로써 자가 재생 능력과 같은 줄기 세포의 능력을 가지며, 메모리 T 세포와 이펙터 T 세포 전체를 재구성할 수 있는 능력을 가진 세포이다. 이러한 TSCM은 인간의 많은 생리학적, 병리학적 과정에서 중추적인 역할을 하는 세포인데 어떻게 TSCM 세포의 줄기세포 기능이 암에 대한 T 세포 면역 치료에 효과적 사용으로 연결될 수 있느냐가 암의 면역 치료에 중요하다고 하겠다. 뿐만 아니라 이러한 TSCM세포의 처리가 자가면역 질환과 같은 질환을 막을 수 있는가 하는 것도 또 한가지의 중요 과제 이다. 이탈리아의 Chiara Bonini 박사는 T 림프구에 thymidine kinase (TK) 자살 유전자를 발현하도록 유전적 변화를 주었다. 이 유전자를 삽입한 T 세포를 10명의 환자에게 이식(haploidentical hematopoietic stem cell transplantation)한 후 2년에서 14년 후에 TK+ T 세포가 존재하는지 확인하였다. 그 결과 이펙터 T 세포, 메모리 T 세포, TSCM에서 모두 발견되었다. 그리고 TK+ 세포에 IL-7과 IL-5를 같이 처리하면 TSCM과 같은 세포로 변하는 것을 보고 하였다. 향후 TSCM을 이용한 항암 치료에 대해 좋은 결과가 있을 것으로 예상하였다.
B. The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis.
암은 매우 복잡한 미세환경으로 조성되어 있고, 암 조직을 염색해서 보면 여러 종류의 면역 세포들이 존재하고 있다. Jérôme Galon 박사는 “imunoscore”이라는 스코어링 시스템을 도입하였는데, 암 조직에 존재하는 cytotoxic T 세포와 memory T 세포의 양을 정량하는 것을 기초로 하는 시스템이다. 이러한 immunoscore를 이용해 암을 분석해보았을 때, 암의 전이와 immunoscore가 상관관계가 있음을 확인하였다. 이러한 결과를 통하여 Jérôme Galon 박사는 immunoscore를 통해 암 전이 현상을 예측할 수 있는 시스템을 만들 수 있다고 발표하였다.
C. AT1413: an antibody isolated from a cured Acute Myeloid Leukemia (AML) patient that is highly efficacious against AML in vivo - Greta de Jong, AIMM Therapeutics
급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML)은 골수의 골수성 세포들이 비정상적으로 급격하게 성장하는 질병으로 주로 성장하는 어린 환자에게서 많이 나타난다. 이러한 급성 골수성 백혈병은 hematopoietic 줄기 세포 이식을 통한 치료를 주로 하고 있다. 이 학회에서 Greta de Jong 박사는 새로운 타겟을 통한 치료 방법을 발견한 것을 발표하였다. 급성 골수성 백혈병 환자로부터 골수 세포를 채취한 후 메모리 B 세포를 채취해 스크리닝하여 하나의 B 세포 클론을 얻었다. AT 1413이라고 명명한 이 B 세포 클론은 확인 결과 CD43과 결합하는 것이었는데, CD43은 뮤신 패밀리의 당단백질로써, 암 세포의 분리와 세포 매트릭스와의 상호작용에 필요한 단백질이다. AT1413항체는 CD43의 특이적 epitope을 인식하는데, AML 환자의 경우 CD43을 매우 많이 발현하고 있는 것이 확인되었다. 또한 AT1413 항체만으로도 독성역할을 하여 타겟팅된 세포가 죽는 것을 확인하였고, 마우스 AML 모델에서 AT1413을 처리했을 경우 암세포만 특이적으로 죽이는 것을 관찰하였다. 이를 토대로 AT1413은 AML에 매우 효과적인 치료용 항체가 될 수 있음을 보여주었다.
3. 2월 4일 주요 내용
ㆍSession 4. Inducing Immunity - 면역력 유도
A. T cell therapies for Hematologic Cancers – Beyond CARs
미국 Children's National Health System의 Catherine M. Bollard 박사는 여러 종류의 암 항원을 사용한 T 세포 이식 치료 방법(multiple tumor-associated antigen specific T cells)을 발표 하였다. 여러 종류의 암 항원을 쓴 T 세포는 림프 종양의 증가와 생존을 억제하였다. Phase I 임상 실험으로 환자에 골수 이식을 통해 T 세포를 넣어주고 2주 후 관찰한 결과 IFNγ 발현이 잘 되고 있음을 확인하였다. 부작용은 없었으며 9/21 환자의 치료 양상이 좋다고 발표하였다. T 세포 이식을 한 지 4주가 지나도 IFNγ 발현하고 있는 T 세포가 있음을 확인하므로써 여러 종류의 T 세포 클론 중에서 암에 특이적으로 작용하는 T 세포가 특이적으로 세포 증식을 이루었음을 보았다.
암이 면역 시스템을 피해가는 것은 면역 치료를 어렵게 하는데, 이것을 못하게 하기 위해 Catherine 박사는 TGFβ 수용체 III의 돌연변이(dominant-negative)를 만들었다. 이 돌연변이 T 세포에 종양 항원을 인식하도록 만들었을 경우, 독성이 나타나지 않으며 더욱 항암 치료 효과를 보이는 것을 확인하였다. 그래서 여러 종류의 다른 암을 타겟으로 테스트를 할 예정이라고 발표하였다.
중간중간 커피 브레이크 시간마다 연구자들이 모여서 열정적인 토론을 벌이고 있는 모습이다.
B. Adoptive T cell therapy
T 세포 이식(adoptively transferred T cell)은 확립된 큰 종양의 제거에 도움이 된다고 알려져 있다. 이러한 모델에서, T 세포는 종양 항원을 외부 침입 물질로 인식을 한다. 이 과정을 응용하여 사람의 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR) 로 새롭게 종양과 연관된 항원을 외부 침입자로 인식하게 만들어서 사용할 수 있는데, 이것을 T 세포 이식 치료(adoptive T cell therapy)라 한다. 독일의 Max-Delbruck-Center에 있는 Thomas Blankenstein 박사와 연구진은 마우스를 이용하여 humanized TCR 레퍼토리를 만들고 이를 분석하여 종양에 연관된 혹은 종양에 특이적인 항원을 인식하는 치료용 TCR을 분리하였다. 이러한 실험적 모델에서 Thomas 연구진은 T 세포가 확립된 큰 종양을 제거하는 메커니즘을 함께 분석하여 보여주었다.
C. Crosstalk between the adaptive and innate immune system in metastatic breast cancer
유방암의 사망 원인 중 90% 이상이 암 전이(metastasis)에 의한 결과 때문으로 알려져 있다. 그럼에도 불구하고, 암전이에 대한 이해와 치료 방법에 대해서는 아직까지 잘 알고 있지 않다. 최근 들어서 암전이 과정에 면역 시스템에 필요한 면역 세포들과 중개 물질들이 중요하다는 것이 알려지고 있는데, 네덜란드의 암센터(Netherlands Cancer institute)에 있는 Karin de Visser 박사와 그 연구진은 선천성 면역세포인 호중구세포(neutrophils)와 대식세포(macrophages)가 암전이에 영향을 주고 있음을 소개하였다. 유방암의 암전이 마우스 모델을 만들어 관찰한 결과 암전이된 부분에 호중구 세포와 대식세포가 많이 존재하고 있음을 처음 확인한 후, 호중구 세포를 없애는 치료를 가했더니 암전이가 줄어드는 것을 관찰하였다. 호중구 세포는 iNOS 산화질소 합성 효소를 많이 발현하여 암전이를 억제하는 CD8+ T 세포의 기능을 떨어뜨린다는 것을 통해 호중구 세포의 기능을 확인하였고 2015년에 Nature에 발표하였다. 그리고 호중구 세포를 몰려오게 하는 원인이 되는 세포는 gamma-delta T 세포임을 확인하였고, 이 gamma-delta T 세포가 발현하는 IL-17과 G-CSF에 의해 호중구 세포가 암전이된 곳으로 몰려오는 것을 보여주었다.
암전이에 의해 Gamma-delta T 세포는 어떻게 활성을 가지는지 확인한 결과, CCL2와 IL-1b 사이토카인이 연관성이 있다는 것을 찾았다. 이러한 사이토카인의 연관성을 분석하였을 때, IL-1b는 대식세포에 의해 발현되는 것이고, 암세포에서 나온 CCL2가 대식세포를 몰려오게 한다는 사실을 추가적으로 확인하였다. 그리고 암세포의 특성을 확인해볼 결과 p53이 결핍된 암세포의 전이일 경우에 대식세포를 자극하여 IL-1b를 발현하게 한다는 사실도 보여주었다.
Karin 연구진은 이러한 결과를 통해 유방암의 암전이는 선천성 면역 세포와 후천성 면역 세포의 상호 연결 고리를 통해 확대되고 있음을 전체적으로 설명하였다.
유방암의 암 전이 과정에서 선천성 면역 세포가 어떻게 역할을 하는지 보여줌
ㆍSession 5. Targeting the microenvironment - 미환경을 타겟팅함
A. Anti-tumor T cells- you are what you eat
물질 대사의 스위치에 의한 호기성 해당과정은 T 세포의 발생과 기능에 있어서 중요한 역할을 한다. 그런데, 종양이 과-해당 작용(hyper-glycolytic)을 하게 되면 면역 시스템을 피하는 능력이 증가한다. 예일 의과 대학교의 Susan Kaech 박사는 이 학회에서 과-해당 작용으로 생성되는 지방(Fatty acid) 성분이 T 세포의 활성을 억제하고 있음을 발표하였다. 해당과정을 증가하게 할 수 있도록 Hexokinase 2 (HK2) 유전자를 과 발현 시켰을 경우, 종양의 크기가 보통의 쥐보다 훨씬 크게 증가하는 것을 확인하였는데 이 경우 CD4 T 세포를 넣어주더라도 종양의 크기가 줄지 않음을 보았다. 즉, 종양이 면역 시스템을 피한다는 것인데, 이렇게 해당과정이 증가한 종양의 경우 여러 종류의 지방 성분을 생성하는 것을 보고 이를 분석하였다. 그 결과 Linoleic acid (LA), Oleic Acid (OA)가 T 세포의 기능을 억제하였다. 이 LA와 OA는 T 세포의 PPARg 전사활성인자를 증가시킴으로써 PD-1의 발현 증가를 유도하였다. 뿐만 아니라 LA와 OA는 T 세포의 CD36에 의해 인식되고 신호를 보내며, PPARg와 PD-1 발현에 영향을 주는 것도 확인하였다. 이러한 결과를 통해 T 세포의 활성이 떨어져서 종양이 면역 시스템을 피해서 계속 자랄 수 있음을 밝혔다.
B. The mechanistic basis of cancer immunotherapy
암의 면역치료 접근법은 암 치료뿐만 아니라 암의 생물학적 이해에도 매우 많은 영향을 미쳤다. 그 중에서도 check point 저해제를 이용하여 치료하는 방법에서 PD-1과 PD-L1의 상호관계를 이용하는 치료 방법은 아주 좋은 치료 효과를 보이고 있다. 하지만 정확하게 PD-1 신호가 어떻게 T 세포 exhaustion을 유도하는지는 정확하게 메커니즘을 알지 못하는데, UCSF와 Genetech에 있는 Ira Mellman은 학회에서 이 과정에 대해 발표하였다. Ira Mellman 박사는 PD-L1 신호는 PD-1과 만나서 T 세포의 CD28 상호자극(co-stimulation) 신호를 억제한다는 것을 밝혔다. PD-1은 Shp2를 활성화시키고 이 Shp2가 CD28를 탈인산화 시킴으로써 T 세포의 활성이 되지 않도록 한다는 것을 보여주었다. 이러한 결과를 Ira 박사는 통해 PD-1/PD-L1 축을 이용한 치료 방법이 암 면역 치료에 효과적인 방법임을 확인하였다.
하이델베르크 시내에서 버스를 타고 산 속으로 들어가면 EMBL 연구 단지가 나온다.
오른쪽 건물이 ATC로 학회가 진행되었던 곳이다.
Ⅱ. 총평
면역세포치료제는 암세포를 죽이는데 외부 물질이 아닌 환자 몸 속의 면역세포를 이용하여 기존의 항암제와 큰 차이점을 가지기에 최근 많은 관심을 받고 있다. 환자의 T 세포를 꺼내 암세포에 특이적인 T 세포를 활성화 및 증식시키거나 혹은 유전자 재조합 기술을 통해 암세포를 특이적으로 인식해 죽일 수 있도록 조작한 후 다시 넣어주는 방식이 면역세포치료의 핵심 방법이다. 이 학회에서는 유럽의 여러 MD와 PhD, 그리고 제약회사 종사자들이 모여서 면역세포치료에 대한 다양한 접근법에 대해 토의하였다. 치료 목적을 위한 CAR-T에 대한 수정 보완에 대한 토의뿐만 아니라, memory stem T 세포를 이용하거나, 선천성 면역 세포와 종양의 연관성에 대한 기초 과학 분야의 토의까지 함께 하면서 항암치료를 위한 다양한 접근법을 제시하였다.
유럽 연구자들의 모임이라 그런지 한국에서는 본인 혼자만 참석하였다. 앞으로 한국에서도 좀 더 적극적으로 이 학회에 참석해야 하지 않을까 싶다.
하이델베르크 성에서 내려다본 시내의 모습.