[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
제이오텍
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
BioLab 신동혁 교수
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
항암 화학요법의 소개 및 치료 동향
항암 화학요법의 소개 및 치료 동향 저자 정근영 (OncometPlus Pharmaceuticals Co., Ltd)
등록일 2016.09.22
자료번호 BRIC VIEW 2016-T20
조회 23247  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
세계적으로 암 발병과 사망률은 매년 증가하고 있으며 이에 따른 다양한 치료 요법이 활용되고 있다. 수술과 방사선 조사와 함께 3대 표준 항암 치료요법 중 하나인 화학 요법은 암세포를 파괴할 수 있도록 만들어진 항암제를 통한 치료를 일컫는다. 전통적으로 활용되고 있는 세포독성 항암제부터 최근 분자 생물학적 연구 기술이 발전하면서 많은 개발이 이루어지고 있는 표적 항암제까지 매우 많은 종류의 항암 화학요법이 임상에서 활용되고 있는데, 개발된 항암제의 종류가 적응증 별로 매우 다양하므로 모든 항암 화학요법을 표준치료법에 따라 인지하고 있는 것은 매우 어렵다. 따라서 다양한 항암제를 기전과 적응증에 따라 분류한 이 보고서를 통해 관련 연구자의 항암 화학요법의 이해를 높일 수 있을 것으로 예측한다.
키워드: 항암 화학요법, 항암제 분류, 항암제 기전, 고형암, 적응증
분야: Cancer Biology/Oncology, Biochemistry
목 차

1. 서론
  1.1 국내 암 발병 현황
  1.2 암의 치료 방법
2. 본론
  2.1 항암제 시장의 규모
  2.2 세포독성 항암제란
  2.3 표적 치료 항암제
  2.4 적응증에 따른 대표적인 항암제 요법
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

1.1 국내 암 발병 현황

최근 보건복지부의 중앙 암 등록본부 및 지역 암 등록본부 운영을 통해 우리나라에서 진행되는 모든 암환자 등록자료를 통합하여 국가적으로 발생하는 암 발생 데이터베이스가 구축되었으며 매년 통계 분석을 통해 발생률을 국가 암 정보센터 홈페이지에 기재하고 있다 (http://www.cancer.go.kr). 자료를 보면 2013년 기준 암의 조발생률은 인구 10만 명당 남자 449.9명 여자 441.5명으로 나타났으며 암의 총 발생자 수는 2003년 자료 기준 인구 10만 명당 남자 69,558명, 여자 56,149명에서 2013년 자료 기준 남자 113,744명, 여자 111,599명으로 암의 발생자 수가 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가하고 있음을 알 수 있다. 남녀 통합 10만 명당 225,343명의 암 발생 환자 중 갑상선을 제외한 182,802명 중 암 종별로는 위 (30,184명), 대장 (27,618명), 폐 (23,177명), 유방 (17,292명), 간 (16,192명) 등의 순으로 발병되었다.

1.2 암의 치료 방법

암이 발견되면 진행 정도에 따라 여러 치료 방법을 선택할 수 있는데 진행 초기에는 대부분 외과적 방법을 통한 직접 수술로써 암 조직을 제거하는 방식으로 치료를 수행하며, 환자의 선택을 통해 방사선 조사 요법을 활용하기도 한다. 진행성 암의 경우는 외과적 수술을 수행하는 것과 함께 또는 단독으로 전통적 항암 화학요법을 수행하거나 최근 개발되어 의미 있는 효과를 보이는 표적 항암 화학요법 또는 호르몬요법 등을 수행하여 치료하기도 한다.

1.2.1 항암 화학요법

3대 표준요법 중 항암 화학요법이란 암 치료를 위해 암세포를 파괴할 수 있도록 설계된 항암제를 통한 치료를 일컫는 것으로써 항암제를 사용하여 전신에 퍼져 있는 암세포를 공격하는 전신적인 치료방법이다 [1]. 항암 화학요법은 원발 암의 치료법으로써 우선 활용되고 있지만, 전신치료요법으로 수술 후 예측하지 못한 미세 전이의 억제를 위해 adjuvant therapy를 수행하여 환자에게서 암의 재발을 막고 생존율을 높이는 효과를 기대하며, 외과적 수술의 성공률을 높이기 위해 종양의 크기를 감소시키거나 미세 전이의 파괴를 유도하는 neoadjuvant therapy를 수행하기도 한다. 말기 암 환자에게서 나타나는 증상의 경감을 위한 palliative therapy 요법도 항암 화학요법으로써 수행된다 [2]. 그러나 기존의 전통적인 항암제는 암세포뿐만 아니라 정상 세포에도 영향을 주고 다양한 부작용을 일으킬 가능성이 높다. 따라서 최근 암의 분자생물학적 특성을 규명하여 암세포의 특정 기전을 공격하는 표적치료제가 개발되어 많은 주목을 받고 있다. 표적치료제는 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포를 공격하므로 부작용을 최소화하면서 항암 효과를 내는 큰 장점이 있다. 하지만 표적 치료는 특정 표적인자를 공격하기 때문에 예후를 정확히 예측 가능한 환자에게만 적용할 수 있고 보험 적용이 안 되는 경우가 많아 과다한 비용의 지출이 발생하여 경제적으로 부담을 줄 수 있다. 호르몬의 영향을 받아 성장하는 유방암이나 전립선암의 경우는 호르몬의 영향을 약화하는 항 에스트로젠 제제 등을 사용하기도 하는데 이는 아직 5년간 생존율을 크게 향상시키지는 못하였다 [3]. 상기 언급한 항암 화학요법은 적용되는 방식이 다양함에 따라 그에 따른 항암제의 종류 역시 상당히 다양하고 매년 새로 개발되고 있으며 암종에 따라 다양한 요법(regimens)을 활용하기 때문에 적응증에 따른 표준치료법이 상당 부분 제시되어 있다. 하지만 의사의 숙련된 치료 경험 등에 따른 off label 활용이나 여러 단계의 항암 치료 시 적용되는 매우 다양한 요법을 고려할 때 적응증에 따른 다양한 항암제의 모든 용법을 표준치료법으로 사전에 인지하고 있는 것은 무척 어려운 일이다. 따라서 이 보고서를 통해 여러 암에 적용되는 다양한 항암제를 기전과 적응증에 따른 요법으로 분류하여 항암 화학요법을 이해하는 데 도움이 되는 정보를 제공하고자 한다.

2. 본론

2.1 항암제 시장의 규모

현재 세계적 항암제 시장은 항체 계열의 항암제가 주도하고 있으며 다양한 암을 치료하는데 선호되는 방법이기도 하다. 항암제 시장을 주도하는 대표적인 항암제 특허의 만료일이 도래됨에 따라 항암제 시장에서 블록버스터급 후속 제제 개발을 위한 노력이 계속 진행되고 있으나 막대한 개발 비용과 실패의 가능성 그리고 개발되는 신약의 부작용 등이 후속 신약의 개발에 발목을 잡고 있다. 그렇더라도 현재 항암제 시장의 규모는 매년 증가하고 있으며 2020년까지 약 $120 billion의 매출을 예측하고 있다. 이는 연평균 성장률이 약 7.1%로써 항암 요법의 종류로는 chemotherapy, targeted therapy, hormonal therapy 순으로 그리고 암 종류별로 blood, breast, gastrointestinal, prostate, lung, skin의 순으로 세계적 항암제 시장의 성장을 주도할 것으로 예측되고 있다 [4, 5].

2.2 세포독성 항암제란

세계적 항암제 시장에서 가장 높은 비중을 차지하고 있는 치료법은 전통적인 세포독성 항암제로써 화학 요법 체제의 일부에 속하고 공통으로 암세포의 급속한 성장과 분열을 방지할 수 있는 기전을 가지고 있다 [1]. 하지만 모낭과 같은 신체의 빠르게 분열하는 세포의 성장이나 소화기관의 내벽에 영향을 미칠 수 있는 부작용이 존재하여 암세포와 함께 많은 정상 세포가 파괴되기도 한다. 다음은 세포독성 항암제를 기전에 따라 분류한 것이다(표 1).

2.2.1 Alkylating agent

주로 alkyl group (CnH2n+1)을 DNA의 guanine 염기나 purine ring의 7번 질소와 결합해 DNA의 합성이나 재건을 막아 항암효과를 내는 제제를 총칭하는 것으로 주로 세포가 분열하는 과정에서 작용하므로 정상 세포에도 독성을 나타낸다 [6, 7].


표 1. 세포독성 항암제의 분류
upload image


(1) Nitrogen mustard

암세포 DNA 염기에 alkyl 그룹을 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬절단을 일으켜 DNA나 RNA의 합성을 억제하는 기전을 가지며 DNA의 합성 또는 전사를 위해 염기의 분리를 막는 가교를 형성하여 DNA를 손상하기도 한다 [6]. 대표적으로 만성 림프구성 백혈병과 림프종을 치료하는 Bendamustine (Levact® and Treanda®), 비호지킨 림프종을 치료하는 Chlorambucil (Leukeran®), Docetaxel의 병용제로써 많이 사용되고 뇌암, 백혈병 등을 치료하는 Cyclophosphamide, 림프종과 유방암, 폐암, 난소암, 두경부암, 뼈암을 치료하는 Ifosfamide 그리고 다발성 골수종, 난소암을 치료하는 Melphalan (Alkeran®)이 nitrogen mustard 계열의 세포독성 항암제에 속한다. 이들 제제 중 Cyclophosphamide는 전이성 전립선암에도 효과적으로 알려져 있지만, 급성 골수 백혈병을 일으키거나 출혈성 방광염의 증상이 나타날 수 있고 Ifosfamide는 신장 독성 및 골수 억제 증상의 부작용을 일으키기도 한다 [7, 8].

(2) Nitrosourea

Vinyl carbocation 또는 chloroethyl carbocation을 통해 구아닌 N7, O6 부위와 그 근방의 시토신 N3 부위를 alkylation 시키고 DNA 염기 G-C의 가교를 형성하여 DNA의 손상을 일으켜 항암 효과를 나타내는 기전을 가진다 [9]. 대표적으로 유방암, 뇌암, 다발성 골수종을 치료하는 Carmustine (BCNU)과 전이성 췌장암을 치료하는 Stereptozotocin (STZ, Zanosar®)가 nitrosourea계열의 세포독성 항암제에 속한다. Carmustine의 경우 양수성 성질에 의해 brain blood barrier를 잘 통과하는 특성이 있지만 골수 독성의 증상을 나타낼 수 있으며 Streptozotocin의 경우 glucose transporter에 의해 잘 전달되는 특징에 의해 GLUT2 전달체에 의해 세포 내로의 전달이 쉽지만 정상 베타 세포에 특이적으로 독성이 강해서 수술할 수 없는 환자에만 일부 사용되고 있다 [7, 9].

(3) Methanesulfonate and Hydrazine

Methanesulfonate계열의 alkylating agent는 대표적으로 Busulfan이 있으며 DNA 염기의 구아닌 과 구아닌 사이 그리고 구아닌과 아데닌 사이에 들어가 가교를 형성하고 SN2 반응에의해 친핵성 구아닌 N7을 공격하여 methanesulfonate를 그룹으로부터 분리하는 기전을 가지고 있어 DNA의 복제를 억제한다 [10]. Busulfan은 만성 골수 백혈병과 림프종의 치료에 주로 사용된다. Hydrazine 계열의 alkylating agent는 대표적으로 Procarbazine이 있으며 methylhydrazine을 가수분해하고 methyldizazine으로 산화되어 methyl radical, nitrogen, hydrogen radical로 분해된다. 이 중에서 methyl radical의 경우 세포 내 DNA 및 RNA의 합성을 방해한다. Procabazine은 뇌암의 치료에 주로 사용되고 있으며 호지킨 림프종의 병용 치료제로 사용되기도 하지만 말초 신경에 신경병증성 통증을 유발하는 부작용을 가지고 있다 [11].

(4) DNA crosslinking agent (백금 화합물)

DNA의 나선의 crosslink는 DNA 가닥 분리를 예방하는 방법으로 세포 내 DNA의 합성과 전사를 억제하는 데 중요한 역할을 한다 [12]. Cisplatin은 물과 결합하여 두 개의 chloride 리간드를 내놓게 되는데 이는 DNA의 N-heterocyclic bases에 의해 쉽게 치환되며 통상적으로 Guanine에 잘 결합한다. 이 결합을 통해 DNA의 cross-link를 형성하게 되는데 mitosis에 의한 세포의 분열을 억제하고 세포 사멸을 유도하여 항암 효과를 낸다 [12]. 대표적인 DNA cross-linking agent인 Cisplatin은 주로 대장암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 유방암 등에 사용되고 있으나 신경 독성을 나타내는 부작용을 가지고 있다 [13]. 암세포가 Cisplatin을 자동으로 배출하는 체계를 가지고 있는 등의 내성이 있는 경우 암세포의 사멸이 억제되고 DNA의 재건이 다시 활발하게 일어나게 되는데 Cisplatin에 내성을 가진 환자의 경우 Oxaliplatin을 처방받게 된다. Oxaliplatin은 5-FU와 함께 대장암에 대한 병용 치료제로도 잘 알려졌으나 Cisplatin과 마찬가지로 신경 독성이 있어 치료 시 말초 신경에 신경병증성 통증을 유도하는 부작용이 있다 [14]. 그리고 Cisplatin과 유사한 기전을 보이는 Carboplatin (Paraplatin®)도 DNA crosslinking agent 중의 하나인데 최근 BRCA1, BRCA2 유전자의 mutation이 일어난 유방암 동물모델에서 항암 효과를 본 연구결과가 있었고 1기 고환암을 대상으로 adjuvant therapy를 수행하는 데 사용되었다 [15].

2.2.2 Antimetabolite

암세포를 포함한 모든 세포는 대사의 과정을 거치는데 이를 통해 DNA를 생산하거나 세포를 분열시켜 성장을 유도하는 기능을 가지고 있다. 이 대사의 과정이 암세포는 정상 세포와 비교하면 매우 높게 나타나는데 이를 화학 요법을 통해 억제할 수 있다 [16].

(1) Nucleoside analogue

몇몇 잘 알려진 세포독성 항암제들이 nucleoside analogue 그룹을 형성하고 있는데 cytidine의 analogue로써 DNA polymerase를 억제하는 Cytarabine은 cytosine arabinoside triphosphate에 빠르게 개입하여 세포의 S phase 때 DNA의 손상을 유도하는 기전을 가지고 있으며 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수 백혈병을 치료하는 데 사용되고 있으나 골수장애를 일으킬 수 있는 부작용을 가지고 있다 [17-19]. Thymidine의 analogue인 Fludarabine은 ribonucleotide reductase와 DNA polymerase의 활성에 관여하여 DNA 합성을 억제하는 기전을 가지고 있으며 급성 골수 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 데 사용되고 있으나 중추신경에 독성이 있으며 면역 T세포의 감소를 유발하고 골수 억제를 유발하는 부작용을 가지고 있다 [18, 19]. Cytidine의 또 다른 analogue로 Cytarabine과 같이 DNA polymerase를 억제하는 Gemcitabine은 DNA 복제 시 핵산의 염기를 치환하여 세포 사멸을 유도하거나 ribonucleotide reductase의 기능을 억제하여 DNA의 복제나 재건을 막는 기전을 가지고 있는데 비소세포폐암, 췌장암, 방광암, 유방암 등 발병 빈도가 높은 암종에 다양하게 사용되고 있다. Gemcitabine 역시 골수장애를 일으키는 부작용을 가지고 있다 [18, 19]. Uracil의 analogue로써 잘 알려진 5-FU와 prodrug인 Capecitabine도 이 계열에 속하는데 hymidylate synthase methylates deoxyuridine monophosphate (dUMP)를 thymidine monophosphate (dTMP)의 형태로 변경시키는 thymidylate 합성효소를 억제하는 기전을 가지고 있으며 대표적인 대장암 치료제로 사용되고 있지만, 유방암, 췌장암, 피부암, 두경부암의 치료에도 사용되고 있다. 주요 부작용으로는 골수 억제 및 심장 효소치 증가로 인해 심장 기능에 문제를 일으키기도 한다 [18, 19].

(2) Folate synthesis antagonist

Folate는 one-carbon metabolism의 대사물로써 세포의 생존에 매우 중요하다. Methotrexate는 folate와 경쟁적으로 dihydrofolate reductase에 결합하여 dihydrofolate가 tetrahydrofolate로 전환되는 것을 막게 되는데 이는 DNA 염기중 thymidine의 합성을 직접 억제하게 된다 [20]. Methotrexate는 유방암, 두경부암, 백혈병, 림프종, 폐암, 골육종, 방광암 등에 주로 사용되고 있으며 최근 대장암 등 주요 암으로 적응증이 확대되고 있다 [20]. 하지만 중추신경에 작용하여 척수 장애나 백질 뇌증을 유발할 수 있으며 brain blood barrier를 통과하여 신경 손상에 의한 기억력 저하를 일으키기도 한다 [21]. Pemetrexed는 DNA 염기 합성의 주요 효소인 thymidylate synthase, dihydrofolate reductase, and glycinamide ribonucleotide formyltransferase을 억제하는데 purine과 pyrimidine 전구체의 형성을 방해하여 DNA나 RNA의 합성을 억제하는 기전을 가지고 있고 비소세포폐암의 치료에 주로 사용된다 [22].

2.2.3. Natural material

(1) Antitumor Antibiotics (Intercalating agents)

세포독성 항암제 중 anthracycline계열의 항암제가 이에 속하는데 actinomycin은 최초의 anthracycline 계열의 항생 물질로 초기 actinomycin A, C, D형의 세 가지로 사용되었으나 A와 C형의 독성이 매우 심해 D형만이 상품화되어 dactinomycin 이라는 이름으로 사용되고 있다 [23]. phenoxazinone ring이 G-C 염기가 많은 구역에 끼어들어 가거나 pentapeptide lactone ring이 DNA의 minor groove와 약의 복합체를 형성하고 부분적으로 DNA를 파괴하여 복제와 전사를 억제하는 기전을 가지고 있다. 대장암, 횡문 근육종의 치료에 사용되나 골수 억제의 부작용이 있다 [23]. Doxorubicin은 supercoiled 된 DNA가 이완되는 것을 억제하여 DNA의 복제나 전사를 막는다. 유방암, 백혈병, 골수종의 치료에 사용된다. 그 외 Daunorubicin (Cerubidine®), Idarubicin (Idamycin®), Epirubicin, Mitoxantrone HCL (Novantrone®) 역시 anthracycline 계열의 항암제인데 이 항암제들은 G-C 염기쌍 부위에 끼어들거나 amino sugar가 DNA의 minor groove에 결합하여 염기쌍들과 수소결합을 이루어 DNA 및 RNA의 합성을 억제하는 기전을 가지고 있다 [24]. 주로 급성 골수 백혈병, 급성 림프 백혈병, 전이성 유방암, 전립선암 등의 치료에 사용되고 있지만 공통으로 심장 독성이 강해 생명을 위협할 정도의 심장 손상이 나타나는 부작용을 가지고 있다 [25].

(2) Plant alkaloid

식물계에 널리 분포하며 동물이나 사람에게 강한 생리작용을 나타낼 수 있는 식물 염기들의 질소 함유 유기화합물을 총칭하는 말이다. 식물의 방어계에서 생성되는 물질인데 이를 이용하여 항암제로 개발된 것이며 topoisomerase 및 microtubule inhibitor의 두 종류로 크게 분류할 수 있다 [26].

- Topoisomerase inhibitor (Camptothecin and Epipodophyllotoxin)

Topoisomerase inhibitor는 크게 세 가지 항암제가 알려졌다. Topotecan (Hycamtin®)은 세포 주기의 S phage가 진행되는 동안 topoisomerase Ⅰ과 DNA의 공유결함을 선택적으로 안정화하는데 이를 통해 단일 가닥의 DNA 손상 후 topoisomerase Ⅰ에 의한 재결합을 막으며 DNA 합성과정에서 제제가 작용하는 경우 이중 나선의 강력한 손상을 유도하는 기전을 가지고 있다 [27]. 주로 난소암, 폐암, 자궁암에 사용되고 있으나 골수 억제의 부작용이 나타나기도 한다. Irinotecan은 활성 대사물인 SN-38을 통해 topoisomerase Ⅰ을 억제하고 DNA의 합성과 전사를 억제하는 기전을 가지고 있다. 대장암 치료 시 5-FU와 folinic acid와 함께 병용 제제의 요법으로 잘 알려졌으나 정상적인 면역계를 강하게 억제하는 부작용이 나타난다 [27]. Etoposide (Etopophos®)는 DNA와 topoisomerase Ⅱ와 함께 4차원적 복합체 구조를 형성할 수 있어 DNA 가닥의 재결합을 막아 손상을 유도하는 기전을 가지고 있으며 신경교아세포종, 폐암, 육종, 비 림프구성 백혈병, 림프종에 사용되고 있으나 골수 억제의 부작용을 가지고 있다 [28, 29].

- Microtubule inhibitor

Microtubule inhibitor는 다시 taxane계열과 vinca alkaloid 계열로 나뉘게 되는데 서양주목 추출성분인 taxane은 Paclitaxel과 Decetaxel (Taxotere®)이 대표적인 항암제이다 [30]. 암세포 내 microtuble에 가역적으로 붙어 높은 결합력을 나타내는데 microtuble을 안정시켜 칼슘 이온으로부터 중합해체반응을 억제하게 된다. 이 결합이 유지되면 mitotic spindle의 조립, chromosome의 분리 그리고 세포 분열이 억제되어 암세포의 사멸을 유도하는 기전을 보이게 된다 [31]. Taxol 계열의 항암제는 전이성 유방암, 두경부암, 위암, 비소세포암, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암 등 대부분 고형암에 적응증을 갖고 있으나 가슴 통증을 유발하거나 비정상적 출혈 등의 부작용을 가지고 있다 [30, 31]. Vinca alkaloid 계열의 항암제는 식물의 추출물에서 얻은 알칼리성 제제로써 Vinblastine (Velban®), Vincristine (Oncovin®), Vinorelbine (Navelnibe®)이 대표적으로 이 계열에 속한다. 세포내 tublin에 직접 결합하여 microtuble의 조립을 억제하고 M phase의 세포 주기의 활동을 억제하는데 이 기전은 taxol 계열 항암제와 유사하게 mitotic spindle의 조립, chromosome의 분리 그리고 세포 분열이 억제된다. 비소세포 폐암, 전이성 유방암, 방광암, 뇌암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 급성 림프 백혈병의 치료에 사용되나 말초 신경에 신경병증성 통증이나 폐의 손상을 유도하고 백혈구 수치를 감소시키는 부작용을 가지고 있다 [30, 31].

(3) Enzyme

효소계 천연물 항암제는 asparaginase (Elspa®)가 잘 알려졌는데 asparaginase는 asparagine을 가수분해하여 aspartic acid로 촉매작용을 한다. 정상 세포는 asparagine의 생산이 가능하지만 대부분의 백혈병 세포는 asparagine을 합성하지 못하기 때문에 매우 높은 농도의 asparagine이 있어야 한다. 하지만 asparaginase가 L-asparagine을 aspartic acid과 암모니아로 촉매반응을 하므로 암세포 주변에 asparagine을 고갈시키는 역할을 하게 된다. Elspa®는 비호지킨 림프종을 치료하는 데 주로 사용되고 있으나 심한 구토 증상과 함께 통증이 나타나는 부작용이 있다 [32].

2.2.4 세포독성 항암제의 여러 부작용

세포독성 항암제에서 언급된 부작용은 기전별로 분류한 항암제에서 제일 심각하거나 특이적으로 나올 수 있는 영향을 일부 서술한 것이다. 세포독성 항암제를 대상으로 임상에서 독성평가를 하게 되면 백혈구나 호중구 감소에 따른 감염, 혈소판감소증과 빈혈 증상, 과민반응, 호흡곤란, 미각장애, 식욕부진, 변비, 손톱장애, 무기력증, 구토, 설사, 구내염, 탈모, 피부발진, 근육통의 다양한 부작용이 나타나게 되는데 이를 항목별로 분리하여 혈액학적, 과민반응, 심혈관계, 피부학적, 신경계, 종양학적, 간장, 위장관, 호흡계, 신장, 내분비계, 대사의 범위에서 세포독성 항암제에 대한 여러 부작용을 설명하고 있다 [33].

2.3 표적 치료 항암제

세포독성 항암제와 같은 전통적인 항암 화학요법은 세포 내에 일반적으로 존재하는 DNA의 구조 형성에 영향을 주거나 미세소관을 표적하고 대사를 억제하기 때문에 암세포를 공격하여 효과적인 치료방법을 나타낼 수 있지만, 정상 세포 역시 암세포에서 수행되는 기전을 동일하게 가진 부분이 있기 때문에 부작용을 나타내는 문제점이 있다. 최근 분자생물학의 연구 기술이 발전하고 암세포만의 특이적인 기전이 많이 규명되면서 특정 암세포의 기전만 공격하는 표적치료제가 개발되어 많이 사용되고 있다. 따라서 표적치료제를 사용하면 암의 성장에 관여하는 특별한 수용체나 단백질 효소 등을 억제 해 암이 성장하고 퍼지는 것을 막을 수 있으며, 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하여 부작용을 경감시킬 수 있다. 표적치료 항암제는 크게 -mab으로 명명된 단클론 항체 계열과, -nib으로 명명된 inhibitor 계열로 그리고 항암 면역 치료제로 나눌 수 있다 [34].

2.3.1 단클론 항체 계열

많은 종류의 단클론 (monoclonal) 항체 계열의 항암제가 개발되어 다양한 적응증에 치료제로 활용되고 있다. Cetuximab (Erbitux®)과 panitumumab (Vectibix®)는 epidermal growth factor receptor (EGFR)의 저해제로 HER-1/EGFR로 분류되는 EGFR 수용체에 특이적으로 결합할 수 있고 EGF의 결합을 경쟁적으로 저해하는 기전을 가지고 있다. 이 결과를 통해 EGFR의 인산화를 억제하여 암세포의 사멸을 촉진한다 [34, 35]. 대장암과 두경부암의 치료에 주로 사용되지만 RAS 유전자의 변이가 일어난 암의 경우는 내성을 가지며 발진의 부작용을 가지고 있다. HER-2/neu를 표적으로 하는 항암제는 Trastuzumab (Herceptin®)이 있으며 PI3K/AkT를 억제하여 세포의 분화, 특히 혈관 형성을 잘 억제하는 기전을 가지고 있다. HER2를 특이적으로 표적하기 때문에 HER2-positive 말기 전이성 유방암의 치료에 주로 사용되나 HER2-negative 환자의 경우는 항암제 내성을 보이며 치료 가능한 환자의 2~7% 정도에서 심장 질환을 일으킬 수 있는 부작용을 가지고 있다 [36]. 신생혈관형성 저해제로 잘 알려진 Bevacizumab (Avastin®)은 최근 항암제 시장에서 독보적인 매출을 형성하고 있는 약물로 vascular endothelial growth factor A (VEGF-A)를 억제하는 기전을 가지고 있다. VEGF는 대부분 고형암의 신생혈관 형성에 중요한 임무를 수행하는 인자이기 때문에 Bevacizumab은 대장암, 폐암, 유방암, 뇌암, 신장암 등 대부분의 암 치료에 활용되고 있다. 하지만 고혈압이 유발될 수 있으며 출혈이 나타나는 부작용이 따른다 [37]. Rituximab은 면역 B세포의 CD20 단백질을 특이적으로 억제하는 기전을 가지고 있어 대부분 혈액암에 유용하게 사용되고 있다 [38]. 림프구에 발현되는 CD52를 특이적으로 억제하는 기전을 가지고 있는 Alemtuzumab (Campath®)는 급성 림프구성 백혈병, T세포 림프종에 사용되나 자가면역 질환을 일으킬 수 있는 부작용을 가지고 있다 [39]. 전기 파골세포의 표면에서 발현되는 RANK 수용체는 RANK-lingand 와 결합하여 활성화되는데 이는 뼈의 파괴를 일으키는 작용을 하게 된다. 내재성 RANK-lingad를 억제하는 항암제로 Denosumab (Prolia®, Xgeva®)가 있어 골 전이나 골다공증에 의해 고통받는 암 환자에게 주로 사용된다 [40]. 암세포는 특이적인 항원을 형성하고 이를 수지상 세포가 인지하게 되는데 이때 수지상 세포가 T 세포의 CTLA-4와 결합하면서 T 세포의 세포독성 작용을 회피하는 신호를 준다. 이를 표적으로 개발된 Ipilimumab (Yervoy®)는 CTLA-4에 결합하여 T 세포의 세포독성 작용을 유도하고 암세포를 파괴하는 기전을 가지고 있다. 하지만 T 세포의 과발현에 따른 심각한 면역학적 부작용을 일으킬 수 있다 [41]. 최근 Programmed cell death protein 1 (PD1)/ Programmed death-ligand 1 (PDL1)을 표적으로 하는 항암제가 국내 대학 병원에서도 임상시험을 진행하고 있으며 CTLA-4를 표적으로 하는 방법과 기전이 유사하지만, 임상 효과가 더욱 뛰어나 추후 암세포의 면역 회피를 표적으로 하는 유력한 항암제가 될 것으로 예측된다 [42]. 언급된 항암제를 포함한 알려진 단클론 항체 계열의 항암제를 (표 2)에 정리하였다.


표 2. 단클론 항체 계열 항암제의 분류
upload image


2.3.2 Tyrosine-kinase inhibitor

Tyrosine-kiase ihhibitor (TKI) 계열의 표적 항암제도 단일클론 항체와 함께 다양한 적응증에 치료 빈도가 높다. Erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®)은 HER1/EGFR을 표적으로 하는 대표적인 항암제인데 EGFR의 tyrosine kinase site에 특이적으로 결합하는 기전을 갖고 있으며 암세포생존에 필요한 signal cascade를 효과적으로 억제하거나 RAS에 의한 항 세포사멸 작용을 억제한다. EGFR의 발현이 높게 나타나는 고형암인 폐암이나 유방암의 치료에 주로 사용되며 Erlotinib의 경우 췌장암의 치료에 사용되기도 한다. 하지만 치료제를 지속해서 사용하는 경우 tyrosine kinase site에 변이가 생겨 치료제에 내성이 생길 수 있다 [43, 44]. HER1/EGFR과 HER2/neu를 동시에 표적할 수 있는 대표적인 항암제는 Afatinib (Aitan®), Lapatinib (Tykerb®)이 있으며 HER2/neu protein kinase domain의 ATP 결합 부위를 선점하는 기전을 가지고 있다. 따라서 autophosphorylation을 억제하고 이에 따른 암세포 고유의 신호 전달 기전을 억제할 수 있다. 유방암의 치료에 주로 사용되지만 HER2 negative 환자의 경우는 상기 제재에 내성이 있어 치료 효과가 낮다 [43, 44]. Sunitinib (Sutent®)과 Sorafenib (Nexavar®)은 multiple receptor tyrosine kinase를 표적하여 세포의 신호전달을 억제하는 약물로써 주로 Platelet-derived growth factor (PDGF)와 VEGF 수용체의 기능을 억제하는 기전을 가지고 있는데 암세포의 분화나 혈관형성의 억제에 효과적으로 작용한다 [43, 45]. Sunitinib은 또한 CD117 (c-KIT)을 특이적으로 억제하여 위장관 기질 종양의 치료에도 쓰이며 sorafenib은 C-raf와 B-raf를 특이적으로 억제할 수 있으며 간암의 치료에 주로 사용되고 있다. 그 외 혈액암이나 췌장암, 신장암의 치료에 사용되기도 한다. 비 수용체 억제제로 사용되는 항암제는 만성 골수 백혈병과 위장관 간질 종양의 치료제로 사용되는 Imatinib (Gleevec®) 그리고 신장암의 치료에 활용되는 Temsirolimus (Torisel®)등이 있다. Imatinib은 abl단백질과 breakpoint cluster region (bcr)의 혼합 단백질 kinase domain을 표적하는 기전을 가지며 Temsirolimus는 mTOR inhibitor로 cell cycle arrest를 일으키는 기전을 가지고 있다. 그 외 Bosutinib (Bosulif®), Lestaurtinib, Cobimetinib (Cotellic®)은 Src나 janus kinase (JAK), mitogen-activated protein kinase (MAP2K)를 표적하는 항암제로 알려졌다 [43, 45]. 언급된 항암제를 포함한 알려진 tyosine-kinase inhibitor 계열의 항암제를 (표 3)에 정리하였다.


표 3. Tyrosine kinase inhibitor
upload image


2.3.3 항암 면역 치료제

항암 면역 치료제는 면역 요법을 통해 종양에 생물학적 반응을 변화시켜 항암 효과를 유발할 방법을 일컫고 인터페론(interferon), 인터루킨(interleukin) 등과 같은 사이토킨을 치료에 활용하는 방법이 가장 잘 알려졌다. 표적치료제의 단일클론 항체 치료법에서 CTLA-4, PD-1을 표적하는 방법도 항암 면역 치료제의 범주 안에 속한다 [41, 42]. 그 외에 Granulocyte colony stimulating factor, Gralulocyte macrophage colony stimulating factor 등과 같은 조혈 성장인자나 TNF-α와 같은 종양 괴사 인자를 대상으로 하는 항암 면역 치료제로 개발되어 있다 [46]. 대표적으로 인터페론을 활용한 항암 면역 치료 요법을 소개하면 인터페론은 당 단백질 물질로 원래 바이러스의 감염으로 발생하는 항바이러스성 물질인데 또한 면역 작용의 조절 임무를 수행하는 것으로 알려졌다. 바이러스에 감염되면 p53 단백질의 활성화를 통해 바이러스가 감염된 세포의 사멸을 유도하는데 이것은 특정 암에 대항할 수 있는 역할과 비슷하다. 또한, major histocompatibility complex molecules인 MHC I 과 MHC II의 발현을 상승시킬 수 있는데 이들은 cytotoxic T 세포의 발현을 증가시킬 수 있다. 현재 trade name으로 Roferon A®, Intron A®, Multiferon®, Rebif®, Avonex®, Betaseron®, Actimmune®, Pegasys®, Reiferon Retard®, PegIntron® 등이 인터페론을 활용하는 항암 면역 치료제로 개발되어 있으나 면역을 표적으로 하는 항암제기 때문에 공통으로 자가면역 질환을 일으킬 수 있는 부작용을 가지고 있다 [47, 48].

2.4 적응증에 따른 대표적인 항암제 요법

기전에 따라 분류된 여러 항암제가 실제로 임상 치료에서 주로 사용되는 항암제는 아니며 적응증, 치료 내성, 마커 발현 등 환자에게서 얻을 수 있는 다양한 정보를 분석하여 적절한 항암제를 처방 받게 된다. 이 파트에서는 적응증에 따라 실체 치료에 사용되는 대표적인 항암제를 기전에 따라 소개하고자 한다. 대장암은 nucleotide analogue 계열의 5-FU (Adrucil®), Capeitabine (Xeloda®), DNA linking agent 계열의 Oxaliplatin (Eloxatin®), topoisomerase inhibitor 계열의 Irinotecan (Camptosar®), 단클론 항체 계열의 Bevacizumab (Avastin®), Cetuximab (Erbitux®)가 사용되고 있다. 비소세포 폐암은 nucleotide analogue 계열의 gemcitabine (Gemzar®), DNA linking agent 계열의 Cisplatin (Platinol®), Topoisomerase inhibitor 계열의 Etoposide (Toposar®), microtubule inhibitor 계열의 Docetaxel (Txotere®), Paclitaxel (Taxol®), 단클론 항체 계열의 Bevacizumab (Avastin®), Cetuximab (Erbitux®)이 사용되고 있다. 유방암은 nitrogen mustard 계열의 Cyclophosphamaide (Cytoxan®), nucleotide analogue 계열의 5-FU (Adrucil®), folate synthesis antagonist 인 Methotrexate (Otrexup®), anthracycline 계열의 Doxorubicin (Adriamycin®), Epirubicin (Ellence®), mcrotubule inhibitor 계열의 Docetaxel (Txotere®), Paclitaxel (Taxol®), 단클론 항체 계열의 Trastuzumab (Herceptin®)이 사용되고 있다. 췌장암은 microtubule inhibitor 계열의 Docetaxel (Txotere®), Paclitaxel (Taxol®)이 사용된다. 난소암은 DNA linking agent 계열의 Carboplatin (Paraplatin), Cisplatin (Platinol®), microtubule inhibitor 계열의 Paclitaxel (Taxol®), 단클론 항체 계열의 Bevacizumab (Avastin®)이 사용된다. 고 진행성 신장암은 표적 치료제중 protein kinase inhibitor 계열의 sunitibin (Sutent®), Sorafenib (Nexavar®), Pazopanib (Votrient®), Axitinib (Inlyta®), mTOR inhibitor 계열의 temsirolmus (Torisel®), Everolimus (Afinitor®)가 사용된다.

흑색종은 hydrazine agent계열의 dacarbazine (DTIC-Dome®), DNA linking agent 계열의 Carboplatin (Paraplatin®)과 Cisplatin (Platinol®), microtubule inhibitor 계열의 Paclitaxel (Taxol®)과 vinblastine (Velban®), 단클론 항체 계열의 Ipilimumab (Yervoy®), protein kinase inhibitor 계열의 Vemurafenib (Zelboraf®)가 사용 된다. 췌장암은 nucleotide analogue 계열의 5-FU (Adrucil®), gemcitabine (Gemzar®), Capeitabine (Xeloda®), DNA linking agent 계열의 Oxaliplatin (Eloxatin®), topoisomerase inhibitor 계열의 Irinotecan (Camptosar®), microtubule inhibitor 계열의 Paclitaxel (Taxol®), protein kinase inhibitor 계열의 Erlotinib (Tarceva®)가 사용된다. 적응증에 따라 대표적으로 서술 된 각 항암제가 단독 또는 병용치료제로 사용 되고 있으며 서론에 서술하였듯 전문의의 판단 그리고 환자의 고유한 정보나 2차, 3차 등 항암 치료시점에 따라 적용되는 표준 요법은 매우 다양하기 때문에 상기 서술된 적응증에 따른 요법을 임상에서 반드시 따르는 것을 아님은 인지하여야 한다.

upload image
그림 1. 적응증과 각 기전에 따른 대표적 항암제의 분류


3. 결론

전통적인 세포독성 치료제부터 새로이 개발되고 있는 표적 치료제까지 다양한 항암 화학요법을 관련 기전에 따라 상세히 분류하였으며 적응증에 따라 다빈도로 활용되는 대표적인 항암제 역시 분류하여 나열하였다. 급변하는 항암제 개발 시장의 환경을 고려할 때 최신 항암제 정보나 적응증에 따른 새로운 요법이 빠지거나 변경되어 있을 가능성이 존재하지만, 이 보고서를 통해 무수히 개발되어 활용되고 있는 다양한 항암제에 대한 체계적인 정보를 제공하고 항암 화학요법을 활용하는 연구자의 이해를 높이는 데 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다.

4. 참고문헌

==> PDF 참고

  추천 18
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
정근영(2016). 항암 화학요법의 소개 및 치료 동향. BRIC View 2016-T20. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2582 (Sep 22, 2016)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(view@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
필코리아테크놀로지 광고