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Bio리포트 동향리포트
HIV에 대한 항바이러스 단백질 SAMHD1 연구 동향
윤영은(박사후연구원)
목차
1. 서론
2. 본론
2.1 HIV 특징 및 저항성
2.2 HIV 치료제 동향
2.3 SAMHD1 단백질의 특징 및 작용 메커니즘
2.4 SAMHD1 단백질의 최근 연구들
3. 결론
4. 참고문헌
1. 서론
HIV(human immunodeficiency virus)에 감염된 경우 HIV 감염인이라 칭하며, 무증상기를 거쳐 HIV가 발병한 경우에 AIDS 환자라고 한다. 일반적으로 HIV에 최초 감염된 이후에 급성증후군을 거쳐 평균적으로 약 10년 정도의 무증상기를 가진다. 무증상기이지만 여전히 면역기능은 저하되고 있고 감염력도 있는 상태이다. 이후 면역저하상태가 심해지고 기회감염을 통해서 여러 합병증이 생기는 경우 AIDS(acquired immune deficiency syndrome)환자가 된다.
세계적으로 AIDS 환자는 지속적으로 증가 추세이고 국내 AIDS 환자도 같은 상황이다. 질병관리본부의 자료에 따르면, 2014년 한 해 1,191명이 신규로 신고 되었으며, 특징적으로 국내에서는 감염의 주된 연령층이 20대로 이전에 비해서 주된 연령이 낮아지고 있고 발견 당시 CD4+T 세포의 수도 점점 낮아지고 있다[1]. 국내 감염 원인 중 성관계로 인한 감염이 가장 큰 부분이기 때문에 여전히 콘돔 사용교육이 필요하다.
HIV에 감염된 후에는 항레트로바이러스요법(antiretroviral therapy; ART)을 통해서 치료를 받는다. ART를 통한 조기 HIV 치료는 타인에 대한 전파위험을 줄이고 AIDS 발병을 지연시킨다. 이렇듯 항바이러스 요법은 꼭 필요한 치료이며 중단하게 되면 AIDS 발병을 촉진시킨다. 그러나 ART는 비용적인 문제뿐만 아니라 치료 과정 중에 많은 사람들이 심혈관질환, 골격이상, 인지장애 등의 합병증으로 고통 받고 있다. 소수의 사람들만이 ART에서 합병증 없이 치료를 받고 있다. ART 치료가 어느 정도 성과를 보여주고 있지만 ART에 의해서 AIDS가 여전히 정복되지 못하는 것에는 HIV의 저항성이 큰 요인이기도 하다. 최초의 AIDS 환자들의 학계 보고 이후 30년 정도 지났지만 여전히 HIV/AIDS는 우리에게는 위협적인 존재이다.
AIDS를 정복하기 위한 노력은 전세계적으로 이루어지고 있다. 미국국립보건원은 올해 11월 남아공에서 5400명의 지원자를 대상으로 1년간 5차례에 걸쳐 HIV 백신 임상시험을 진행한다. 임상시험에 사용될 HIV 백신은 2008년에 태국에서 임상실험이 진행됐던 것으로 3년동안 HIV 감염률을 약 31% 감소시켰고, 이는 HIV 백신 연구 사상 가장 성공적인 결과이다.
HIV에 대한 대응으로 국제 에이즈 학회에서는(International AIDS society; IAS) ‘Global Scientific Strategy’를 2012년 nature reviews immunology 저널에 발표했다[2]. 여기에서 IAS는 에이즈 감염 치료에 대한 궁극적인 두 가지 목적을 밝혔다. 첫번째는 HIV에 감염된 세포들의 완전한 제거를 통한 멸균 치료이고 두번째는 HIV에 감염된 세포들을 다 제거하지는 못하더라도, HIV 치료 없이도 생애 전체에서 바이러스를 제어할 수 있는 효과적인 자가 면역의 생성이다. 곧이어 IAS는 올 7월에 남아프리카 더반에서 열리는 ‘Towards an HIV Cure’심포지엄을 통해서 HIV 치료에 관한 ‘Global Scientific Strategy’의 내용을 더 보강해서 발표할 예정이라고 한다[3].
2011년 webb교수 연구팀이 nature저널을 통해서 SAMHD1이 dNTPase(deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase)의 역할을 통해서 HIV-1를 제한한다는 결과를 발표했다[4]. HIV 치료제를 위한 획기적인 보고이고 새로운 AIDS 치료제에 대한 청사진을 보여주는 연구 결과이다. 본 보고서에서는 1980년대 최초의 AIDS 환자들의 발견 이후의 AIDS 치료제 개발 과정을 살펴보고, AIDS 치료제의 새로운 가능성을 제시해 줄 SAMHD1 단백질의 특징 및 작용메커니즘과 최근 연구 동향들을 정리해 보았다. 이러한 정리를 통해서 SAMHD1를 통해 만들어질 수 있는 HIV/AIDS 치료제에 대해서 고찰해 보고자 한다.
2. 본론
2.1 HIV 특징 및 저항성
HIV에는 HIV-1과 HIV-2 두 종류가 있다. HIV-1은 HIV-2 보다 독성과 감염력이 더 강하고, 전 세계 HIV감염의 주요 원인이다. HIV-2는 서아프리카에서 유행하고 있고 HIV-1에 비해서 독성과 감염력이 낮다. HIV는 렌티바이러스의 특징에 따라 많은 생물종을 감염시키고 긴 잠복기를 가지며 진행성이고 한 가닥의 RNA를 가진 바이러스이다. RNA는 외피단백질에 둘러싸인 채 존재하며 이 외피단백질에 연속 항원변이가 일어나기 쉬워서 백신의 개발에 어려움을 주고 있다.
숙주세포가 HIV에 감염되게 되면, HIV의 RNA는 바이러스 속에 가지고 있던 역전사 효소를 이용해서 두 가닥의 상보적인 DNA를 만든다. 이러한 HIV DNA는 인터그라제(intergrase)를 이용해서 숙주의 DNA와 결합한다. 숙주의 전사 시스템을 이용해서 새로운 바이러스를 만들고 번식하게 된다. HIV에 감염된 후 ART를 치료를 거치면서 대부분의 활성화된 CD4+T세포는 죽거나 제거되지만 휴지기의 기억T세포의 경우에는 잠복감염(latent infection) 상태가 되고, 오랫동안 살아남은 기억T세포는 HIV 저항성을 가지게 되고 항상성을 가지고 증식하게 된다[2].
2.2 HIV/AIDS 치료제 동향
HIV 치료는 AIDS 발병이 지연 되도록 도와준다. ART는 레트로바이러스 칵테일 치료법(highly active antiretroviral therapy; HAART)로 불리며, HIV 복제를 억제하는 세 가지 이상의 약제들을 사용하여 치료하는 대표적인 HIV 치료방법이다. 이 치료법으로 AIDS가 치료되는 것은 아니고 HIV의 바이러스 양 조절을 통해서 건강한 면역체계를 유지하도록 도와준다. HIV에 감염된 후에 이러한 치료를 하지 않게 되면 HIV는 면역체계를 공격할 것이고 AIDS가 발병하게 된다.
HIV 치료제에는 다음과 같이 6 종류로 나뉘다. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs), Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), Protease inhibitors (PIs), Integrase strand transfer inhibitors (INSTIs), Fusion inhibitors (FIs), entry inhibitors 등이다.
2010년에는 ‘베를린 환자’라고 알려진 최초의 HIV 완치 판정을 받은 환자가 보고됐다. HIV 감염인 이었던 미국인 티모시 브라운은 2006년 ART 치료과정 중에 급성 골수성백혈병(acute myeloid leukemia; AML)이 발병하였고 화학치료 끝에 베를린에서 골수 이식을 받았고 그 이후 HIV가 완치되었다. 베를린 환자의 완치 메커니즘에 대해서는 지속적으로 연구 중이며, 아마도 HIV 감염에 저항력이 있는 T세포를 생산하는 기증자로부터 골수 줄기세포 이식을 받았는데, 그 이후 저항력이 있는 T세포를 스스로 생산하기 시작하면서 HIV가 몸 속으로부터 퇴치되었다고 유추하고 있다.
2012년 최초의 AIDS 예방약인 길리어드사이언스(Gilead Science)의 트루바다(truvada)가 미국식품의약국의 승인 받았다. AIDS 예방약인 트루바다는 NRTI에 속하며, HIV-1을 치료하는데 사용되고, HIV-1감염을 예방해준다. 복용 시에는 혼자서는 작용이 없고, 다른 HIV 약들과 함께 복용해야 효과를 볼 수 있다고 한다. 트루바다도 HIV 감염치료와 예방을 하는 것이지 AIDS를 치료를 하는 것은 아니다. 국내에서는 아직 시판되고 있지는 않으며 길리어드 코리아에 따르면 내년에 국내 시판을 전망한다고 한다.
최근에 ‘HIV Controllers’라 불리는 희귀 환자들이 보고되었다. 코호트 조사에서, 이들은 특별한 약물치료 없이 스스로 HIV 복제를 조절해서 AIDS로 발전하지 않는 능력을 가지고 있다. 이들 환자들을 모아 그들의 CD4+T 세포 수용기를 관찰하였고, 이러한 세포 수용기들이 굉장히 적은 양의 바이러스도 인식하며 이러한 인식능력은 면역 세포의 표면에 존재하는 특정한 T 세포수용기가 HIV의 캡사이드 단백질에 고 친화력을 가지고 있기 때문이라고 한다[5].
2.3 SAMHD1의 특징 및 작용 메커니즘
SAMHD1 단백질은 SAM(sterile alpha motif) 도메인과 HD(histidine/aspartic acid) 도메인을 각각 한 가지 가진 효소이다. SAMHD1는 인간 염색체 20번에 존재하며, 626개의 아미노산을 가지고 있으며 이합체(dimer)로 존재한다. SAMHD1의 유전자는 2000년 중국의 Cao교수 연구팀에서 인간 수지상세포에서 분리한 마우스 IFN(interferon)-gamma에 의해서 유도되는 Mg11 유전자의 유사체로 최초 발견되었다[6].
SAMHD1은 다양한 기관과 조직에서 발현이 관찰되지만, 수지상세포(dendrite cell), 단핵구(monocyte), 대식세포(macrophage)등 골수에서 유래되는 세포들에서 높게 발현한다. SAMHD1의 유전자에 돌연변이가 생기면 Aicardi-Goutieres syndrome(AGS)가 발병하게 된다. AGS는 만성적인 바이러스 감염과 같은 증상을 보이며, AGS 환자에서 분리한 단핵구의 경우 쉽게 HIV-1에 감염된다. SAMHD1의 dNTPase의 기능은 dGTP에 의해서만 일어나고 HD 도메인에 있는 SHAMD1(aa 120-626)에 의해서 작용이 일어난다. SAMHD1는 자신의 dNTPase 기능을 이용해서 휴지기의 CD4+T세포에서 HIV-1 RNA의 역전사를 방해한다.
SAMHD1은 HIV-1을 제한해서 선천성면역반응을 조절하지만 HIV-2와 SIV(simian immunodeficiency virus)의 경우는 조절하지 못한다. HIV-2와 SIV가 Vpx(virion-associated virulence factor) 만들어 내고 Vpx는 SAMHD1을 분해한다. SAMHD1의 C 말단부위에 Vpx의 결합부위가 존재해고 이 부위를 통해서 SAMHD1은 프로테아솜(proteasom)에서 분해된다. Vpx는 바이러스 퓨전 즉시 작용하고 바이러스로 인한 발병에 필수적으로 작용한다.
SAMHD1의 기능은 cyclin A2/Cdk1에 의한 트레오닌 592 (T592)의 인산화에 의해서 조절된다. SAMHD1의 기능은 T592가 비인산화 되었을 때가 활성 상태이며, T592가 인신화 되면 비활성 상태가 된다. 최적의 dNTPase 기능을 위해서는 SAMHD1의 사합체(tetramer) 형성이 요구된다. 알로스테릭 결합부위에 dGTP의 결합은 SAMHD1의 사합체를 만들게 되고 활성부위의 위치변화가 생긴다. 기존의 연구에서는 SAMHD1c의 이합체가 dNTPase 기능을 가진다고 알려졌지만 In vitro에서는 SAMHD1c′(aa 109-626)의 경우 dGTP가 있을 때 사합체를 형성한다. SAMHD1c′의 사합체의 경우 SAMHD1c 이합체인 경우보다 dNTPase 기능이 50배 더 뛰어나다. SAMHD1c′의 경우 SAMHD1와 같이 dNTPase 활성, Vpx에 의한 분해, HIV-1 제한 등 여러 생물학적인 활성을 동일하게 가진다[4, 7].
SAMHD1은 인산화 되었을 때 세포 내의 dNTP의 감소 없이도 HIV-1의 제한을 조절한다. SAMHD1는 HIV-1의 기능을 제한하는 dNTPase 기능뿐 아니라 RNase의 기능도 가지고 있다. SAMHD1은 HIV-1 감염 초기에 HIV-1 RNA와 결합해서 그들을 분해 시킨다. 건강한 기증자로부터 얻은 대식세포와 CD4+T세포에서 SAMHD1을 인위적으로 발현되지 못하게 했을 때 HIV-1 RNA의 안정성이 증가해서 HIV-1 감염이 용이한 상태가 된다[8].
SAMHD1의 단일염기다형성(SNP) 조사에서, 모든 변이군들은 정상군과 비교했을 때 HIV-1, HIV-2, EIVA(equine infectious anemia virus)의 감염을 모두 막았다. 테스트한 모든 변이군들은 Vpx 에 의한 분해에 감수성을 보였고 핵 부분에 위치했고 dNTP의 세포 내 양을 감소시키는 능력도 가지고 있다[9].
2.4 SAMHD1의 최근 연구들
2013년에 SAMHD1의 KO(knockout) 마우스의 실험결과들이 두 그룹에서 발표됐다[10, 11]. SAMHD1 KO 마우스의 경우는 AGS를 발병하지 않았고, 정상 마우스에 비해서 높은 dNTP 양을 가지고 있었다. 그러나 예상 밖의 결과로, SAMHD1의 KO 마우스에서 HIV-1 벡터의 감염은 증가되지 않았다. 인간과 마우스라는 종의 다름에서 오는 차이점들도 감안되어야 할 것이다. 하지만 SAMHD1과 HIV에 대한 in vivo 결과들이 많이 부족한 상태이므로 좋은 동물 모델이 될 수 있을 것이다.
면역세포들과 관련해서 몇 가지 보고들에 따르면, SAMHD1이 분열하지 않는 단핵구, 수지상세포, 대식세포 등 골수성 유래의 세포 들에서 HIV 감염을 제한하고 SAMHD1이 단핵구 세포주인 THP-1 세포에서 세포주기와 세포사멸 및 HIV 감염을 조절하며 단핵구에서 유도된 수지상세포에서도 HIV-1의 항원제시(antigen presenting)을 조절한다[12,13]. 이러한 결과는 SAMHD1의 저해제들에 의해서 HIV-1 항원제시를 증가시켜서 면역반응을 조절할 수 있다는 것을 보여준다.
건강한 사람들과, HIV 감염인, ART를 받은 HIV 감염인들의 혈액 분석을 통한 연구에서, CD4+T세포의 활성 및 증식이 일어나는 동안 SAMHD1의 발현은 감소되어 있으며, 이러한 SAMHD1의 발현 감소는 HIV-1의 감염을 증가시켰다[14]. HIV-1 치료에 있어서, 최근 타깃은 HIV 저항성에 관여하는 기억CD4+T세포이다. 이러한 결과들은 HIV 저항성에 관여하는 기억CD4+T세포들의 HIV-1 감염에 SAMHD1의 관련성을 시사하고 SAMHD1의 HIV 치료제로서의 가능성을 보여준다.
흥미롭게도 12명의 HIV-1 controller들에서 분리한 CD4+T세포들에서 건강한 기증자에서 분리한 CD4+T세포에서보다 SAMHD1의 높은 발현을 확인할 수 있었다[15]. 이러한 결과는 HIV-1 controller들의 경우 SAMHD1이 HIV의 복제를 조절해서 AIDS로의 진행을 막을 수도 있다고 유추할 수 있다.
SAMHD1의 작용에 관련한 신호전달에 관련해서도 여러 보고가 있다. HIV-1을 제한하는 dNTPae로서의 SAMHD1의 활성은 CDK(cyclin-dependent kinase)에 의해서 조절된다. 선택적인 CDK 저해재인 palbociclib은 SAMHD1의 활성을 조절해서 HIV-1의 전사를 조절한다[16]. 타이로신 키나아제(tyrosin kinase) 저해재인 dasatinib은 현재에는 만성 골수성백혈병(Chronic myeloid leukemia)의 약제로 쓰인다. Dasatinib은 SAMHD1의 인산화를 막아서 HIV-1 감염에 대한 항바이러스 능력을 유지시켜 준다[17]. 초기의 HIV-1 감염에서 dasatinib을 통한 SAMHD1과의 작용이 효과적인 HIV-1 복제의 방어막이 될 수 있다. 그리고 인터류킨 2(interleukin 2; IL-2)와 인터류킨 7(interleukin 7;IL-7)의 경우 SAMHD1의 T592의 인산화를 유도해서 SAMHD1의 항바이러스 능력을 무력화 시킨다[18].
3. 결론
AIDS는 등장 이후부터 하나의 신드롬처럼 전 세계적으로 이슈가 되었다. AIDS의 등장 이후 30년 정도 지났고, HIV 감염인들은 20 가지 정도의 그 동안 개발된 약제들과 AIDS에 대한 올바른 교육을 통해서 그들의 위상이 나아지는 듯 보이지만 여전히 비싼 치료비와 ART 치료에 의해서 생기는 여러 합병증으로 고통 받고 있다. 그리고 가난한 서아프리카의 경우는 수많은 HIV 감염인들은 제대로 치료받지 못하고 있고, 여성 HIV 감염인들의 임신과 출산을 통해서 생긴 소아 HIV 감염인들은 계속해서 증가하고 있다.
2011년 HIV-1을 제한하는 dNTPase로서의 SAMHD1의 기능이 밝혀진 이후 5년 동안 SAMHD1에 대한 많은 연구들이 발표되었다. HIV 감염군과 정상군 환자들에서 분리한 혈액을 이용해서 면역세포들을 분리했고 분리한 세포들을 이용해서 HIV 관련 실험들이 이루어 졌다. SAMHD1이 수지상세포의 항원제시를 조절하고 CD4+T세포의 활성, 증식 동안 감소 되어있다는 결과들은 HIV 치료제로서의 가능성을 제공한다.
그리고 HIV-1 controller들에서 보여준 SAMHD1의 증가 양상은 매우 고무적인 결과이기도 하다. 그러나 이러한 결과들은 아직 유추의 단계이며, 세부적인 부분에서 연구들이 이어져야 하고 관련 메커니즘에 대한 연구도 이어져야 한다. 2013년에 만들어진 SAMHD1의 KO 마우스는 우리의 예상과는 달리 SAMHD1의 부재가 HIV의 감염을 더 증가시키지는 않았다. 면역세포에만 특이적으로 SAMHD1이 부재한 마우스 모델이 필요할 수도 있을 것이다.
AIDS 정복을 위한 노력은 다방면에서 이루어지고 있다. 2016년에는 대규모 HIV 백신 실험이 예정되어 있고, 새로운 백신에 대한 연구들도 진행 중이다. 최초의 AIDS 예방약인 트루바다의 경우 HIV 감염 위험인들에 있어서 그 효과를 입증했다.
그러나 아직까지는 AIDS를 완전히 치료하는 약은 없는 상황인 만큼 새로운 치료제에 대한 연구와 개발은 매우 필요한 상황이다. HIV 정복을 위해서 체내 면역시스템을 강화하는 전략도 필요한 상황이지만 현재의 HIV 감염인들의 완전한 치료에 있어서 가장 문제가 되는 것은 기억CD4+T세포의 잠복감염에 의해서 만들어지는 HIV의 저항성 문제이다. 최근의 SAMHD1의 연구 결과들은 HIV의 저항성을 해결할 수 있는 가능성을 보여준다.
위와 같이 본 보고서에서는 HIV에 대한 항바이러스 단백질인 SAMHD1의 연구동향을 살펴보았다. SAMHD1이 새로운 HIV/AIDS의 치료제가 될 수 있는 연구 결과들은 매우 흥미로웠다. 그러나 아직 SAMHD1에 대한 in vivo 실험들이 매우 부족한 상태이다. 기존에 만들어진 SAMHD1 KO 마우스를 이용하거나 동물모델을 통한 SAMHD1의 기존 결과들에 대한 검증이 필요하다. 앞으로 SAMHD1에 대한 연구들이 이어져서, HIV/AIDS를 완치할 수 있는 새로운 약제의 등장을 기대해 본다.
4. 참고 문헌
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