목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 Chimeric Antigen Receptor(CAR)-T 세포란?
  2.2 CAR-T 세포 구조와 제조 방법
  2.3 CAR-T 세포를 이용한 암 치료 연구동향
  2.4 국내외 개발현황
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

수십 년 동안 암을 치료하는 방법들은 꾸준히 변화하고 발전해왔다. 1800년대에서부터 1900년대까지는 외과적인 수술(Surgery), 화학요법(Chemotherapy), 그리고 방사선 요법(Radiation therapy)과 같은 방법들이 주로 이뤄졌지만, 이들에 대한 한계점들이 드러나기 시작했다. 가장 대표적인 예로는 기존 치료 방법들은 암이 전이되지 않는 초기의 경우에만 효과가 있으며, 이미 전이가 진행된 상태라면 외과적인 수술 후에도 재발의 가능성이 높게 나타났다. 또한, 화학요법은 고형암(Solid tumor)에서는 치료 효과가 낮고, 암세포 이외의 정상세포의 성장도 함께 억제시키는 부작용(Side effect)을 야기시켜 많은 환자들이 치료 중 고통을 겪기도 한다(표1).

표1. 시대별 암 치료 방법


그래서 연구자들은 효과가 좋으며 부작용이 적은 암 치료방법을 오랫동안 찾고자 노력했다. 그 결과, 정상세포가 아닌 암세포의 특정물질에 반응하는 표적 치료제 (Targeted drugs)를 이용한 치료법을 고안하게 된다. 하지만, 이 방법은 매우 특이적 특징(표적 유전자의 변이 혹은 발현 여부 등)을 갖는 암세포들의 경우에만 치료가 가능하고 치료비용이 비싸며 장기투여 시 내성이 발생되기도 한다(표1).

이러한 기존 치료 방법들의 한계를 뛰어넘고자 최근 항암면역치료 방법에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. 면역치료(Immunotherapy)란, 체내 면역세포들의 특성들을 이용하여 부작용을 최대한 줄이며, 환자의 몸이 암세포와 맞서 싸우도록 면역반응을 강화시키는 치료방법이다.


그림 1. 시대별 면역치료요법의 발달 과정 (출처: Nat. Rev. Clin.Oncol. (2014) 11, 509–524)

사실, 면역치료를 암 치료방법으로 쓰기 위한 연구를 시작한지는 오래되었다. 1884년 미국 뉴욕에 있는 Memorial Hospital의 외과의사인 William B. Coley는 자신의 환자들 중 한 남성이 박테리아에 감염이 되었는데, 그의 암세포에서 괴사현상(Necrosis, 신체 조직이나 세포가 부분적으로 죽어서 썩음)이 일어나는 것을 발견한다. 얼마 후 그 환자는 건강한 모습으로 퇴원을 했고 1891년까지 암이 재발되지 않았다. 그 뒤 Coley박사는 여러 종류의 박테리아들을 인위적으로 배양하여 “Coley’s Toxins”이라 불리는 배양액을 43년 동안 외과적인 수술이 어려운 1,000여명의 암 환자들에게 주입하여 암을 치료한다(그림 1)[1, 2, 3]. 그 결과 일부 환자에게서(10%) 암세포가 사멸되는 것이 관찰 되었지만, 대부분의 환자에게서는 부작용이 심하게 발생되어 암 치료방법으로 적합하지 않다고 판단되었다. 수십 년이 지난 뒤, 박테리아가 암을 치료한 것이 아니라 우리 몸에서 반응하는 면역체계 중 대식세포가 박테리아의 침입으로 활성화 되면서 여러 물질들을 분비하는데, 이 분비 물질들이 박테리아를 죽임과 동시에 암세포도 함께 사멸 시켰다는 것을 알게 되었다.

그 뒤 1909년, Paul Ehrlich 박사는 “면역체계가 암세포의 발생을 억제한다”는 이론을 제시한다[4, 5]. 그의 이론은 추후 면역감시체계(Immune surveillance)라는 이론의 시초가 되는데 이는, 인간의 면역체계가 생체 내에서 암세포의 발생을 감지하고 인지하며 이를 제거한다는 이론으로 F. Macfarlane Burnet과 Lewis Thomas 박사에 의해 1949년 발표된다[6, 7]. 당시 이 이론은 큰 반향을 일으켰고, 면역세포들이 인식할 수 있는 암세포 특이적 항원을 발견하기 위해 많은 연구들이 진행되어 암 면역치료에 대한 관심이 높아지게 된다. 그러나 면역감시체계 이론은 실험적으로 증명되지 못했고, 1980년대 중반까지 암 면역치료는 연구자들과 의사들로부터 외면을 받게 된다[8, 9] (그림 1).

하지만, 생명과학의 전반적인 발전과 다양한 유전공학적 기술들이 개발됨에 따라 암 면역치료법에 대한 가능성이 다시 재기된다. 대표적으로 재조합 DNA기술은 순수 사이토카인(Cytokine)의 생산을 가능하게 했으며, 백신이 만들어지기도 했다. 그 뒤 유전자 변형, 조합 기술 등의 개발들로 인해 기존의 치료 방법들의 한계를 뛰어 넘을 수 있다는 기대와 함께 새로운 암 면역치료법으로 다시 관심을 받기 시작한다(그림 1).

이러한 면역치료법은 개인의 항체와 림프구를 능동적으로 생산하게끔 하는 ‘능동면역’과 다른 사람이나 혹은 동물의 신체 내에서 이미 만들어진 면역반응 성분을 투여 받는 ‘수동면역’ 방법으로 나눠진다[10].

*항원: 외부로부터 침입한 바이러스, 박테리아 등에 의해 생성되는 면역 반응을 일으키거나 항체를 만들도록 하는 물질
*항체: 체내로 들어온 항원에 대항하여 만들어지는 물질
*항원항체반응: 항원과 이것에 대응하는 항체 사이에 생기는 면역반응

1) 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors): 암세포들은 경찰을 피하기 위해 위장을 하는 범인처럼, 스스로 여러 단백질들(Immune checkpoint target)을 만들어 우리 몸 안에서 면역반응이 일어나지 않도록 막는다. 이러한 물질들이 만들어 지지 않도록 방해하는 저해제(Inhibitor)를 암세포에 처리하여 정상적으로 면역세포들이 면역반응을 갖게 하는 치료 방법이다(예, 비엠에스(BMS, 미국)-옐보이(Yervoy: CTLA-4 저해제), 머크(Merck, 독일)-키트루다(Keytruda: PD-1/PD-L1 저해제) [10].
2) 항암 백신(Anticancer vaccines): 암세포가 갖고 있는 암-특이적 항원(Tumor-specific antigen)을 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시킴으로써 생체 내 면역기능이 활발하게 만들어 암세포를 공격하도록 하는 능동적 면역치료 방법이다. 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 면역반응을 유도하는 “특이적 항암치료백신”(예, 펩타이드 백신, DNA 백신, 바이러스 백신/ 인유두종바이러스(HPV) 백신 등)과 생체내의 전반적인 면역반응을 향상시켜 암을 치료하고자 하는 “비특이적 항암치료백신”(예, B7 그룹, TNF 그룹, 사이토카인 그룹 등)으로 나눌 수 있다[10].
3) 항체치료제(Therapeutic antibodies): 정상세포와 암세포 모두에게 독성을 주는 화학요법에서 사용되는 약물과는 달리, 종양 세포의 표면에 있는 특정 항원에 결합하여 전신 독성을 낮추고자 만든 치료제이다. 하지만 이 치료제도 소수의 암에서만 치료가 가능하다는 단점을 갖고 있다. 이들 치료용 항체들 중 일부는 항체치료제만의 단점을 보완하고자 암세포들을 파괴하기 위해 항체-약물 결합체(Antibody–drug conjugates, ADCs)로 디자인되어 만들어졌다. 항체-약물 결합체의 항체는 암세포의 표면에 발현되는 표적분자에 반응하도록 만들어졌으며, 암세포가 약물인 독성물질(Toxic substance)에 노출되어 사멸하게 만드는 치료법이다[10].
4) 면역세포요법(Immune cell therapy): 체내의 면역세포를 꺼내서, 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 넣어주는 세포치료 방식이다. 이를 입양세포치료제(Adoptive Cell Transfer, ACT)이라고 부르는데, 대표적으로 암세포에 대한 세포성 면역을 강화시키는 방법으로 종양 침윤 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL), 키메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR), T세포 수용체(T-Cell Receptor, TCR) 기술 등이 있다[10].

최근 유전자 재조합 변형을 이용하여 인위적으로 암세포와 특이적으로 반응하는 키메라 항원 수용체를 장착시킨 T세포(CAR-T 세포)를 생산하여 암 환자에게 주입함으로써, 정상세포가 아닌 암세포에 면역반응을 증진시켜 사멸하게 하는 새로운 면역치료법이 개발되었다. 2010년 이후, CAR-T세포를 치료제로 이용한 임상시험의 결과들이 차례로 나오고 있으며 이들 대부분이 환자들에게서 좋은 효과를 보이고 있다. 이로 인해 기존의 면역치료가 갖는 여러 문제점들을 해결 할 수 있는 ‘차세대 암 치료제’로 대두되고 있다. 여기서는 CAR-T 세포를 이용한 암 면역치료에 대해 자세히 살펴보고자 한다.

2. 본론

2.1 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR) 란?

1980년대 이스라엘의 Weizmann Institute of Science의 화학자이면서 면역학자인 Dr. Zelig Eshhar와 그의 동료들은 암세포에서 특이적으로 발현하는 항원과 결합하는 수용체를 갖는 T세포를 인위적으로 만들면, 암세포만 표적(Target)하여 면역반응을 일으켜 암세포를 죽일 수 있다는 이론을 생각한다. 여기서 이들이 선택한 T세포는 우리 몸 안에 침입자를 공격하는 역할을 하는데, 침입자가 갖고 있는 특정 항원을 인지하여 그 항원을 갖고 있는 세포를 사멸시키는 역할을 담당하고 있다. 결국 이들은 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 장착한 T세포를 만드는데 성공하였고 이를 1989년 PNAS에 발표한다[11].


그림 2. 시대별 CAR-T 세포 개발 과정 (출처: Trends Mol Med. (2012) 18(7):377-384)

하지만, 처음 CAR-T 세포를 고안한 논문이 발표되고 20여 년이 넘도록 T세포를 이용한 면역치료는 임상적으로 성공하지 이루지 못했다. 그 이유는 초창기에 만든 1세대 CAR-T 세포는 CD3ζ 유전자만 갖고 있었는데, 여러 가지 암세포 항원들과 반응하는지 실험해 보았지만 약효가 미미했고 지속 능력도 좋지 않았다. 그러나 2011년, 펜실베니아대학교의 면역학 교수인 Carl June와 Bruce L. Levine 교수는 암을 겨냥하는 항체(악성 B세포 특이항원 CD19을 인식하여 결합하게 함)와 T세포의 반응을 증폭시키는 수용체(T세포 보조자극 수용체 CD137 or 4-1BB, 그리고 T세포 항원수용체의 신호전달요소인 CD3ζ)를 결합한 새로운 개념의 2세대 CAR-T 세포를 설계하여 1세대가 갖고 있던 한계를 극복하고자 하였다. 그 결과, 몸 안에서 CAR-T 세포들이 약 천 배가 넘는 숫자로 증식하는 놀라운 성과를 얻게 된다(그림 2)[12, 13]. 단, 이 당시 유전자 재조합 된 T세포는 악성 B세포뿐만이 아니라 일부 정상적인 B세포도 살해했기 때문에 환자들은 정기적으로 정상적인 B세포를 함께 주입 받아야 했다.

2.2 CAR-T 세포 구조와 제조 방법

 CAR-T 세포는, 암세포를 항원으로 인식하는 수용체 유전자를 도입한 유전자 재조합 된 T세포로 다음과 같은 모듈식 디자인으로 된 합성 폴리펩타이드로 이뤄져 있다(그림 3)[14].


그림 3. 세대별 키메릭 항원 수용체들의 구조 (출처: Blood. (2014) 123(17):2625-2635)

1) 항원 결합 도메인(Antigen binding domain: Single-chain variable fragments(scFvs)): 주신호가 전달되는 부위로 세포막 외부에 있으며 특정 항원이 있는 암세포의 세포막 리간드(ligand, 수용체에 결합하여 활성화하는 물질)를 인지하는 부위
2) 세포막 도메인(Transmembrane domain): 항원 결합 도메인과 보조자극, 필수 신호전달 도메인을 세포막을 사이로 연결하는 부위
3) 보조자극 도메인(Co-stimulatory domain): 보조자극신호가 전달되는 부위로 CD28, 4-1BB, OX40 등 특정 항원을 인지한 CAR-T 세포가 면역반응을 일으키고 자가증식을 하도록 신호를 전달하는 부위
4) 필수 신호전달 도메인(Essential signaling domain or T cell activation domain): CD3ζ로 된 도메인으로 scFv에 결합한 항체에 대해 T세포 면역반응을 활성화 시키는 부위

이러한 구조의 CAR-T 세포는 1세대, 2세대, 3세대 등 세대가 지남에 따라 세포 내부의 보조자극신호(Co-stimulatory domain) 부분에서 CAR-T 세포의 자가 증식의 능력을 키우게 만들어 작은 세포 수를 주사해도 몸 안에서 암세포에 대항하는 CAR-T 세포들이 많이 만들어 내고, 주입 후에도 오랜 시간 체내에서 지속될 수 있도록 하는 유전자들(보조자극신호 도메인)로 재조합 되어 개발되고 있다(그림 3).

즉, 1세대의 경우 보조자극신호 도메인이 CD3ζ 밖에 없어 신호 전달의 한계가 있었지만, 2세대, 3세대에는 이 도메인 부위에 CD28, 4-1BB, OX40 등이 추가되어 암세포 특이적 인식 능력을 향상시키고자 하였다(그림 3). 그러나 체내 CAR-T 세포의 지속력의 한계와 부작용이라는 문제점이 남아있어, 이를 극복하기 위해 가장 최근 만들어지고 있는 3세대 CAR-T 세포는, 보조자극신호 역할을 하는 신호도메인 2개와 인공수용체(Additional engineered receptor)가 추가되어 ‘암세포 항원 인식 능력’이 높아져 정상세포를 공격하는 부작용을 최소화하고자 한다[15].

이와 같이 유전자 재조합 된 CAR-T 세포를 제조하여 암 환자에게 주입하기까지는 여러 단계를 거치게 된다. CAR-T 세포를 만드는 방법으로 환자의 혈액에서 백혈구성분분리채집(Leukapheresis) 과정을 거쳐 T세포를 추출한 뒤(Selection & Activation), 바이러스 벡터(Retro-/Lentivirus Vector)를 이용하여 암세포 특이적 키메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)로 디자인된 DNA를 T세포에 주입(CAR transduction)하고 이 세포를 증식(Expansion)시킨다. 이때 바이러스 사용에 대한 안전성과 잘 제작된 CAR-T 세포를 선별하는 기술이 요구되며, 마지막으로 만들어진 CAR-T 세포를 다시 환자에게 주입(Infusion)하게 된다(그림 4)[16]. 

그림 4. CAR-T 세포 생산 과정 (출처: Mol Cancer. 2014. 13:219)

2.3 CAR-T 세포를 이용한 암 치료 연구 동향

앞에서 언급한 펜실베니아대학의 Carl June 교수가 이끄는 연구팀은, 2011년 8월 New England Journal of Medicine(NEJM)과 Science Translational Medicine에 CAR-T 세포를 이용한 임상시험 결과를 보고한다[12, 17]. 이 연구결과는 3명의 말기 만성림프구성백혈병(Chronic Lymphoid Leukemia, CLL)환자에게 B세포 표면에 발현하고 있는 CD19를 인지할 수 있도록 유전자 변형을 시킨 CAR-T 세포를 주사하였더니, 2명에서 백혈병이 완전히 치료 되었으며 그 상태가 10개월 동안 지속되었다는 내용이었다. 이들이 만들어낸 CAR-T 세포는, 2세대에 해당되는 것으로 초기 모델보다 자체 증식 신호를 내는 유전자를 추가하여 기존 항암요법과는 달리 계속 투여를 하지 않아도 된다는 큰 장점을 갖고 있다. 이런 이유로 사람들은 CAR-T 세포에게 연쇄살인자(Serial killer), 사냥꾼(Hunter), 혹은 살아있는 약물(Living drug)라는 별명을 붙이게 된다.

이 후, CAR-T 세포를 암 면역치료에 이용하여 얻은 임상시험 결과들이 차례로 보고가 된다. 2013년 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)의 Michel Sadelain과 Renier J. Brentjens 박사의 연구진들은 Science Translational Medicine에 사망률이 높으며 항암요법이 잘 듣지 않는 급성림프구성백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)환자 5명을 대상으로 한 소규모의 임상시험 결과, 5명 모두 종양이 순식간에 제거 되었으며 치료 속도가 기대했던 것 보다 빠른 효과를 보였다는 내용을 발표한다[18]. 이 결과는 기존 급성림프구성백혈병(ALL) 치료 방법이 갖는 한계점을 CAR-T 세포로 치료가 가능하다는 것을 보여주었다. 이전에는 급성림프구성백혈병(ALL) 환자에게 방사선 혹은 화학요법을 실시한 후 혈액줄기세포(조혈모세포)를 이식하는 방식이었지만, CAR-T 세포 치료가 효과를 보이자 줄기세포 이식 이후에도 암이 재발했던 환자들이나 기증자가 없어 치료를 받지 못한 환자들이 큰 희망이 갖게 되었다.

2015년 한해는 '키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR) T세포' 치료에 대한 열기로 뜨거웠다. 미국 플로리다에서 열린 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH 2015) 기간 동안 CAR-T 세포 치료와 관련한 총 100여 편의 연구 결과들이 발표되었다[19, 20].

대표적으로 미국 필라델피아 아이들 병원의 Stephan Grupp 박사는 아동과 젊은 성인을 포함한 총 53명의 CD19 양성 급성림프구성백혈병(ALL) 환자를 대상으로 노바티스의 CTL019 치료를 실시해 94%에 달하는 완전관해(Complete Remission, CR)에 도달했다는 결과를 발표했다[21]. 또한, 동일 병원의 Shannon Maude 박사는 기존에 사용하는 쥐(Murin)의 anti-CD19 CAR-T 세포(CTL019)가 아닌, 인간화(Humanized) anti-CD19 CAR-T 세포(CTL119)의 치료 효과를 처음으로 보고했다[22].

미국 국립암연구소(NCI) Jennifer Brudno 박사는 동종이계 조혈모세포이식(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT)을 받은 후 기증자(donor)에서 얻어진 T세포로 만든 CD19 CAR-T 세포로 치료한 결과를 보고하면서, 20명의 환자 중 8명이 관해를 보였는데 6명이 완전관해(CR)에 도달했고 2명은 부분관해(Partial Remissions, PR) 상태였다[23, 24].

그리고 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC) 연구팀의 주연구자인 Jae Park 박사는 44명의 급성림프구성백혈병(ALL) 환자를 대상으로 연구한 결과, CAR-T 세포(JCAR015) 치료 후 전체생존기간(Overall survival, OS)이 증가되었으며, alloHSCT를 이식 받은 환자에게도 안전하다고 발표한다[25].

한편, 미국 Fred Hutchinson Cancer Research Center의 Cameron Turtle 박사는 B세포 비호지킨림프종(NHL) 환자와 만성림프구성백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 환자를 대상으로 CD19 CAR-T 세포를 이용한 최신 연구결과를 공개하며, 기존 치료법인 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide) 단독 사용과 플루다라빈(Fludarabine)의 병용 요법과 비교 시 CD19 CAR-T 세포가 더 높은 임상 반응을 보였다고 언급했다[26].

그리고 올해 2016년 4월, 미국 뉴올리언즈에서 열린 미국암연구학회(American Associated Cancer Research, AACR) 연례학회에서 CAR-T 세포와 암세포를 연결하는 특이한 “adaptor” 분자를 이용한 동물 연구 발표가 있었다[27]. 발표자였던 Purdue 대학교 Drug Discovery 센터의 Yong Gu Lee 학생과 지도교수인 Philip S. Low 박사는 연구를 통해 기존의 CAR-T세포 면역치료에 대한 다음과 같은 한계를 넘을 수 있다고 이야기했다.

첫번째, 기존 CAR-T 기술로는 암세포에서 발현하는 오직 하나의 단백질 만을 인지하도록 만들 수 밖에 없다. 하지만, 이번 발표하는 새로운 기술을 이용하면 CAR-T 세포가 여러 가지 다른 암세포들 각각의 다른 단백질을 표적 할 수 있다고 한다. 두번째, 기존 T세포들은 높은 독성을 갖고 있으며, 한번 주입되면 암세포들이 제거된 다음에도 그 기능을 멈추게 할 수 없다는 점이다. 세번째, 암세포들을 표적하는 단백질들은 정상 세포에서도 발현되는 것들이 있는데, 이러한 비표적 독성으로 인해 심각한 부작용을 초래할 수도 있게 되는 것이다.

이러한 제한점들을 극복하고자 연구진은 공학적으로 설계된 adaptor 를 작은 유기 분자들과 형광 dye(FITC)를 붙여 만들어 냈다. 만약 환자가 CAR-T 세포와 adaptor molecules을 함께 치료받게 되면, adaptor molecules의 한쪽은 CAR-T 세포와 연결되고, 다른 한쪽 면은 암세포와 연결(ligand-binding end)되게 된다. 이러한 기술을 통해 CAR-T 세포가 암세포를 직접 확인하는 방법이 아닌 adaptor를 통해, 정확하고도 다양하게 암세포들을 표적 할 수 있게 되었다(그림 5).

그림 5. CAR-T 세포와 암세포를 선택적으로 연결하는 Adaptor molecule (출처: CANCER RESEARCH Catalyst 2016. 4. 27 게재)

또한 이 adaptor는 혈액 속에서 20분 정도 머무를 수 있는데, 이는 암세포 사멸과 이로 인해 발생되는 사이토카인으로 생기는 심각한 부작용들에 대한 조절이 가능해 졌음을 시사하고 있다.


그림 6. CAR-T 세포를 이용한 임상시험 진행 상황 (출처: ClinicalTrials.gov 2016. 5. 8일자)

이와 같이 CAR-T 세포에 대한 연구는 현재 활발히 이뤄지고 있으며 전 세계적으로 올해까지 등록된 CAR-T 세포를 이용한 임상시험 중인 건은 총 76건이다(그림 6). 이 중 중국과 미국이 각각 35건으로 많고, 그 외 일본과 유럽에서는 각각 2건과 5건이 진행 중이다[28]. 좀 더 자세히 보고된 임상시험 내용은 아래와 같다(표 2)[29].

표 2. 2015년까지 보고된 CAR-T 세포 임상시험 내용

(출처: Immunol Rev. 2015. 263(1):68-89)

그러나 CAR-T 세포 치료도 부작용은 있다. 치료제를 투여 받은 일부 환자에게서는 고열, 메스꺼움, 근육통과 같은 T세포가 생산하는 세포 독성물질인 사이토카인으로 인해 생기는 신드롬(Cytokine syndrome) 증세를 보이며 낮은 혈압과 호흡이 나타났다. 실제로 주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutic) 사의 초기 면역치료 임상실험에서 두 명의 환자가 사이토카인 신드롬으로 인해 사망하였다. 이 문제는 증세를 억제하는 항생제들을 함께 처방함으로써 어느 정도 감소시킬 수 있게 되었지만 아직도 해결해야 할 문제로 남아있다[30].

또 다른 문제는, CAR-T 세포가 감염에 대응하도록 돕는 정상 B세포도 함께 공격하기 때문에 정상적인 면역 기능을 유지하지 못한다는 점이었다. 실례로, 2014년 CAR-T 세포 주입 임상시험 중 염증 반응을 증가시키는 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)가 매우 높은 상태로 올라간 환자가 사망하면서 임상시험이 잠시 중단되었다[31].

비록 일부 부작용이 발견되긴 했지만, 획기적인 치료 효과를 보이는 결과들이 발표되면서 전문가들은 CAR-T 세포로 만든 치료제가 2017년까지 백혈병 환자를 위한 치료제로 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)의 승인이 가능할 것으로 내다보고 있다[31].

2.4 국내외 개발 현황

1) 국외 개발 현황

초창기 제약 회사들은 CAR-T 세포 치료에 대해서 회의적이었다. 그 이유는 CAR-T 세포를 만들어 내기가 기술적으로 매우 까다로우며(기술확보의 어려움), 획일적 대량 생산이 아닌 환자 개인 맞춤식 치료를 해야 한다는 문제(비용적인 측면)가 있었다. 그리고 부작용으로 인해 보건당국의 승인을 받기 어렵다는 점에서 투자를 꺼려했다.

하지만, 최근 암 환자들에게 좋은 치료 효과를 보이며 부작용을 해결할 수 있는 CAR-T 세포의 임상시험 결과들이 발표되자 2012년, 펜실베니아대학교 Carl June 교수와 대형 제약회사인 노바티스(Novartis)는 발 빠르게 CAR-T 세포 기술 관련 광범위한 제휴(Penn/Novartis)를 체결한다. 2014년 10월, 노바티스(Novartis)와 펜실베이나대학교는 공동으로 New England Journal of Medicine(NEJM)에 CAR-T 세포로 재조합 해서 만든 CD19(B세포 표면에 발현하는 단백질) 항원 수용체인 CTL019를 급성림프구성백혈병(ALL) 치료제로 이용하여 성인과 아동이 포함된 환자 30명 중 27명에서 암세포가 완전히 소멸되었다는 내용을 보고한다[30, 32]. 그리고 두 달 뒤, CTL019에 대한 추가 연구 결과로 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH 2014)에서 39명의 소아암 환자(ALL) 중 36명이 효과를 보았다는 내용을 발표한다[30, 33]. 또한, 작년 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH 2015)에서 CTL019의 3개월 치료결과 비호지킨림프종(NHL) 가운데 흔한 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) 환자 15명과 소포성 림프종(Follicular Lymphoma) 환자 11명에서 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자군의 47%와 소포성 림프종(FL) 환자군 73%에서 CTL019 치료에 따른 긍정적인 반응이 나왔음을 발표한다[34].

2010년 이후, CAR-T 세포에 대한 임상시험 결과들이 나오기 시작하면서 CAR 기법을 집중적으로 개발하는 소규모의 여러 생명공학기업들(바이오벤처기업)이 나오기 시작했다. 그 중 대표적인 회사가 캘리포니아 산타모니카에 있는 카이트 파마(Kite Pharmaceuticals) 사 와 워싱턴 주의 시애틀에 있는 주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics) 사 이다[30]. 이 두 회사 모두 현재 B세포의 이상이 발견되는 백혈병(Leukemia)과 림프종(Lymphomas) 치료를 위해 CD19을 표적하는 CAR-T 세포 개발에 주력하고 있으며, 제일 처음으로 CAR-T 세포 치료제를 시장에 출시하기 위해 경쟁하고 있다(예, KTE-C19, JCAR015).

2009년에 설립되어 2014년 상장된 카이트 파마(Kite Pharmaceuticals)는, 2015년 자체 개발한 CD19 CAR-T 세포(KTE-C19)가 급성림프구성백혈병(ALL)과 비호지킨림프종(NHL) 환자들 중 70% 정도에서 암세포가 소멸시켰으며 노바티스(Novartis)의 CTL019와는 달리 정상적인 B세포들은 잘 유지되고 있다는 임상 1상 결과를 NCI와 함께 Lancet에 보고하였다[35]. 그리고 이들은 이 결과로 암젠(Amgen)에게 6천만 달러(720억 원)의 선금과 이 후 진행되는 임상개발 진행 상황과 인허가 여부에 따라 받게 되는 단계별 지급금을 제품 당 5억 3,000만 달러(6,360억 원)의 추가 계약금 지급받는 조건으로 계약을 맺었다[15]. 암젠(Amgen)은 최근 Bispecific T Cell Engager(BiTE)라는 기술을 이용하여 만든 이중특이항체(Bispecific antibody)인 블린사이토(Blincyto)를 출시하여 필라델피아 염색체-음성(Ph-) 재발성 또는 난치성 B세포 급성림프구성백혈병(Philadelphia chromosome-negative(Ph-) relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL))의 치료제로 판매하고 있다[36].

주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics)는 2015년 미국암학회(American Association for Cancer Research, AACR 2015)에서 자체 개발 중인 JCAR017 치료제의 긍정적인 결과를 발표했다. 연구에 등록된 대상자들은 골수이식 후 질환이 재발하거나 골수이식술 자체가 불가능한 급성림프구성백혈병(ALL) 환자 22명으로, 이들은 기존 표준치료에서는 생존율이 10~20%로 낮게 보고되었으나 JCAR017를 치료제로 사용한 임상시험 결과 20명이 완전관해(CR)에 도달했으며 이는 이전에 비해 생존율을 91% 수준으로 올리는 월등한 차이를 보였던 것이다[37].

주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics)의 창업자들 중 한명인 Michel Sadelain 박사는 2007년 자신이 처음 CAR-T 세포를 개발하였을 때, 임상시험에 참여 의사를 밝히는 환자와 의사를 찾기 힘들었다고 한다. 또한 본인 스스로도 CAR-T 세포 치료는 공상과학과 같은 이야기이며 미친 발상이었다고 생각했다고 말했다[30]. 하지만, 현실에서 CAR-T 세포는 놀라운 암 치료 효과를 보였으며 짧은 시간 동안 엄청난 투자와 발전을 거듭하고 있다. 최근 주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics)는 기존 보다 한층 업그레이드 된, 정상세포가 아닌 암세포에서만 활성화되는 억제 CAR(inhibitory CAR, iCAR) 디자인을 선보이며 급부상 중이다(그림 7)[38].

그림 7. Juno Therapeutics에서 개발 중인 차세대 CAR-T 세포 디자인 (출처: CARs Technology. Juno)

또한, MIT-Technology Review에서 매년 선정하는 50개의 Smartest Companies 중 2015년에 8위로(Biotech 분야에선 3위) 뽑히기도 했다(그림 8)[39].


그림 8. 2015년도 MIT에서 선정한 50개의 Smartest Companies (출처: Tech. Co)

이 밖에도 CAR-T 세포 기술을 보유하고 있는 여러 생명공학업체들이 1억 달러 이상의 규모로 IPO(Initial Public Offering, 기업공개)를 추진하고 있어 앞으로 더 많은 연구협력 체결들이 이뤄질 것으로 보인다(표 3)[15].

표 3. CAR-T 세포 기술 회사의 IPO 현황

(출처: The Scientist Magazine (2015) The CAR T-Cell Race)

실제로 2015년 1월, MD 앤더슨이 자이오팜(Ziopharm) 및 인트렉손(Intrexon, MIT 선정 44위)과 1억 달러(1,200억 원)의 주식 지분 지급 및 매년 최대 2천만 달러(240억 원)를 3년 동안 지급받는 조건으로 CAR-T 세포 관련 계약을 맺었다[15].

같은 해 3월에는 제약업체인 독일 머크 세로노(Merck Serono)와 CAR-T 세포 기술 보유업체인 미국의 인트렉손(Intrexon)의 배타적 제휴 및 라이센싱을 체결했는데, 머크 세로노는 인트렉손의 T세포 제작기술과 레오스위치(RheoSwitch®)라는 플랫폼을 이용해 현재 CAR-T 세포의 부작용을 해결하는 방안을 모색하고 있는 것으로 알려져 있다. 인트렉손(Intrexon)은 임상시험 허가 신청이 제출되는 단계까지의 모든 플랫폼과 제품 개발에 대한 책임을 지며, 머크 세로노(Merck Serono)는 임상시험 허가 신청서 제출과 상업화 과정을 주도하게 된다. 인트렉손(Intrexon)은 이 계약으로 1억 1,500만 달러(1,380억 원)의 선금을 받았으며, 추가적인 연구개발 지원금과 매출 성과에 따른 로열티 등으로 최대 8억 2,600만 달러(9,912억 원)를 지원 받을 전망이다[40].
 또한, 프랑스의 셀렉티스(Cellectis, MIT 선정 33위)는 화이자(Pfizer)와 8,000만 달러의 선금과 제품 당 1억 9,000만 달러(2,280억 원)의 추가적인 로열티를 지급받는 조건으로 계약을 맺기도 했다[15].

이와 같이, 글로벌 대형 제약 업체들은 기존 부작용을 극복할 수 있는 CAR-T 세포를 만드는 기술을 차세대 항암 면역 치료제의 핵심으로 여기고 이 기술을 갖고 있는 연구소 및 기술 보유 소규모 업체와 앞다퉈 계약을 체결하고 투자를 아끼지 않고 있다(표4)[41].

표 4. CAR-T 세포 개발 주요 연구기관 및 업체와 후보 물질

(출처: The CAR-T therapy landscape in 2015, EvaluatePhama)

2) 국내 개발 동향

국내 CAR-T 세포 치료제 개발에 투자하고 있는 대표적인 기업은 녹십자셀(Green cross cell)이다. 비록, CAR-T 세포 치료제는 아니지만 면역 항암세포치료제인 ‘이뮨셀-LC’이 지난해 6월 췌장암 환자 대상 임상시험 결과가 발표되면서 올 상반기에만 전년대비 280% 이상의 매출을 내고 있다. 녹십자셀은 ‘이뮨셀-LC’ 기술력을 토대로 CAR-T 세포 치료제 개발을 준비하고 있다. 2016년과 2017년에 전임상과 임상 1상 진입을 계획하고 있으며 2020년 상용화를 목표로 개발에 투자하고 있다고 한다[42].

또한 작년 말, 국내 벤처기업인 바이로메드(Viromed)가 개발한 CAR-T 세포 기술이 미국 보스턴에 있는 유명 바이오텍인 블루버드 바이오(Bluebird Bio)에 4,900만 달러(588억 원)에 기술 이전하는 성과를 냈다. 블루버드 바이오(Bluebird Bio)는 주로 유전자 치료 및 유전자 가위 기술을 바탕으로 유전질환, 면역 치료제를 전문적으로 개발하고 있으며 이번 바이로메드(Viromed)의 기술에 바이러스 기술 및 생산 능력을 결합하여 상용화할 예정이라고 한다. 바이로메드(Viromed)는, 계약금 100만 달러(12억 원)을 우선 지급 받고 단계별 지급금으로 최대 4,800만 달러(576억 원)의 추가 기술료를 받게 되었다[43].

올해 초, 앱클론(Abclone)은 서울대 산학협력단으로부터 ‘유니버셜 플랫폼’ 원천특허를 확보했다. 앱클론(Abclone)은 난치성 암 질환과 자가면역 질환분야에서 항체 신약을 개발하는 회사로 2010년에 스웨덴 HPA(Human Protein Atlas·인간단백질지도프로젝트) 그룹과 공동 설립한 회사다. 이번에 확보한 기술은 서울대학교 의대 정준호 교수팀이 개발한 “유니버셜 CAR-T 시스템”로 기존의 CAR-T 세포가 정상세포와 암세포를 직접적으로 죽였다면, 유니버셜 CAR-T는 기존 CAR-T에 매개체를 추가하여 정상세포가 아닌 암세포를 정확하게 표적하여 제거하는 시스템이다. 이 방법은 기존의 방법과 다르게 인체에 무해하며, 매개체의 투여량 조절이 가능하여 다양한 질환에 적용이 가능할 것으로 기대되고 있다[44].

가장 최근에는 유한양행이 면역항암제 연구개발을 전문으로 하는 합작투자회사인 이뮨온시아(Immunoncia)를 세우기로 공시했다. 파트너는 체크포인트 저해제, CAR-T 세포, CAR-NK 세포 기술을 개발하고 있는 미국의 면역항암제 개발 전문회사인 소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics)이다. 총 1,000만 달러(약 120억 원)를 투자, 유한양행 51% 소렌토 49%의 지분구조로 설립되었으며, CAR-T 기술 등을 기반으로 한 면역항암제 후보물질 3개의 글로벌 임상시험을 주도할 계획이라고 한다[45].

3. 결론

이와 같이 CAR-T 세포를 이용한 암 면역치료가 놀랍도록 효과가 좋고 기술이 발달함에 따라 많은 사람들은 이 치료제가 기존의 면역치료제들이 갖고 있는 문제들을 해결해 줄 수 있을 것으로 기대하고 있다.

작년 6월, 영국에서 셀레틱스(Cellectis) 사에서 개발 중인 UCART19을 백혈병에 걸린 11개월 된 여자 아이(Layla Richards)에게 투여했다. 다행히 치료제는 효과가 있었으며, 아이는 아직까지 건강히 잘 살고 있다고 한다[46]. 아이는 생후 3개월 때, 급성림프구성백혈병(ALL)에 걸린 것으로 진단 받았고 기존 화학요법이나 골수이식에 반응하지 않았다. 결국, 아이의 부모와 의료진들은 아이를 살리기 위해 새로운 치료제를 사용하기로 결정한다. 그리고 아이는 단 한번 1ml의 UCART19을 투여 받고 기적적으로 완치가 된다. 영국의 전 매스컴은 이를 대대적으로 보고했고, 전 세계에서 같은 병으로 고생하고 있는 환자와 가족들에게는 이 기적과 같은 이야기가 큰 힘이 되고 있다[47].

사진. CAR-T 세포제로 치료 받은 Layla Richard와 가족들 (출처: Great Ormond Street Hospital)

하지만, 일부에서는 아이의 치료 결과를 좀 더 두고 봐야 한다며 이 획기적인 치료제에 대한 성급한 믿음에 대해 우려를 감추지 못하고 있다[48]. 우선, 암세포 사멸 시 발생하는 사이토카인 신드롬(Cytokine syndrome)과 신경 독성에 대한 문제를 해결해야 하며, 혈액암뿐만 아니라 고형암에서도 동일한 치료 효과를 보여야 한다. 또한, 면역 반응이 억제되는 종양 환경(Immunosuppressive Tumor Microenvironment, TME) 내에서 CAR-T 세포를 성장을 증가 시킬 수 있도록 유전공학적으로 안전하게 디자인 된 CAR 구조를 만들어야 하며, 아직 임상시험 연구 기간이 짧기에 CAR-T 세포 주입 후 수년 혹은 평생 동안 위험성이 나타나는지도 확인해야 할 것이다(일부 업체에서는 이점을 우려하여 자살 스위치(Suicide switch)를 장착한 CAR-T 세포 개발을 연구 중이다). 그리고 아직까지 골수를 이식 받는 비용보다 비싼 치료제의 가격(환자당 30~50만 달러, 한화 약 3억~5억 원 예상)을 낮출 수 있는 방법을 찾아야 할 것이다.

이와 같이, CAR-T 세포가 암 치료의 해답이라고 말하기엔 아직 우리가 넘어야 할 장애들이 많이 남아있다. 그러나 치료제가 없어 절망했던 1살짜리 아이에게 가족과 함께 할 수 있는 시간을 줄 수 있었다는 이유만으로도 우리는 반드시 이 남은 문제들을 해결할 수 있을 거라고 믿는다. 그리고 빠른 시일 내에 더 많은 환자들이 이 치료를 받을 수 있기를 희망한다.

4. 참고문헌

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