신생항원이란 암세포의 돌연변이에서 나온 단백질 조각 중 면역반응을 유도할 수 있는 항원들로서 항암 백신 개발의 이상적인 대상으로 주목받고 있다. 모더나 및 바이오엔텍은 암 치료를 위한 신생항원 백신용으로 개발하던 mRNA 플랫폼을 사용해 COVID-19 백신을 성공적으로 개발한 바 있으며, 현재 대규모 제약회사들과 함께 신생항원 암 백신 임상시험을 진행하고 있다. 이런 암 백신 개발을 위해 핵심적인 단계인 환자 맞춤형 신생항원 발굴에 활용될 인공지능 플랫폼이 개발되어 화제다. 

KAIST(총장 이광형)는 바이오및뇌공학과 최정균 교수가 ㈜펜타메딕스와의 공동연구를 통해 개인 맞춤 치료용 암 백신에 사용될 수 있는 신생항원을 예측하는 인공지능(AI) 모델을 개발하고 웹서비스를 구축했다고 17일 밝혔다.

최정균 교수 연구팀은 딥러닝을 이용해 실제로 T 세포 면역반응을 유도할 수 있는 신생항원을 발굴하는 AI 모델을 개발했으며, 연구자들이 손쉽게 활용할 수 있는 웹서비스를 구축해 DeepNeo라는 이름으로 공개했다 (https://deepneo.net). 

기존의 신생항원 발굴 방법론은 MHC* 단백질과 결합할 수 있는 돌연변이를 예측하는 데에 한정되어 있었다. 그러나 암 백신이 효과가 있으려면 돌연변이가 MHC와 결합할 뿐만 아니라 그 결합체가 실제로 T 세포 면역반응을 유발할 수 있어야 하는데, 기존 기술로는 그것이 불가능했다. 따라서 현재 암 백신 임상시험들은 이 결합체들이 실제로 면역반응을 자극할 수 있는지를 알 수 없는 상태로 진행되고 있다.  
*MHC란 외부에서 들어온 병원균이나 암세포에서 발생한 항원과 결합하여 우리 몸의 면역세포에 제시해 줌으로써 면역반응을 활성화시키는 역할을 하는 단백질을 일컬음

연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 개념의 딥러닝 모델을 구축했고, 여러 빅데이터 분석을 통하여 면역성 및 항암 반응성이 뛰어난 신생항원을 발굴할 수 있음을 확인했다. 따라서 이번에 웹서비스 형태로 구축한 방법론은T 세포 반응을 효과적으로 유도할 수 있는 항암 백신 개발에 활용될 수 있다. 

KAIST 바이오및뇌공학과 김정연 박사과정이 제1 저자로 개발한 핵심 알고리즘은 지난 1월 국제 학술지 ‘네이처 지네틱스(Nature Genetics)’ 에 출판됐으며, 이후 ㈜펜타메딕스의 노승재 박사, 방효은 연구원과의 공동연구를 통해 딥러닝 성능이 더욱 개선된 AI 모델이 웹서비스 형태로 개발돼 이번 4월 국제 학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research)’를 통해 공개됐다. 

KAIST 최정균 교수는 “코로나 백신에서 mRNA 플랫폼이 검증된 만큼 이번에 개발된 AI 기술이 암 백신의 상용화에도 도움이 되기를 희망한다.”고 밝혔다. ㈜펜타메딕스 조대연 대표는 “이번 공동연구를 통해 개발된 플랫폼을 적용한 개인맞춤형 암 백신의 사업화에 박차를 가하겠다”고 전했다.

이번 연구는 한국연구재단 기초연구실지원사업의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구배경
- 신생항원이란 암세포의 돌연변이에서 나온 단백질 조각이 해당 환자의 MHC 단백질과 결합하여 세포 표면에 도출되는 항원을 의미하는데, 정상세포에서는 나타나지 않는 암 특이성으로 인해 이상적인 백신 타겟으로서 많은 기대를 받고 있음. 
- 모더나 및 바이오엔텍은 신생항원 백신용으로 개발하던 mRNA 플랫폼을 이용하여 COVID-19 백신을 성공적으로 개발한 바 있으며 현재 다수의 신생항원 백신 임상시험을 진행하고 있음.
- 암세포에서 발생하는 수많은 돌연변이 중 일부는 MHC 라 불리는 단백질과 결합되어 peptide-MHC complex를 형성하며, 이 복합체가 T 세포 수용체 (T cell receptor)를 자극하는 경우 우리 몸의 면역반응이 유도됨 
- 치료 효과가 있는 암백신 개발을 위해서는 각 암환자의 수많은 돌연변이 중 해당 환자의 MHC와 유전학적으로 일치하고 T 세포 수용체를 자극할 수 있는 타겟을 도출해야 함  
- 그러나 현재의 신생항원 발굴은 돌연변이 단백질과 MHC I 단백질 간의 물리적 결합을 예측하는 데에만 주로 한정되어 있으며, MHC II 결합 예측 및 실제로 이 복합체가 T 세포 수용체와 결합하여 몸의 면역반응을 자극할 수 있는지에 대한 예측은 어려움으로 남아 있음

2. 연구내용
-  AI 모델을 통하여 신생항원-MHC 복합체가 실제로 T 세포 면역반응을 유도할 수 있는지를 예측하는 방법을 개발하였으며, 대규모 데이터를 통하여 검증함  
- 이 방법론은 T 세포 반응성을 예측할 수 있는 최초 기술일 뿐만 아니라, 현재 기술의 한계점인 MHC class II 에 대한 예측 정확도를 획기적으로 향상시켰다는 점에서 중요함 
- 본 AI 모델은 DeepNeo라는 이름으로 웹서비스 형태로 공개됐으며 https://deepneo.net 을 통해 접근 가능함. 

3. 기대효과
- 최근 전 세계적인 관심을 받고 있으며 활발한 임상시험이 진행되고 있는 암 백신 개발에 있어서 핵심적인 단계인 환자 맞춤형 신생항원 타겟 발굴 과정에서 활용될 수 있는 플랫폼으로 사용될 것으로 기대됨 
 

그림1. DeepNeo AI 모델의 웹페이지 모습