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[신약개발 case studies 시즌2] 카플라시주맙(Caplacizumab) - 최초의 nanobody 약물 [2]
Bio통신원(루피D몽키)
카플리시주맙의 BLA 데이터 리뷰를 시작하고자 한다.
아래 내용은 FDA 홈페이지에 있는 CDER (Center for Drug Evaluation and Research)의 multi-discipline review에서 가지고 온 내용이다. 합성의약품의 허가요청자료를 NDA (New Drug Application), 생물학적 제제 의약품의 허가요청자료를 BLA (Biologics License Application)라고 명칭을 정하고 있다.
각 항목별로 부서 및 리뷰어 이름이 나와있다.
1. Executive summary
1.1. Product Introduction
von Willebrand Factor (vWF)는 지혈(hemostasis), 특히 혈소판 부착과 관련된 혈액 당단백질이다. 이 단백질에 결함이 있으면, vWF disease, Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), Heyde’s syndrome, hemolytic-uremic syndrome이 발생한다고 보고되어 있다.
카플리시주맙은 3개의 Alanine 링커에 의해 연결된 두 개의 동일한 building blocks로 구성된 주사 가능한(정맥(IV) 및 피하(SC)) 인간화 2가 anti-vWF 항체 단편이다. Caplacizumab은 vWF의 A 도메인을 차단하고, vWF와 혈소판 사이의 상호 작용을 억제하여 vWF 매개 혈소판 부착을 감소시킨다.
권장 적응증은 성인 후천성 혈전성 혈소판감소성 자반증(aTTP) 환자의 치료에 혈장 교환(Plasma exchange) 및 면역억제요법(immunosuppressive therapy)과 병용하는 적응증이다. TTP는 치료 첫날 PE 전에 11mg IV 주사한 후 당일 PE 완료 후 11mg SC 주사로 투여한다. PE기간 동안 caplacizumab은 매일 PE 후 11mg SC 주사로 투여된다. PE 기간이 완료된 후 30일 동안 매일 11mg SC 주사로 투여된다.
* 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP) - 피부점막의 출혈경향, 급성 발열, 용혈빈혈, 혈소판감소 및 여러 가지 뇌신경증상과 신장장애 등을 나타내는 급성진행성 혈액응고 질환이다.
1.2. 효과의 실질적인 증거에 대한 결론(Conclusions on the Substantial Evidence of Effectiveness)
혈장 교환 및 코르티코스테로이드 요법에 카플리시주맙을 추가했을 때의 효과는 임상 3상 (HERCULES)에서 증명되었다. aTTP로 진단되고 혈소판 수가 100,000/μL 미만인 성인(18세 이상) 환자 145명이 연구에서 무작위 배정되었다(카플라시주맙 치료군 72명, 위약 치료군 환자 73명).
임상시험의 1차 종결점은 혈소판 수치 ≥150,000/μL로 정의되는 혈소판 반응까지의 시간과 혈소판 역치를 충족한 후 5일 이내에 일일 혈장 교환 중단이다.
혈소판 수 반응까지의 평균 시간은 카플라시주맙 치료군에서 2.7일(95%CI=1.9-2.8일)이었고 위약 치료군에서 2.9일(95%CI=2.7-3.6일)이었다. 더 중요한 것은 전반적으로 aTTP 관련 사망, aTTP 재발 또는 최소 1회 치료 응급 주요 혈전색전증 환자의 비율이 위약 치료군에 비해 카플라시주맙 치료군에서 유의하게 낮았다(카플라시주맙-9/72 (13%), 위약치료군-36/73(49%).
1.3. Benefit-Risk Assessment(이익-위험평가)
후천성 혈전성 혈소판감소성 자반증(aTTP)은 치료가 즉시 시작되지 않으면 치명적인 희귀 질환으로, 카플라시주맙은 von Willebrand Factor (vWF)의 A1-도메인에 결합하는 것으로 보이며 vWF와 혈소판 사이의 상호작용을 억제한다. 따라서 vWF 매개 혈소판 부착 및 미세혈전 형성이 감소한다.
aTTP 치료에는 일일 혈장 교환이 포함된다. 추가 요법에는 코르티코스테로이드, 리툭시맙(오프라벨) 및/또는 cyclophosphamide, vinscritine 또는 cyclosporine과 같은 기타 면역억제제가 포함된다. aTTP에 대한 치료는 환자의 혈소판 수가 기준선으로 돌아가고, 미세혈관병성 용혈성 빈혈(MAHA) 및 말단 기관 손상의 추가 증거가 없을 때까지 계속된다.
혈장 교환을 중단하면 높은 비율의 환자(15~20%)가 질병이 악화된다. 일일 혈장 교환 및 코르티코스테로이드 요법에 카플라시주맙을 추가했을 때의 이점은 임상3상에서 입증되었다.
안전성은 임상3상 HERCULES에서 카플라시주맙이 투여된 106명과 추가 임상인 TITAN에서 모니터링되었다. 카플라시주맙의 평균 투여기간은 35일이었으며, 가장 흔하게 보고된 이상반응(Adverse events)은 비출혈(epistaxis), 두통(headache), 잇몸출혈(gingival bleeding)이었다. 카플라시주맙 투여 환자 중 7명은 이상반응으로 투여가 중단되었다. 전체적으로 카플라시주맙 투여군에서 62명의 환자에서 157건의 출혈 이상반응이 관찰되었으며, 위약치료제 투여군에서는 47명의 환자에게서 94건의 출혈 이상반응이 관찰되었다. 카플라시주맙 투여군이 위약치료제 투여군보다 출혈 이상반응이 많았다. 이와 같은 이상반응은 약물의 작용기전에 기인한 것으로 보인다. 혈소판-vWF adhesion은 정상적인 지혈과정에 필요하기 때문에 출혈이 발생한 것으로 보인다.
2. Therapeutic Context
2.1. 적응증 분석(Analysis of Condition)
후천성 혈전성 혈소판감소성 자반증(aTTP)은 연간 성인 100만 명당 약 3건의 발생률을 보이는 희귀 질환으로, aTTP의 연간 발병률은 미국에서 백만 명당 1건의 새로운 사례로 추정된다. 이 질병은 남성 환자보다 여성 환자에게 더 흔한 것으로 보인다(추정 여성:남성 비율 2-3:1).
aTTP는 ADAMTS13 활성을 억제하는 자가항체의 존재로 인해 vWF 절단 프로테아제 ADAMTS13(일반적으로 정상 활성의 <10%) 활성이 심각하게 감소되어 발생하는 혈전성 미세혈관병증이다.
aTTP는 즉시 치료를 시작하지 않으면 치명적인 의학적 응급 상황이다. Caplacizumab은 vWF의 A1-도메인에 결합하는 것으로 보이며, vWF와 혈소판 사이의 상호작용을 억제하여 미세혈전 형성에서 vWF 매개 혈소판 adhesion을 감소시킨다.
2.2. 현재 치료법 분석(Analysis of Current Treatment Options)
aTTP 치료를 위한 FDA 승인 제품은 없다. aTTP 치료에는 환자의 혈소판 수가 기준선으로 돌아가고 미세혈관병성 용혈성 빈혈(MAHA) 및 말단 기관 손상의 추가 증거가 없을 때까지 매일 혈장 교환(PE) 요법이 포함된다.
매일 혈장 교환에 반응하지 않거나 초기 질병 발현이 심각한 것으로 간주되는 환자, 즉 ADAMTS13 활성 수준이 10% 미만인 환자의 경우 일반적으로 코르티코스테로이드가 매일 혈장 교환에 추가된다.
Rituximab(오프라벨) 및 또는 추가적인 면역억제가 일일 혈장 교환 및 코르티코스테로이드에 추가될 수 있으며 cyclophosphamide, vincristine 또는 cyclosporine과 같은 약물이 포함될 수 있다.
aTTP에 대한 치료는 환자의 혈소판 수가 기준선으로 돌아가고 MAHA 및 말단 기관 손상의 추가 증거가 없을 때까지 계속되며, 치료를 받으면 급성 aTTP 에피소드가 있는 환자의 추정 사망률이 10-20%로 감소한다. 환자의 약 15~20%는 혈장 교환이 중단되면 질병이 악화된다.
3. Regulatory Background
∙ 희귀의약품 지정(2009. 04. 14)
∙ IND 패스트트랙 지정(2017. 07. 21)
∙ 우선심사(Priority Review) 지정(2018. 08. 01)
통상적으로 환자 수가 10만 명 이하면 미국에서 희귀의약품으로 지정(ODD) 받을 수 있는데, 희귀의약품으로 지정되면 여러 가지 혜택이 있다. 연구개발 비용의 25%(임상 비용의 50%) 세액 공제, 시판 후 시장독점권 7년 부여, 또한 패스트트랙 및 우선심사 대상이 될 수 있다.
패스트트랙은 해당 신약의 기전이 혁신신약(First in Class)이면서 타깃 질환의 미충족 의료수요가 큰 경우 선정 가능하며, FDA로부터 신속한 개발에 관련된 지원을 받게 된다.
우선심사로 지정이 되면 NDA 심사를 기존 360일에서 140일까지 단축할 수 있다. 바이오 제약 시장은 하루하루가 돈이기 때문에 기간 단축은 매우 중요한 이슈이다.
다음 편에는 비임상데이터 리뷰를 하겠습니다.
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