KAIST(총장 이광형)는 의과학대학원 이지민 교수 연구팀이 유럽분자생물학연구소(EMBL) 미하일 사비스키(Mikhail Savitski) 교수, 서울대학교 백성희 교수와 공동 연구를 통해 질환의 억제와 촉진의 실마리가 되는 단백질 수명을 결정하는 단백질 *번역 후 조절(post-translational modification, 이하 PTM) 코드를 규명했다고 1일 밝혔다. 
* 번역 후 조절(PTM): DNA가 mRNA가는 전사 과정을 거쳐 최종 단백질로 번역까지 일어난 이후에 추가적으로 생기는 현상으로, 단백질의 구조나 효능에 영향을 미치는 것으로 주로 알려져 있음 

연구팀은 기존에 단백질의 운명 조절과 연관이 없을 것으로 생각됐던 PTM 신호를 `PTM-활성화(PTM-activated) 데그론'과 `PTM-불활성화(PTM-inactivated) 데그론'으로 구분해 단백질 수명 조절과의 관련성을 규명했다. 
*PTM 활성화 데그론과 PTM 볼활성화 데그론: PTM에 의해 데그론이 활성화 되는 것은 단백질의 번역후 변화가 단백질의 분해를 촉진했다는 것을 의미하며, 반대로 불활성화 데그론은 번역 후 조절 신호가 단백질의 분해를 억제하여 단백질의 축적이 일어났음을 의미

여기서 데그론 코드란 단백질 수준을 조절 가능한 아미노산 서열의 조합 개념으로 질병의 진행이나 억제의 스위치 역할을 하는 단백질의 수명 조절 코드를 말한다. 
연구팀은 이를 규명한 결과 기존 치료제가 접근할 수 없는 `기존에 약으로 만들지 못했던(Undruggable)' 신규 타깃의 정확도 높은 치료법 개발의 가능성을 열었다.

또한 연구팀은 신규 PTM 관련 코드를 다각화함으로 인해 단백질 분해 및 생성의 근본 원인을 알 수 없었던 기존의 신호 전달 체계에 PTM을 유도하거나 제거하는 효소의 역할을 재조명했다. 이번 연구를 통해 질병 관련 단백질 수명 변화 기원을 PTM 코드로 디지털화해서 미리 규명을 함으로써 그동안 단백질 수준을 마지막 단계에서 조절하는 *유비퀴틴 신호에만 집중했던 부분을 변경하도록 제안했다.
* 유비퀴틴: 단백질이 분해되기 전에 먼저 일어나는 대표적인 화학적 변화로 알려져 있으며 없어져야 할 단백질에 붙는 표지자로 널리 알려져 있음 

KAIST 의과학대학원 이지민 교수가 제1 저자로 초청돼 기고한 이번 연구는 국제 학술지 `네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.69)' 에 지난 1월 13일 字 출판됐다. (논문명 : Control of protein stability by post-translational modifications).

이지민 교수는 "새롭게 제시한 PTM-활성화 또는 PTM-불활성화 데그론 코드의 규격화는 기존 약에 반응하지 않거나 저항성이 생기는 단백질 수준을 조절 가능한 다양한 질병 (대표적으로 암이나 퇴행성 뇌질환)의 진단 및 의약품 개발로 발전시킬 수 있을 것으로 기대된다ˮ 고 밝혔다.

한편 이번 연구는 삼성미래기술육성사업, 한국연구재단 리더연구사업,유럽분자생물학연구소 및 과학기술정보통신부 의사과학자양성사업의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

1. 연구 배경
2012년 세계 최초로 메틸데그론을 규명한 연구에 이어 다양한 PTM의 단백질 수명-질환 운명으로 이어지는 신호 전달 경로를 체계화하고, ‘PTM-activated 데그론’과 ‘PTM-inactviated 데그론’을 구분하여 단백질 항상성 조절의 신규 디지털 코드로 고안하였다. 대표 PTM으로 메틸화, 인산화, 아세틸화, 하이드록실화, 글라이코실화 및 수모화를 그룹화하여 단백질 분해 및 안정화로 이어지는 필수 선 신호를 찾아내고 그 경로를 이해해 난치병을 치료하는 직접적 코드를 밝혔다.

2. 연구 내용
난치병 중 종양을 유발하는 종양인자(Oncogene)의 대표인 Myc과 암억제자(Tumor suppressor)의 주요인자인 p53의 멀티 PTM 코드를 1차, 2차 데그론 신호로 구분하고 N 말단에서부터 C 말단까지 아미노산 지도를 작성하였다. 또한, 세포 배양과 동시에 특정 아미노산의 변형을 라벨링할 수 있는 SILAC (Stable isotope labeling using amino acids in cell culture) 기술을 보유한 EMBL 해외팀과 교류하여 유비퀴틴 이전에 PTM 코드를 선 조절할 수 있는 효소를 스크리닝하는 방법을 제안하였다. 

3. 기대 효과
PTM 데그론 코드는 이전 단백질 분해 및 수준 유지의 마지막 단계의 조절로 해결되지 않는 단백질 운명 근본 조절 원인을 찾는데 기여하였다. 이는 기존 PROTAC (Proteolysis-targeting chimera)기술 등 단백질 분해의 마지막 유비퀴틴 수준을 조절하는 치료제의 응용 기술로도 활용가능하며 독자적으로 PTM 코드를 활성화 또는 불활성화하는 방향으로도 신약 개발이 가능하다. 또한 PTM 코드 표적 아미노산 서열을 질병 상황에 맞게 디자인하거나 관련 효소를 조절하여 치료제로 응용할 수 있기 때문에, 다양한 질병에 적용이 가능할 것으로 기대된다.
 

그림 1. PTM-활성화(PTM-activated) 데그론'과 `PTM-불활성화(PTM-inactivated) 데그론'으로 구분해 단백질 수명 조절과의 관련성을 설명한 그림으로 질병을 촉진하는 단백질의 분해 혹은 질병을 억제하는 단백질의 축적을 미리 예측 가능하여 암이나 퇴행성 뇌질환의 발병 및 억제를 진단 가능

그림 2. PTM 중 대표적으로 단백질 운명을 결정하는 메틸화를 메틸-활성화 데그론과 메틸-불활성화 데그론으로 구분

그림 3. 암을 유발하는 인자의 대표인 MYC와 종양 억제자 대표인 p53의 단백질 수명에 영향을 끼치는 PTM 데그론 코드 도식