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바이오통신원   
바이오화학산업에 치명적인 파지 오염 해결 방안 개발
생명과학 KAIST (2022-09-15)

KAIST는 생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀이 중국 우한대학교 시 첸(Shi Chen), 리안롱 왕(Lianrong Wang) 교수 연구팀과 공동연구를 통해 `파지 저항성을 갖는 대장균 균주 개발'에 성공했다고 15일 밝혔다.

파지(phage)란 미생물에 대해 특이적 감염성을 갖는 바이러스를 의미한다. 파지에 감염된 미생물은 생리학적 특성이 크게 달라지거나 심한 경우 죽기 때문에 파지 오염은 미생물이 화학공장과 같은 역할을 하는 바이오 화학산업에서 치명적이다.

해당 연구 결과는 국제 학술지인 `네이쳐 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 지난 8월 2일 게재됐다. 또한 해당 연구의 중요성을 인정받아 네이쳐 커뮤니케이션스 에디터의 하이라이트로도 선정됐다.
 ※ 논문명 : Systematic strategies for developing phage resistant Escherichia coli strains
 ※ 저자 정보 : 이상엽(한국과학기술원, 공동 교신저자), Shi Chen(우한대학교, 공동 교신저자),  Lianrong Wang(우한대학교, 공동 교신저자), Xuan Zou(우한대학교, 제1저자), Xiaohong Xiao(우한대학교, 제2저자), Ziran Mo(우한대학교, 제3저자), Yashi Ge(우한대학교, 제4저자), Xing Jiang(우한대학교, 제5저자), Ruolin Huang(우한대학교, 제6저자), Mengxue Li(우한대학교, 제7저자), Zixin Deng(우한대학교, 제8저자), 포함 총 11명

시스템 대사공학은 미생물 대사회로의 조작을 통해 여러 가지 화학물질들을 지속가능하고 친환경적인 방식으로 생산할 수 있게 하는 학문으로 전 세계적으로 심각한 화석연료 고갈 및 기후변화를 해결하는 데 있어 중요한 역할을 한다. 대장균은 시스템 대사공학적 엔지니어링에 사용되는 여러 가지 미생물 균주 중에서 가장 널리 사용되고 있는 대표적인 균주다. 시스템 대사공학의 도구 및 전략들의 발전과 이로 인해 만들어진 최적화된 미생물 균주들은 저렴하고 쉽게 구할 수 있는 원자재를 경제적 및 산업적 가치가 큰 제품으로 전환하는 데 있어 중요한 역할을 할 것이다.

이러한 재생 가능한 바이오화학산업을 구축하는데 꼭 해결돼야 하는 문제 중 하나는 발효 중 파지 오염이다. 발효 중 파지 오염은 숙주 세포에 치명적인 영향을 미치기 때문에 전체 바이오 공정의 생산성에 큰 영향을 미치며 그 결과 막대한 경제적 손실이 일어난다. 산업적 발효에서 파지 오염은 유전 공학을 통한 파지 방어 시스템 도입을 통해 효과적으로 막을 수 있다. 하지만 지금까지 알려진 대부분의 파지 방어 메커니즘은 한정된 종류의 파지만 방어할 수 있어 제한된 효과를 볼 수 있었다.

이러한 문제를 해결하기 위해 공동연구팀은 대장균 3234/A 균주에서 존재하는 외가닥 DNA(single-stranded DNA) (인산황화)phosphorothioation (이하 Ssp)라 명명한 신규 파지 방어 메커니즘을 발견 및 규명했으며 해당 Ssp 파지 방어 시스템이 산업적으로 유용한 여러 가지 대장균 균주에 적용될 수 있고, 그 결과 여러 종류의 파지를 방어할 수 있음을 확인했다.

또한 게놈 상에 Ssp 방어 모듈을 도입하고 파지 생애주기에 필수적인 유전자의 변형과 같은 체계적인 엔지니어링 전략을 개발했다. 이러한 전략들을 통해 파지 공격에 취약한 대장균 균주를 여러 가지 파지들에 내성을 부여할 수 있었으며, 이렇게 엔지니어링된 대장균들은 파지들이 있을 때도 일반적인 대장균과 똑같은 성장 속도와 생리학적 특성을 갖는 것을 확인했다. 또한 높은 농도의 파지가 존재하는 환경에서도 화학물질 및 재조합 단백질을 생산하는 능력을 유지했다는 것을 연구팀은 확인했다.

KAIST 생명화학공학과 이상엽 특훈교수는 “이번 연구는 발효 산업에서 큰 문제점이었던 파지 오염을 해결하기 위해 여러 가지 파지에 대한 저항성을 부여하는 체계적인 해법을 제시했다는 점에 의의가 있다”며 “이번 기술을 활용해 미생물 기반의 유용한 화학제품을 만드는 데 한 단계 앞으로 나아갈 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 KAIST 이상엽 특훈교수 연구팀에 의해 과학기술정보통신부가 지원하는 기후환경연구개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발 과제’의 지원을 받아 수행됐다.
 

연구개요

□ 연구 배경 
  ㅇ 지금껏 석유화학산업은 화석원료를 이용하여 우리 생활 전반에 광범위하게 이용되는 화학물질들을 생산하여 왔다. 그러나 이러한 석유화학산업으로부터 발생되는 지구 온난화 등의 환경문제가 전 세계적으로 매우 심각한 상황이다. 이에 기존 화석원료에 의존하지 않는 새로운 패러다임의 바이오화학산업으로의 재편이 시급히 요구되고 있다. 
  ㅇ 바이오화학산업은 미생물의 발효를 통해 여러 가지 화학물질을 생산한다. 이러한 발효 공정의 가장 큰 문제점 중 하나는 파지오염이다. 파지오염이 일어나게 되면 화학물질을 생산하는 미생물에 치명적인 영향을 미치기 때문에, 전체 공정의 생산성이 급격하게 낮아져 큰 경제적 손실이 생긴다.
  ㅇ 이러한 문제를 해결하기 위해 파지 방어 시스템을 도입한 파지 내성 균주를 개발하려는 노력이 이루어지고 있으나, 지금까지 시스템은 한정된 종류의 파지만 방어할 수 있다는 단점이 있었다. 이에 KAIST 이상엽 특훈교수와 우한대학교 Shi Chen, Lianrong Wang 교수 공동연구팀은 신규 파지 방어 시스템 도입 및 추가적인 엔지니어링을 통하여 다양한 파지 종류에 내성을 가지는 대장균 균주 개발 연구를 수행했다.
 
 □ 연구내용
  ㅇ 먼저 공동연구팀은 앞선 연구를 통해 single-stranded DNA phosphorothioation (Ssp)라 명명한 신규 파지 방어 메커니즘을 발견 및 규명하였다. 해당 신규 Ssp 방어 시스템을 산업적으로 유용한 여러 가지 종류의 대장균 균주들에 도입하여 테스트 해 본 결과, 모든 엔지너이링된 대장균 균주들이 여러 종류의 파지를 방어할 수 있음을 확인하였다. 
  ㅇ 또한 게놈상에 Ssp 방어 모듈 도입 및 파지 생애주기에 필수적인 유전자의 변형과 같은 체계적인 엔지니어링 전략을 개발하였다. 이렇게 엔지니어링된 대장균들은 파지들이 있을 때도 일반적인 대장균과 똑같은 성장속도와 생리학적 특성을 갖는 것을 확인하였다. 또한 높은 농도의 파지가 존재하는 환경에서도 화학물질 및 재조합 단백질 생산하는 능력을 유지했다는 것을 확인하였다.
  ㅇ 이번 연구를 통해 기존 발효 공정의 큰 문제였던 파지오염 문제없이 유용한 화학제품을 만들 수 있는 대장균 균주들을 개발했다고 연구팀 관계자는 설명했다.
 

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

석유화학산업에서 유래되는 지구 온난화와 같은 심각한 문제들을 해결하기 위하여 바이오화학산업이 그 대안을 떠오르고 있다. 하지만 미생물의 발효 기반으로 여러 가지 화학물질들을 생산하는 바이오화학산업은 해당 미생물이 파지 오염되면 큰 경제적 손실을 입는다는 큰 단점이 존재했다. 따라서 본 연구진은 위와 같은 문제를 해결하기 위하여, 여러 종류의 파지에 대한 내성을 갖고 있는 대장균 균주 개발하는 연구를 수행하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

앞서 본 연구진이 발견한 신규 파지 방어 메커니즘을 이용하여 여러 가지 종류의 파지 공격을 막을 수 있을 것이라고 예상하였다. 해당 효과를 증명하기 위하여 여러 가지 대장균 균주들에 게놈 엔지니어링을 통하여 신규 파지 방어 메커니즘을 도입하였다. 그 결과 테스트한 여러 가지 대장균 균주들이 여러 종류의 파지에 대해서 내성을 갖게 된 것을 확인하였다. 여기에 추가적으로 파지 생에 주기에 필수적인 유전자를 엔지니어링함으로 파지 내성을 증가시킬 수 있었다. 이렇게 파지 내성을 갖게 된 대장균들은 야생형의 대장균들과 똑같은 생리학적 특징을 갖는 것을 확인하였다. 또한 파지들이 존재하는 상황에서도 여러 가지 유용한 단백질을 생산하는 것이 가능함도 확인하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구 초반에 여러 가지 파지들에 대해 내성을 가질 수 있는 새로운 시스템을 디자인하는데 있어서 어려움이 있었다. 이를 해결하기 위하여 연구를 진행하는 동안 다행히 신규 파지 방어 메커니즘을 발견할 수 있었다. 또한 해당 메커니즘을 도입하였을 때 여러 가지 대장균 균주들이 심지어 여러 가지 종류에 대해 내성를 갖는 좋을 결과를 확인할 수 있었다. 이렇게 하여 대장균 균주들에 일반적으로 적용될 수 있는 보편적인 파지 방어 시스템을 찾을 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 연구는 그 동안 특정 종류의 파지에만 국한되어왔었던 기존 연구들의 한계점을 돌파하고 여러 가지 산업적으로 유용한 대장균에 도입될 수 있다는 점도 증명하여 해당 시스템의 범용성을 크게 증가시켰다는 점에서 다르다. 본 연구를 통하여 개발된 파지 내성 대장균들은 산업적으로 여러 가지 화학물질 및 단백질을 생산하는데 유용하게 쓰일 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

미생물을 활용한 친환경적이고 지속 가능한 방법으로 다양한 화학물질들을 생산·산업화하기 위한 연구를 지속적으로 진행할 계획이다. 특히 본 연구를 통하여 개발된 파지 내성 균주를 이용하여 산업화에 더 다가갈 수 있는 발판을 마련하고자 한다. 그뿐만 아니라 해당 파지 내성시스템을 더 다양한 산업적 가치가 있는 미생물에 적용하기 위한 연구를 진행하고자 한다. 본 연구팀은 이로써 대한민국에 재생가능한 화학산업을 구축하기 위하여 끊임없이 노력할 것이다.

산업적으로 유용한 파지저항성 대장균 개발 과정 요약

[그림 1] 산업적으로 유용한 파지저항성 대장균 개발 과정 요약 

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