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대사질환 잡는 단백질, 치매도 잡는다?
의학약학 POSTECH (2022-08-10)

몇 해 전 방영했던 인기 드라마 ‘눈이 부시게’에서는 알츠하이머성 치매를 앓는 주인공이 등장해 많은 사람의 마음을 울렸다. 알츠하이머성 치매는 고령화 사회에서 발병률이 늘고 있는 대표적인 노인성 질환으로, 드라마뿐만 아니라 우리 주변에서도 치매로 인해 어려움을 겪는 사람의 경험담을 적잖이 들어볼 수 있다. 뚜렷한 원인을 모를뿐더러 치료제 역시 단순히 증상을 완화시키는 약물로 여전히 환자와 그 가족은 많은 어려움을 호소한다. 

이 가운데 POSTECH(포항공과대학교) 생명과학과 김경태 교수·박사과정 오은지 씨는 노브메타파마와의 공동연구를 통해 페록시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR, Peroxisome Proliferator Activated Receptor)를 활성화시키는 물질을 개발, 알츠하이머성 치매 치료의 가능성을 열었다. 대사 조절 과정에 필요한 전사인자인 PPAR은 주로 대사 질환 치료의 표적 단백질로 여겨졌다. 

뇌 조직에 비정상적인 단백질 응집체가 만들어지고, 만성 염증반응에 의해 신경세포가 손상되는 알츠하이머성 치매 환자는 인지 기능과 기억력이 점점 감소한다. 최근에는 알츠하이머성 치매가 제3형 당뇨병으로 불리며 대사질환과의 연관성이 보고되기도 했다. 

지방이 과하게 쌓여 인슐린 저항성이 높아지면 대사 작용에 이상이 생기고 체내 만성 염증 또한 늘어난다. 이러한 현상이 노화와 함께 작용하면 뇌 조직에서 베타 아밀로이드 응집체의 형성을 가속화 해 신경세포를 손상시킨다는 것. 

이에 연구팀은 비만이나 이상 지질 혈증, 당뇨의 치료 표적으로 연구됐던 PPAR에 주목했다. 컴퓨터 가상 스크리닝과 세포 기반 스크리닝 기법을 동시에 이용한 약물 개발 플랫폼으로 소분자 화합물을 개발하는 데 성공, 실제 PPAR 단백질과의 결합을 확인함으로써 PPAR의 활성 물질임을 입증했다. 

이 화합물을 알츠하이머성 치매에 걸린 마우스 모델에 3개월간 경구투여한 결과, 치매로 인해 떨어진 기억력·인지 기능이 정상 마우스 모델만큼 회복된 것으로 조사됐다. 알츠하이머성 치매 환자의 뇌 조직에서 공통으로 발견되는 아밀로이드 베타 응집체와 신경 교증 또한 줄어들었다. 

또, 연구팀은 뇌 조직 내 면역세포에서 아밀로이드 베타 펩타이드로 인해 나타나는 만성 염증이 유의미하게 감소했으며, 노태영 교수팀의 도움으로  염증관련 유전자 발현이 억제되었음을 밝혔고, 경북대 약대 송임숙 교수팀에 의해 약물이  뇌-혈관 장벽을 투과해 뇌 조직으로 전달됐음을 확인했다.

김경태 교수는 “이 연구성과는 알츠하이머성 치매로 고통받는 환자에게 큰 도움이 될 것”이라며 “향후 독성 검사와 구조-활성 관계(Structure-Activity Relationship) 분석을 통해 알츠하이머성 치매 치료에 최적화된 약물을 개발할 예정”이라고 말했다. 

한편, 이 연구는 국제 학술지 ‘뉴로테라퓨틱스(Neurotherapeutics)’에 지난 2일 게재됐다.

DTMB 약물 투여에 따른 뇌조직 내 아밀로이드 베타 응집체 양 변화

그림1. DTMB 약물 투여에 따른 뇌조직 내 아밀로이드 베타 응집체 양 변화 


논문정보 

논문명 
새로 개발된 PPAR 활성 약물인 DTMB의 미세아교세포 염증반응 조절을 통한 알츠하이머성 치매 치료 효과 
(Synthetic PPAR Agonist DTMB Alleviates Alzheimer’s Disease Pathology by Inhibition of Chronic Microglial Inflammation in 5xFAD Mice)

연구자 
김경태(교신저자), 오은지(제1저자)
DOI
https://doi.org/10.1007/s13311-022-01275-y
 

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