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인공지능 이용하여 3차원 홀로그래피 현미경의 박테리아 신속 식별 기술 개발
생명과학 KAIST (2022-06-27)

KAIST는 물리학과 박용근 교수 연구팀이 홀로그래피 현미경과 인공지능을 이용한 신속 박테리아 병원균 식별 기술을 개발했다고 27일 밝혔다.

병원균의 조기 식별은 감염질환 치료에 필수적이다. 치명적인 상태로 진행되기 전에 감염균에 맞는 효과적인 항생제의 선택과 투여가 가능해지기 때문이다. 하지만 현재의 일상적 병원균 식별은 통상 수일이 소요된다. 이로 인해 감염 초기 식별 결과 없이 실증적인 처방으로 항생제를 투여하는 사례가 빈번하며, 이로 인해 패혈증의 경우 치명률이 50%에 달하며 항생제 남용으로 인한 슈퍼박테리아 문제도 발생한다.

기존 방법으로 병원균 식별이 오래 걸리는 원인은 긴 박테리아 배양 시간이다. 질량 분석기로 대표되는 식별 기술들은 일정량 이상의 박테리아 표본이 확보되어야 균종과 관련된 분자적 신호를 검출할 수 있다. 이로 인해, 환자에서 추출한 시편을 하루 이상 배양해야만 검출이 될 정도의 박테리아 개수가 확보된다.

광학 분야의 저명 학술지인 `빛: 과학과 응용(Light: Science & Applications), (IF = 17.782)'에 게재된 이번 연구(논문명: Rapid species identification of pathogenic bacteria from a minute quantity exploiting three-dimensional quantitative phase imaging and artificial neural network)에서 박용근 교수 연구팀은 3차원 홀로그래피 현미경과 인공지능 알고리즘을 활용해서 단일 세포 수준의 표본으로도 병원균의 균종을 정확히 알아낼 수 있음을 입증했다.

홀로그래피 현미경으로 측정되는 3차원 굴절률 영상 정보에 내재된 균종과 관련된 특성을 인공지능 알고리즘으로 학습해 종을 구분하는 것이 핵심 아이디어다. 연구팀은 종별로 500개 이상의 박테리아의 3차원 굴절률 영상을 측정했고, 이를 인공지능 신경망을 통해 학습시켰다.

연구팀은 개발한 방법을 이용해 주요한 혈액 감염균을 신속하게 식별함으로써 실제 진단에도 응용될 가능성을 검증했다. 구체적으로 그람 음성 및 양성, 구균 및 간균을 모두 포함한 총 19가지 균종으로 혈액 감염 사례의 90% 이상의 원인이 되는 균들이다. 한 개의 병원균 혹은 병원균 덩어리를 측정한 단일 3차원 굴절률 영상에서는 약 82.5%의 정확도로 균종 판별이 가능했다. 연구팀은 또한 여러 영상을 확보할 수 있을 때 정확도가 증가해, 7개의 박테리아 영상이 확보된다면 99.9%의 정확도를 얻을 수 있었다.

연구진의 책임자이자 논문의 교신저자인 박용근 교수는 "홀로그래피 현미경의 세포 감별 능력을 인공지능으로 극대화해 감염 진단 기술로서의 가능성을 확인한 것이 의미ˮ라고 말했다. 제1 저자인 KAIST 물리학과 김건 박사과정 학생은 "100,000분의 1 수준의 표본량으로도 질량 분석기의 균종 검출률과 비슷한 정확도를 얻었고 환자 시편에서 다양한 병원균을 식별하는 플랫폼 기술이 될 것으로 기대된다ˮ라고 덧붙였다.

이번 연구는 KAIST-삼성서울병원-토모큐브 팀의 수년간의 공동 연구를 통해 진행됐다. KAIST 물리학과 박용근 교수 연구팀의 기술에 다양한 기관의 경험과 비전을 반영함으로써 완성할 수 있었다. 삼성서울병원 진단검사의학과 이남용 교수, 진단검사의학과 허희재 교수, 감염내과 정두련 교수 연구팀, 서울성모병원 진단검사의학과 유인영 교수, 분당 차병원 응급의학과 김규석 교수, KAIST 나노과학기술대학원 정현정 교수 등 다양한 분야와 기관이 모여, 실험적 검증을 효과적으로 진행할 수 있었다. 또한 KAIST 교원 창업 기업인 ㈜토모큐브의 3차원 홀로그래피 기술 지원도 필수적인 역할을 했다.

한편 이번 연구는 한국연구재단 창의연구사업, 과학기술일자리진흥원의 지원을 받아 수행됐다.

□ 연구개요

- 연구 배경
병원균에 의한 감염질환은 세계적인 보건위협으로 매년 높은 수치의 사망과 의료 비용을 초래한다. 2015년을 예로 들면, 세균성 감염질환으로 한 해 동안 약 440만 명의 사망자가 발생했다. 또한 2016년 발표된 미국의 통계에서는 의하면 약 8.7%의 전체 의료소비가 세균성 감염의 치료에 의한 것으로 집계되었다. 따라서 감염질환을 효과적, 효율적으로 치료하는 것은 의료계의 오랜 목표 중 하나이다.

감염질환의 효과적인 치료는 감염균에 대한 억제/살균력이 있는 항생제를 감염 초기에 투여하는 것이다. 병원균의 종류에 따라 구조 및 생리가 다르며, 따라서 항생 기작들의 효율에 편차가 나기 때문에, 병원균의 종류를 식별하는 것은 효과적인 치료로 이어진다. 특히, 감염질환의 사망률은 적절한 항생제 투여까지의 지연 시간에 따라 급격하게 증가하기 때문에, 신속하게 병원균을 식별하고 항생제 처방에 반영하는 것은 환자의 생존과 직결된다.

현재 일상적 병원균 식별은 통상적으로 하루가 걸리며, 그 이상 지연되기도 한다. 그 이유는 기존 식별 과정에 장시간의 배양을 통한 샘플 증량이 포함되어있기 때문이다. 기존 식별 방법은 주로 분자적인 특징을 검출하는 기술로, 대표적으로는 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량 분석법 (Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectroscopy; MALDI-TOF MS)이 있다. 이러한 방법들은 병원균의 생화학적 조성을 직간접적으로 나타내서 정확한 병원균 식별이 가능하지만, 신호의 세기를 확보하기 위해서 배양을 통한 샘플의 증량이 선행되어야 한다. 따라서 적은 양의 샘플에서도 균종에 대한 단서를 제공할 수 있다면 기존 식별 방법의 속도 한계를 극복할 수 있다.

2. 연구 내용
본 연구에서는 세포의 세부 구조를 3차원 굴절률 단층촬영으로 측정하고 구조상의 특징을 인공지능 알고리즘으로 인식함으로써 단일 세포 수준에서 균종을 식별하는데 성공했다. 이 연구는 광확 분야의 저명한 학술지인 ‘라이트 사이언스 앤드 어플리케이션즈(Light: Science & Applications, IF 17.782)’에 6월 23일 발표되었다(논문명: Rapid species identification of pathogenic bacteria from a minute quantity exploiting three-dimensional quantitative phase imaging and artificial neural network).

3차원 굴절률 단층촬영은 X-ray CT와 유사한 원리로 세포의 굴절률 분포를 재구성하는 기술로, 굴절률이 물질의 고유 성질이기 때문에 염색 처리 없이 신속하게 세포의 측정이 가능하다. 균종을 알고 있는 굴절률 영상들을 이용해 인공지능 분류 알고리즘을 학습시키면, 이후 인공지능 알고리즘이 처음 접하는 굴절률 영상에 대해서도 높은 정확도로 균종을 예측할 수 있다. 연구팀은 혈액감염 사례의 90% 정도를 차지하는 총 19종의 병원균에 대해 병원균 혹은 병원균 덩어리 하나의 굴절률 영상으로부터 82.5%의 맹검 정확도로 균종을 식별할 수 있었다.

또한 인공지능 알고리즘의 통계적인 성질을 이용해 여러 굴절률 영상이 확보될 경우 더 높은 정확도를 확보할 수 있었다. 정확도는 굴절률 영상 수에 따라 증가하여, 7개의 영상에서 99.9%의 맹검 정확도에 도달했다. 이 가파른 성능의 증가는 인공지능 알고리즘의 특징 추출 능력에서 기인함을 확인하였는데, 단일 영상의 균종 식별이 실패한 경우에도 정확한 균종에 관련된 알고리즘의 출력값이 지속적으로 높게 나타났다.

3. 기대 효과
본 기술은 배양 없이 균종 식별이 가능하다는 점에서 현장 진단 기술로써의 잠재력을 가지고 있다. 미소유체공학을 통한 고속 검체 전처리 기술과 융합한다면, 수 분 만에 기존 검사법 수준의 정확도로 균종을 식별할 것으로 전망한다. 이러한 현장 진단의 보급이 실현된다면 감염질환에 의한 생명의 위협과 의료비용 소모를 멈출 수 있으며, 무분별한 항생제의 투약을 방지해 항생제 내성균의 출현 빈도를 낮출 것으로 기대한다.
 

아이디어 모식도

그림 1. 아이디어 모식도. 3차원 굴절률 영상을 학습시킨 인공지능 알고리즘에 입력해 학습 데이터베이스 상 가장 유사한 균종으로 식별한다.

총 19가지 주요 혈액감염균의 균종별 대표적인 굴절률 영상

그림 2. 총 19가지 주요 혈액감염균의 균종별 대표적인 굴절률 영상.
 

19가지 혈액감염균 식별의 단일 영상 기반 맹검 결과

그림 3. 19가지 혈액감염균 식별의 단일 영상 기반 맹검 결과.
 

 연구 개념도

그림 4. 연구 개념도

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