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바이오통신원   
감염으로부터 폐를 보호하는 면역세포 발견
생명과학 한국연구재단 (2022-06-27)

우리 몸의 혈액 속에 존재하는 면역세포 중 가장 많은 비중을 차지하는 호중구. 
호중구는 혈관을 돌아다니다 세균이 몸에 들어오면 감염부위로 제일 먼저 도착하여 세균을 공격하고 제거하는 백혈구인데, 체내 기관 중 폐에서의 호중구 역할이 새롭게 규명되었다.

한국연구재단은 배외식 교수(성균관대학교) 연구팀이 폐 호중구가 감염이나 염증 환경에서 폐를 보호하는 역할을 담당하고 있음을 발견했다고 밝혔다.

폐는 우리 몸의 핵심 장기로, 병원균 감염 시 과도한 염증반응이 발생하면 심각한 폐 손상을 초래할 수 있어 면역반응이 억제되어 있다고 알려져 있으나, 어떠한 기전으로 폐에서의 면역이 억제되어 있는지는 밝혀지지 않았다.  
또한, 세균이 감염되지 않은 정상 폐에서도 호중구가 존재한다고 알려져 있었으나, 
골수나 혈액에 있는 호중구와 어떻게 다른지, 어떤 인자가 폐 호중구의 특성을 결정하는지, 또 폐 염증질환에서 폐 호중구가 어떠한 기능을 담당하는지는 아직 밝혀지지 않았다. 

연구팀은 폐에 존재하는 호중구를 분리하여 RNA 염기서열분석(RNA sequencing)*과 유세포 분석**을 통해, 폐 호중구가 골수 및 혈액 호중구와는 다른 특성을 가지는 것을 확인하였다. 
  * RNA 염기서열분석(RNA sequencing) : 세포 안에 있는 모든 RNA의 서열을 확인해 어떤 유전자의 RNA가 많은지 비교하는 실험
  * 유세포 분석 : 특정 단백질에 대한 항체를 이용하여 세포 표면에 어떤 단백질이 존재하는 지 알아내는 기술
기능적으로 폐 호중구는 침투한 세균을 효과적으로 제거할 수 있는 반응성 산소* 생성을 잘 유도하지만, 세균의 내독소 자극에 의한 염증성 사이토카인**생성은 골수 호중구에 비해 현저히 감소해 있었다.
   * 반응성 산소 : 호중구 등의 선천면역세포가 만들어내는 활성 산소로서, 균을 죽이는 효과를 가짐  
  ** 사이토카인 : 면역 세포에서 생성되어 분비되는 면역조절 단백질 
이는 폐 호중구가 감염균에 대해 효과적으로 방어하면서도, 병원균 감염 시 폐에서의 과도한 면역 반응이 일어나지 않도록 조절 할 수 있음을 나타낸 것이다.

한편, 폐 조직에 많이 존재하는 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2)*가 혈관을 돌아다니는 호중구를 폐에 머무르게 하면서 면역 억제 기능을 가진 호중구 생성 역할을 함을 확인했다. 
  * 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2) : 체내에서 생성되는 다양한 활성을 가지는 생리활성 지질 분자 중 하나
나아가, 프로스타글란딘 E2가 단백질 키네이스 A(Protein kinase A : PKA)*의 활성화를 통해 트랜스글루타미네이스2(Transglutaminase2 : Tgm2)**를 생성함으로써 폐 호중구가 항-염증성 기능을 가지도록 유도하는 것을 알아냈다. 
   * 단백질 키네이스 A(Protein kinase A, PKA) : 세포내에서 중요한 기능을 담당하는 인산화 효소로서 신호전달 분자로 기능함 
   ** 트랜스글루타미네이스 2(Transglutaminase2 : Tgm2) : 세포내의 중요 신호전달 효소로서 단백질 변형을 조절함 

이번 성과로 연구팀은 폐에 머무르고 있는 호중구가 폐에서의 염증 반응을 제어할 수 있음을 확인하여, 호중구를 표적으로 하는 폐 질환 치료 가능성의 실마리를 제시했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구 및 선도연구센터사업) 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 혈액학 분야 국제학술지 ‘블러드(Blood)’에 6월 9일 온라인 게재되었다. 


주요내용 설명

 <작성 : 성균관대학교 배외식 교수>

논문명
Unique characteristics of lung resident neutrophils are maintained by PGE2/PKA/Tgm2-mediated signaling
저널명 
Blood
키워드 
Lung(폐), neutrophils(호중구), PGE2(프로스타글란딘 E2), Tgm2(트랜스글루타미네이스2), acute respiratory distress syndrome (급성호흡곤란증후군)
DOI
10.1182/blood.2021014283
저  자
배외식 교수(교신저자/성균관대학교), 배건호 대학원생(제1저자/성균관대학교)

1. 연구의 필요성
 ○ 호중구는 일반적으로 혈관 내를 순환하면서 감염 시에 제일 먼저 감염부위로 이동하여 면역반응을 개시한다고 알려져 있으나 감염 없이 정상상태의 폐에도 많은 수의 호중구가 상주한다고 알려져 있다.
 ○ 하지만, 이러한 호중구의 구체적인 특성 및 폐의 어떤 환경적 인자가 폐 호중구 형성에 중요한지와 폐 호중구가 감염으로 인한 폐 손상 및 폐 염증반응에 어떠한 기능을 담당하는지는 거의 알려진 바 없다. 
 ○ 폐에서의 염증성 사이토카인의 생성은 최근 인류를 크게 위협했던 코로나-19 감염을 포함한 각종 폐 염증질환에서도 사이토카인 폭풍이 사망률을 크게 증가시켜 폐에서 면역세포들의 염증반응 조절에 대한 연구와 치료법의 개발이 절실히 필요하다.
○ 호중구가 감염 시에는 별다른 유전자 발현 없이도 병원성 물질을 제거하여 호중구의 유전자 발현에 따른 기능적 차이를 가질 수 있는 이형성*이나 아형**과 이들에 의한 면역조절에 대한 연구는 거의 이뤄져 있지 않은 초기 단계이다.
     * 이형성 : 특성이나 기능이 서로 다른 것 
     ** 아형 : 특징, 특성 등에 의해 구분되는 서로 다른 형태의 그룹 

2. 연구내용 
 ○ RNA 염기서열분석을 통해 폐에 상주하는 호중구가 골수와 혈액에 있는 호중구와는 다른 mRNA들을 발현하고, 20가지 표면 단백질의 발현을 확인하여 폐 호중구가 골수, 혈액 및 비장에 있는 호중구와 다른 표면 단백질을 발현하며 전사활성화를 통해 폐 호중구 특이적인 표면 단백질을 발현함을 확인하였다.
 ○ 연구진은 폐에 많이 존재하는 지질인자인 프로스타글란딘 E2 (Prostaglandin E2)에 의해 폐 호중구 특이적인 유전자 발현이 유도됨을 확인하였고, 이로 인해 호중구의 세포사멸을 막고 염증성 사이토카인의 생성을 줄이는 것을 밝혔다.
 ○ 세포 수준뿐만 아니라 생쥐의 폐에서 프로스타글란딘 E2의 생성을 막았을 때 폐 호중구가 감소하며 남은 호중구에서도 폐 호중구 특이적인 유전자 발현이 일어나지 않음을 확인하였다.
 ○ 프로스타글란딘 E2의 하위 신호전달 분자인 단백질 키네이스 A(protein kinase A)를 막았을 때 급성호흡곤란증후군 생쥐 모델에서 염증성 사이토카인 생성 및 폐 조직의 붕괴가 더 심해지는 것을 확인하였고, 타겟 단백질인 트랜스글루타미네이스 2 (transglutaminase 2)가 결여된 마우스에서도 병리가 더 심해지는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 폐에 상주하는 폐 호중구의 특성과 기능을 규명하고, 폐 호중구에 의한 새로운 폐 염증 제어 기전을 규명함으로써 폐 감염 질환에서 폐 호중구를 표적으로 하는 폐 질환 제어 가능성을 제시하였다. 아울러, 환자의 생명을 위협하는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료할 수 있는 새로운 전략 개발에 응용할 수 있을 것으로 기대된다.
 

폐 환경에서 폐 호중구를 조절하는 기작


(그림1) 폐 환경에서 폐 호중구를 조절하는 기작
폐에서 생성되는 프로스타글란딘 E2가 폐의 혈관에 붙어 머무르는 호중구의 유전자 발현을 조절하여 다양한 기능들을 조절하였다. 이러한 폐 호중구의 기능적 차이로 감염물질에 인한 급성호흡곤란증후군에서 폐가 과도하게 손상되는 걸 막는다.
그림설명 및 그림제공 : 성균관대학교 배외식 교수 

 

폐 호중구가 폐 염증질환에서 조직 손상에 끼치는 영향

(그림2) 폐 호중구가 폐 염증질환에서 조직 손상에 끼치는 영향
세포핵과 세포질을 염색하여 대략적인 폐 조직의 형태를 확인해 생쥐 모델에서 폐 조직의 손상정도를 살펴보았다. 그 결과 폐 호중구에서 많이 발현하는 트랜스글루타미네이스 2가 없는 생쥐에서 폐조직의 손상이 더 심하게 일어나는 것으로 관찰되었다. 
그림설명 및 그림제공: 성균관대학교 배외식 교수  


연구 이야기

<작성 : 성균관대학교 배외식 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

폐에서 기본적으로 머무르고 있는 호중구가 많지만 구체적인 특성과 기능에 대한 연구가 거의 이뤄져있지 않았다. 그래서 폐에 존재하는 호중구가 발현하는 표면 단백질과 RNA들을 골수나 혈액의 호중구와 비교해 살펴보게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

폐 호중구가 기존에 알려져 있던 호중구와 다른 특성을 가지고 왜 그런 특성을 갖게 되는지 발견하였다는 점에서 흥미로운 성과라고 생각한다. 아울러 이러한 다른 특성들이 폐의 염증성 질환들에서도 중요하게 작용할 수 있는데, 폐에 기존에 존재하는 호중구를 이러한 질환들에서 고려하여 새로운 시각으로 접근할 수 있게 되었다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

폐에 머무르는 호중구가 폐 감염 질환에서 염증 반응을 적게 일으키는 원인을 발견하였기 때문에, 이 새로운 기전을 조절함으로써 폐 질환에서의 염증반응을 제어할 수 있는 가능성을 보았다. 이러한 호중구들을 폐 질환 상황에서 조절하여 질환을 완화할 수 있는지에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

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