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B형 간염, 간경병증, 간세포암 치료를 위한 획기적인 전기 마련
의학약학 연세대학교 (2022-05-19)

연세대학교 이원태 교수(생화학과) 연구팀은 체내 간 담즙산 및 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬의 수송을 담당하는 인체 단백질인 나트륨, 담즙산 공동 수용체(NTCP)와 저해하는 항체(Antibody) 복합체의 고해상도 삼차원 입체 구조를 극저온 전자현미경과 분자생물학적 연구를 통해 규명하고 생체 내에서의 B형 간염 바이러스 감염 기작과 담즙산 등 생체 호르몬들의 수송 메커니즘을 밝혔다.

타우로콜레이트 동시 수송 폴리펩타이드(NTCP, Sodium taurocholate cotransporting polypeptide)는 체내에서 나트륨, 담즙산을 간으로 이동시키는 핵심 막당단백질로, 담즙산에 대한 간 흡수 수송체로서의 주요 기능 외에 B형 간염 바이러스(HBV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)가 간세포로 들어가는 데 필수적인 수용체이다. 따라서 오랫동안 NTCP는 HBV, HDV 감염 환자를 위한 약물 개발 전략의 중요한 표적이 돼 왔다.

하지만 NTCP의 생체 내 기능 및 치료제 개발에 있어서의 중요성에도 불구하고 생체막에 존재하는 당단백질(Glyco-protein)인 관계로 치료제 연구에 어려움이 있었다. 특히 신약개발에 필수적인 고해상도 삼차원 원자 구조가 알려지지 않아 NTCP가 담즙산을 수송하는 상세한 기작은 난제로 남아 있었다. 또한 많은 경우 HBV 감염으로 인한 만성 감염은 간경변증 및 가장 흔한 간암 유형인 간세포 암종 같은 심각한 간 질환으로 이어지게 되므로 이를 치료하기 위한 미충족적 의학 요구(Unmet Need)가 존재해 왔다.

연구팀은 NTCP와 담즙산, 호르몬이 결합하는 작용 기작을 규명하기 위해 초저온 전자현미경을 이용해 NTCP와 수송 부위를 인식하는 항체가 결합된 복합체의 원자 삼차원 구조를 규명했다. 고해상도 구조를 바탕으로 담즙산과 결합하는 데 핵심적인 아미노산들을 규명하고, 이들의 중요성을 세포 내에서 확인했다. 또한, 지금까지 해결하지 못한 난제였던 NTCP의 중요 기능인 HBV 감염 및 담즙산, 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬의 수송 메커니즘을 명확히 규명했다. 

이러한 연구 결과는 NTCP의 삼차원 구조 및 작용 기작을 이용해 HBV 감염 퇴치 및 심각한 간 질병인 간경변증과 간세포 암종을 제어할 수 있는 혁신적인 신약을 개발하는 데 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다. 특히 이원태 교수는 핵자기공명분광학, X-ray 결정학, 극저온 전자현미경(Cryo-EM)을 사용한 구조생물학 연구 분야의 세계적인 전문가로서 지난 20여 년간 질병 표적 단백질들의 구조와 기능 연구로 PNAS, eLife, Science Advances 등 주요 국제 학술지에 200여 편의 논문을 발표해 왔다.

본 연구는 연세대 이원태 교수(연세대 기술지주회사 피씨지바이오텍 CEO), 윤지혜 연구교수(피씨지바이오텍 연구소장)를 주축으로 한 연구진이 연세대 박재현 박사의 박사과정 논문연구의 일환으로서 지난 5년 동안 수행했다. 연세대, 피씨지바이오텍(주), 일본감염병연구소, 일본 요코하마시립대 공동 연구로, 연세대 이원태 교수와 요코하마시립대 박삼용 교수가 공동 교신 저자로 참여했다. 한국연구재단 바이오-의료기술개발사업의 지원을 받아 수행된 본 논문은 국제 최고 학술지 `네이처(Nature)' 온라인 판에 5월 18일 게재됐다.

논문명 : Structural insights into the HBV receptor and bile acid transporter NTCP
논문주소 : https://www.nature.com/articles/s41586-022-04857-0

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(A) NTCP를 이용한 B형 간염 바이러스의 간세포 침투 경로 및 NTCP의 역할. (B) 나트륨, 담즙산 공동 수용체(NTCP)와 항체 복합체의 초저온 전자현미경 삼차원 입체 구조

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