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장내균총 면역조절 작용 이용한 ‘류마티스관절염’ 치료 가능성 확인
의학약학 가톨릭대학교 서울성모병원 (2022-05-16)

가톨릭대학교 서울성모병원 류마티스내과 박성환 교수, 의과대학 의생명과학교실 조미라 교수, 서울대학교 식품영양학과 지근억 명예교수(이상 공동 교신저자) 연구팀이 류마티스관절염 환자의 장내균총 분석을 통해 새로운 비피도박테리움균을 발굴하고, 동물실험을 통해 류마티스관절염 질환 모델을 대상으로 이 균을 투여한 결과 우수한 치료 효과를 확인했다고 밝혔다. 

연구팀은 정상인 16명과 류마티스관절염 환자 93명을 대상으로 류마티스자가항체 음성 그룹(16명), 낮은 그룹(20IU/mL<RF≤60IU/mL, 24명), 높은 그룹(RF>60IU/mL, 53명) 등으로 나눈 뒤 장내균총 분석을 진행했다. 류마티스인자가 높은 환자 그룹에서 액티노박테리아(Actinobacteria)가 유의미하게 감소되어 음의 상관관계를 보이는 것으로 나타났다. 또한 액티노박테리아(Actinobacteria)의 하위 수준의 분석을 통해서 비피도박테리움균 등(Class-Actinobacteria, Order-Bifidobacteriales, Family-Bifidobacteriaceae, Genus-Bifidobacterium)이 통계적으로 유의미하게 감소하는 것으로 확인했다. 

연구팀은 환자의 장내세균을 이용해 면역조절 T세포를 유도하고 병인 자가면역T 세포를 억제하는 기능 검증과정을 거쳐 비피도박테리움 롱검 RAPO균(Bifidobacterium longum RAPO)을 획득한 뒤 동물실험을 진행했다. 

질환 모델로는 콜라겐 유도 관절염 모델(일반적인 류마티스관절염 모델)과 대사이상 동반 관절염 모델(류마티스관절염의 병인 사이토카인인 Th17 세포 증가로 질환 활성도 증가 모델)(그림2), 아바타 마우스 모델 (관절염 환자의 말초단핵구 세포 주입을 통해 질환이 발생되는 환자 모사 아바타 모델) 등을 이용했다.

연구팀이 질환 모델을 대상으로 비피도박테리움균(Bifidobacterium)의 질환 효력을 조사한 결과, 비피도박테리움 롱검 RAPO균(B. longum RAPO)이 대조군 대비 관절염지수가 50% 이상 감소하는 효과를 나타냈다. 즉, 동물모델을 이용한 전임상 연구에서 비피도박테리움 롱검 RAPO균(B. longum RAPO)은 Th17 세포의 분화는 억제하고, 염증을 제어하는 면역조절세포(Treg)의 분화를 촉진하는 등 면역조절을 통해 류마티스 관절염의 발현, 연골 손상 등을 효과적으로 개선하는 것으로 밝혀졌다.  

류마티스관절염은 전 인구의 1% 내외에서 발생하는 만성염증성 자가면역질환으로 림프구, 혈관세포, 대식세포, 활막세포 등 여러 가지 면역세포의 기능 이상으로 활막이 과다 증식해 만성염증을 일으키며 뼈와 연골이 손상되어 관절의 파괴와 변형을 일으키게 된다. 류마티스관절염 치료는 항-류마티스 약물(DMARD), TNFα 억제제와 같은 생물학적 제제 및 최근 개발된 Jak/STAT 신호 억제제가 사용되고 있다. 이런 약제의 개선 효과에도 불구하고 장기사용에 대한 부작용이나 약물 내성으로 인한 약제에 불응 반응을 보이는 환자들이 늘어나고 있으며, 따라서 류마티스 관절염의 발병기전에 따른 새로운 치료 전략이 필요한 실정이다.

연구 책임자인 박성환 교수는 “이번 결과를 활용해 류마티스 관절염 환자에서 비피도박테리움균(Bifidobacterium)의 복용을 통해 류마티스관절염 치료효력에 도움을 줄 수 있을 것을 기대되며, 이번 연구를 기반으로 류마티스관절염 환자들에게 적용해 정상적인 면역 항상성 회복을 돕는 장내세균을 이용한 파마바이오틱스 개발을 진행하고 있다”고 밝혔다. 이어 “류마티스 환자들에게 보다 실질적으로 도움이 되는 연구를 지속하겠다”고 말했다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Frontiers in Immunology’에 최근 게재되었다.

한편, 연구팀은 지난 5년간 비피도와 마이크로바이옴을 이용한 류마티스관절염 파바바이오로직스 치료제 공동 개발을 추진해왔다고 밝혔다. 최근 가톨릭대학교는 비피도에 기술이전을 통해 류마티스관절염 혁신신약개발을 위한 특허권을 이전했으며, 비피도 주관으로 임상실험을 조속히 추진하기 위해 미국 FDA와 미팅을 진행하고 있으며 임상연구 수행을 위한 준비 중이라고 덧붙였다.
 

류마티스인자의 차이에 따른 장내균총 구성

[그림 1] 류마티스인자의 차이에 따른 장내균총 구성 : 류마티스인자 수치가 높을수록 액티노박테리아가 비례적으로 낮은 것으로 나타났다. 

비피도박테리움 롱검 RAPO균과 대조군의 관절염지수 비교

[그림 2] 비피도박테리움 롱검 RAPO균과 대조군의 관절염지수 비교 : 비피도박테리움 롱검 RAPO균을 주입한 동물모델에서 류마티스관절염의 병인 사이토카인인 Th17 세포의 분화가 억제되고 염증 제어 면역조절세포(Treg) 분화가 촉진되는 것으로 나타났다.

비피도박테리움 롱검 RAPO균의 면역조절 효과를 나타내는 모식도

[그림3] 비피도박테리움 롱검 RAPO균의 면역조절 효과를 나타내는 모식도

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