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파킨슨병 환자 잠 못들게 하는‘일몰증후군’, 치료 가능한 분자표적을 제시하다!
의학약학 DGIST (2022-04-27)

DGIST(총장 국양) 뇌과학과 김경진 교수 연구팀은 파킨슨병의 일몰증후군과 일주기 생체시계와의 분자적 연결고리를규명하고, 이를 치료할 수 있는 새로운 분자표적을 제시했다고 27일(수) 밝혔다. 향후 파킨슨병에서 비롯된 정서장애 치료제를 개발하는데 도움이 될 것으로 기대된다.

파킨슨병은 근육 강직, 운동 느려짐 등의 증상을 시작으로 정도에 따라 걸음을 걷기가 어렵게 되고 일상생활을 전혀 수행할 수 없게 되는 퇴행성 뇌질환이다. 파킨슨병 환자는 운동 느림 현상 뿐 아니라 일주기 리듬 교란 질환인 수면장애를 함께 겪는다. 이로 인해, 늦은 오후에 불안, 우울, 동요와 같은 정서질환이 극심해지기도 한다. 이러한 증상을 ‘일몰증후군’이라고 하며, 치매환자의 약 20%가 일몰증후군을 앓고 있는 것으로 알려져 있다.

그러나, 현재 ‘일몰증후군’과 같은 파킨슨병의 정서질환에 대한 치료제는 굉장히 제한적이고, 이에 대한 메커니즘도 거의 밝혀진 바가 없다. 특히, 파킨슨병에서 일몰증후군과 일주기 생체시계 손상의 기능적 연결성에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다.

이에 DGIST 김경진 교수팀은 파킨슨병 생쥐 모델에서 해가 뜨는 특정시간대(주행성인 사람에서는 해가 질 때와 동일)에 불안증과 우울증이 나타나는 것을 관찰했다. 또한, 일주기 생체시계를 조절하는 유전자인 REV-ERBα의 길항제인 SR8278을 생쥐 모델에 투여했고, 해가 뜰 때 특이적으로 파킨슨병 생쥐 모델에서 나타나는 불안증, 우울증을 회복시킬 수 있다는 것을 입증했다. SR8278 처리시 정서조절의 일주기 리듬이 사라졌던 파킨슨병 생쥐 모델에서도 정상생쥐처럼 정서조절의 일주기 리듬을 구현할 수 있다는 것을 확인했다.

또, 김경진 교수 연구팀은 파킨슨병 생쥐모델에서는 해가 뜨는 특정 시간대에 중뇌 복측 도파민 뉴런에서 일주기 생체시계를 조절하는 유전자인 REV-ERBα와 촉진적 역할을 하는 전자인자인 NURR1의 발현 및 TH 유전자로의 결합력이 망가짐으로써, TH 발현과 정서조절의 일주기 리듬이 사라지는 것을 관찰했다. 반면, 파킨슨병 생쥐모델에 SR8278을 처리하면, 해가 뜰 때 도파민 뉴런에서 REV-ERBα와 NURR1의 경쟁적 상호작용이 회복되면서 TH 발현과 정서조절의 일주기 리듬이 회복되는 것을 관찰했다.

DGIST 뇌과학과 김경진 교수는 “해당 연구를 통해 그동안 학계에 난제로 남아 있던 파킨슨병의 일몰증후군이 일주기 분자생체시계 교란과의 분자적 연결고리를 밝혔다는 점에서 큰 의미가 있다.”며, “특히 이번 연구에서 발견한 신규 약물은 극히 제한되어 있던 파킨슨병 정신장애 치료제 개발에 활용될 수 있을 것이다”고 밝혔다. 

한편, 이번 연구결과는 DGIST 뇌과학과 김정아 박사, 박인아 박사과정생의 주도로 수행됐으며 신경과학 분야 국제 학술지 ‘뉴로테라퓨틱스 (Neurotherapeutics)’ 온라인판에 3월 23일 게재됐다. 또한, 과학기술정보통신부과 한국연구재단의 ‘중견연구지원사업’과 ‘기초연구지원사업’의 지원을 받아 수행됐다.
 

연 구 결 과 개 요

Pharmacological Rescue with SR8278, a Circadian Nuclear Receptor REV-ERBα Antagonist as a Therapy for Mood Disorders in Parkinson’s Disease

Jeongah Kim, Inah Park, Sangwon Jang, Mijung Choi, Doyeon Kim, Woong Sun, Youngshik Choe, Ji-Woong Choi, Cheil Moon, Sung Ho Park, Han Kyoung Choe & Kyungjin Kim
(Neurotherapeutics, on-line published on March 23th, 2022) 

파킨슨병은 흑질의 도파민 뉴런이 죽어나가는 퇴행성 뇌질환이다. 파킨슨병 환자들은 운동장애 뿐만 아니라 수면장애, 정서장애와 같은 일주기 리듬 장애를 겪는다. 그 중 하나가 저녁에 불안, 우울 등과 같은 정서장애를 보이는 일몰증후군이다. 본 연구에서는 파킨슨병의 일몰증후군과 일주기 생체시계간의 분자적 연결고기를 찾아내었다. 6-OHDA를 투여한 파킨슨병 모델 생쥐에서 불안증, 우울증이 해가 뜨는 특정 시간대(주행성이 사람에서는 해가 질 무렵)에만 관찰되었으며, 생체시계 분자표적 약물인 SR8278(REV-ERBα 길항제)를 처리시, 파킨슨병 생쥐 모델에서 해가 뜰 무렵에 보이는 불안, 우울증상이 완화되어 정상생쥐처럼 정서조절의 일주기 리듬을 회복하는 것을 입증하였다. 파킨슨병 생쥐 모델에서는 일주기적 도파민 신경활성을 조절하는 핵심 전사인자인 REV-ERBα와 NURR1의 발현과 이 두 전사인자의 도파민 합성의 속도제한효소인 tyrosine hydroxylase (TH) 유전자로의 경쟁적 결합력이 망가져 있다는 것을 확인하였다, 반면, SR8278 처리시 시간 특이적으로 TH 유전자에 대한 REV-ERBα와 NURR1의 경쟁적 전사조절이 회복되면서 일주기적 TH의 발현양상도 정상적으로 되돌아오는 것을 관찰하였다. 이는 일주기 생체시계 분자표적인 REV-ERBα가 파킨슨병의 일몰증후군의 매우 중요한 약물 타겟이 될 수 있음을 시사한다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

고령화 사회로 변화함에 따라 파킨슨병을 포함한 퇴행성 뇌질환 환자가 급속히 증가하는 추세다. 파킨슨병 환자들은 운동장애 뿐 아니라, 일주기 리듬과 연관되어 있는 수면장애 및 정서질환도 함께 겪는다. 그러나, 기존의 연구가 파킨슨병 환자들의 운동장애에만 집중되었을 뿐 아니라, 파킨슨병의 정서장애를 치료할 수 있는 약물이 굉장히 제한적이다. 본 연구를 통해 파킨슨병의 일주기 정서장애의 조절기전를 규명하였을 뿐만 아니라, 이를 치료할 수 있는 일주기 분자표적을 최초로 밝혀내었다. 

어디에 쓸 수 있나

파킨슨병 뿐만 아니라 알츠하이머, 치매와 같은 퇴행성 뇌질환 환자들은 일주기 리듬 교란 관련된 수면장애, 정서장애를 공통적으로 보인다. 본 연구를 통해 일주기 생체시계 유전자인 REV-ERBα가 파킨슨병의 일몰증후군을 치료하는 새로운 분자표적이 될 뿐만 아니라, 다른 퇴행성 뇌질환의 정서질환의 새로운 치료표적이 될 수 있을 것이라 기대한다. 

실용화까지 필요한 시간과 과제는

연구결과를 단시간안에 실용화시키는 것은 생물학 연구에서 그리 쉬운 일이 아니다. 본 연구의 일차적인 가치는 파킨슨병 일몰증후군의 기전 규명 및 일주기 리듬에 기반한 분자표적 발굴이라고 할 수 있다. 시간이 걸리겠지만, SR8278이 파킨슨병의 일몰증후군의 치료제로 쓰일 수 있는 가능성을 충분히 가진다고 생각한다. 

연구를 시작한 계기는 

본 연구자는 신경과학 분야에서 일주기 리듬을 꽤 오랫동안 연구해왔다. 특히, 일주기적 정서조절과 도파민 뉴런의 일주기리듬의 핵심 작용 원리를 밝힌 바 있다. 본 연구도 이러한 연장선상에서 일주기 리듬관련 질환인 퇴행성 뇌질환의 정서장애를 핵심원리를 밝히고자 수행되었다. 

어떤 의미가 있는가

본 연구는 파킨슨병의 운동장애에 연구가 집중되어 있고, 파킨슨병의 정서장애의 치료제는 매우 제한적인 상황에서 파킨슨병의 정서장애의 일주기 분자표적을 발굴하고, 치료약물을 발굴했다는 점에서 의미가 있다. 그리고, 이 분자표적은 파킨슨병 뿐만 아니라 다양한 퇴행성 뇌질환 환자들의 정서장애를 치료할 수 있는 목적으로 확대될 수 있다고 생각한다. 

꼭 이루고 싶은 목표는

일주기 리듬 교란은 만병의 근원이라고 할 정도로 매우 광범위한 질환들과 연관이 된다. 현재, 고령화로 인한 퇴행성 뇌질환 환자군도 증가하고, 현대사회에서 일주기 리듬 교란 질환들도 급증하고 있다. 따라서, 일주기 리듬 교란 질환들과 일주기 분자생체시계에 대해 심도있게 연구하여 이 연구를 확장해 나가는 한편, 본 논문에서 개발한 약물을 상용화하는 것이 최종 목표이다.

 

파킨슨병 모델에서 정서조절과 REV-ERBα와 NURR1의 경쟁적 상호관계

[그림 1] 파킨슨병 모델에서 정서조절과 REV-ERBα와 NURR1의 경쟁적 상호관계 
a. 정상적인 상태에서는 일주기 전사인자이 REV-ERBα가 TH 발현을 억제하고, NURR1이 TH 발현을 촉진함으로써, 도파민 신경활성이 일주기 리듬을 보이고, 정서조절도 일주기 리듬을 보인다.
b. 6-OHDA가 처리된 파킨슨병 모델에서는 해가 뜨는 특정시간대에 도파민 뉴런에서 Rev-erbα와 Nurr1의 발현이 바뀌고, REV-ERBα가 더 강하게 TH 프로모터에 결합함으로써, TH 발현이 낮아지고, TH 발현의 일주기 리듬도 사라진다. 이로 인해, 파킨슨병 생쥐 모델 (야행성)에서 해가 뜰 때 불안, 우울과 같은 정서장애가 나타나고, 파킨슨병 환자 (주행성)들은 해가 질 때 정서질환을 겪는 ‘일몰증후군’을 겪게된다.
c. 일주기 분자 생체시계를 타켓으로 하는 REV-ERBα 길항제를 복측 중뇌에 국소적으로 주입하였을 때, 파킨슨병 생쥐모델의 도파민 뉴런에서 해가 뜰 때 특이적으로 REV-ERBα와 NURR1의 경쟁적 상호작용이 회복되었다. 이로 인해 파킨슨병 생쥐 모델에서 시간 특이적으로 보이는 정서장애가 회복되어 정상 생쥐처럼 정서조절의 일주기 리듬을 회복하였다. 

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