[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
한국한의약진흥원
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
동향리포트 작성자 모집
전체보기 Bio통신원 Bio통계 BRIC View BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
조회 2334  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
바이오통신원   
타미플루의 장 염증 및 대장암 억제 기전 규명
의학약학 한국생명공학연구원 (2022-02-03)

국내 연구진이 타미플루로 대표되는 시알산 합성 저해제의 장 염증 및 염증성 대장암 억제 효과를 규명하였다. 

한국생명공학연구원(이하 생명연) 질환표적구조연구센터 이정수 박사팀과 감염병연구센터 류충민 박사팀은 시알산 합성 저해제가 유해균의 증식을 억제하여 장내 마이크로바이옴 불균형으로 인한 염증성 대장암(colitis-associated colorectal cancer)의 발생을 제어할 수 있음을 발견하였다고 밝혔다.

이를 통해 향후 장 염증을 효과적으로 예방할 수 있는 치료제 개발에 크게 이바지할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 

p53은 세포의 이상증식을 억제하고 암세포가 사멸되도록 유도하는 유전자로 항암 유전자로도 불린다. 다만, P53 유전자가 분열과 성장 그리고 소멸을 규칙적으로 반복하는 제 기능을 하지 못하고, 돌연변이를 일으키면 비정상적으로 분열만을 반복함으로써 암세포가 되는 것으로 알려져 있다.

최근 연구에 따르면 p53 돌연변이는 대장 내 만성 염증을 유도하고 장 상피 세포를 손상시켜 초기 대장암 발병의 중요한 원인 중 하나로 보고되고 있다.

장 염증과 대장암에 관련된 또 다른 중요한 요소 중 하나로 장내 마이크로바이옴의 불균형이 손꼽히고 있다. 

숙주 안에서 균형을 이루며 안정적인 군집을 유지하던 장내 마이크로바이옴이 불균형 상태로 바뀌게 되면 염증 반응을 유도하고 간접적으로 대장암을 촉진하게 되는 것이다.

염증성 대장암 발병에 대해 p53 돌연변이와 장내 마이크로바이옴 불균형이 관계가 있을 것이라는 예상은 있었지만, 이들 간 상관관계에 관한 연구는 아직 보고된 바가 없었다.

이에 연구팀은 제브라피쉬 동물모델을 이용하여 p53 돌연변이가 장 염증을 동반한 장내 마이크로바이옴의 불균형을 증가시켜 염증성 대장암을 일으킨다는 것을 규명하였다.

p53 돌연변이가 장내 유기 화합물 중 하나인 시알산(sialic acid)의 농도를 비정상적으로 높이고, 이는 유해균인 에로모나스(Aeromonas) 세균의 과다 증식을 유발하여 장내 마이크로바이옴의 불균형과 장 염증, 나아가 염증성 대장암으로 발전한다는 것이다.

또한, 연구팀은 이러한 기전을 바탕으로 시알산 분해효소 저해제 중 널리 알려진 오셀타미비르(Oseltamivir, 제품명 : 타미플루)를 활용하여 장내 시알산 농도를 조절하면 에로모나스 세균의 증식을 억제하고 장내 염증 반응을 획기적으로 줄일 수 있다는 사실을 밝혀내었다.

공동 연구책임자인 이정수 박사는 “장내 마이크로바이옴 불균형으로 인해 장 염증과 대장암이 발생할 수 있으며, 시알산 대사를 조절함으로써 장내 마이크로바이옴의 불균형을 통제할 수 있다는 가능성을 보여준 것”이라며, “새롭게 발굴된 시알산 분해 효소 저해제의 기능으로 인해 향후 염증성 장 질환을 비롯한 염증성 대장암과 같은 관련 질환의 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

이번 연구는 마이크로바이옴 분야의 저널인 Microbiome(IF 14.65) 1월 6일자 온라인 판에 게재되었으며, 
(논문명 : Host tp53 mutation induces gut dysbiosis eliciting inflammation through disturbed sialic acid metabolism / 교신저자 : 이정수·류충민 박사 / 제1저자 : 이재근 박사과정생·이수현 연구원)

과학기술정보통신부 개인기초연구사업, 농림축산식품부 포스트게놈다부처유전체사업, 국가과학기술연구회 융합연구단 사업, 한국생명공학연구원 주요사업의 지원으로 수행되었다.

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경

 ○ 지속적이고 낮은 수준의 염증 상태를 유지하는 만성 염증(chronic inflammation)은 자가 면역 반응, 감염, 대사 기능 장애 및 환경 오염 물질로 인해 발생하며, 이로 인해 인간은 여러 기관에서 여러 유형의 암에 걸리기 쉽다. 특히, 대장염과 같은 대장의 만성 염증은 장의 이형성증을 동반하고 궁극적으로 염증성 대장암(colitis-associated colorectal cancer, CAC)을 촉진하는 것으로 잘 알려져 있다. 

 ○ 염증성 대장암는 증가된 사이토카인/케모카인 발현, 비정상적인 면역 세포 모집 및 DNA와 단백질을 손상시키는 활성 산소 종 상승으로 종양 형성을 유발하는 변경된 미세환경에 의해 촉진되며, 이 과정에서 상피 세포와 면역 세포의 NF-κB 신호 전달은 만성 염증과 암 발생을 연결하는 데 중요한 역할을 한다.

 ○ 일련의 유전 분석을 통해 대장암의 발병 기간 동안 TP53을 포함한 종양 억제 유전자 및 종양 유전자의 여러 돌연변이가 확인되었다. 그중에서도 TP53(p53 단백질의 유전자명) 종양 억제자의 손실 또는 돌연변이는 CAC에서 종양 형성의 초기 단계에서 자주 발견되기 때문에 CAC 발병에 중요한 것으로 인식되고 있다. 최근 연구에 따르면 CAC 진행에서 이러한 초기 TP53 돌연변이는 NF-κB 의존성 만성 염증의 유도에 기여하고, 염증성 미세 환경과 관련된 장 상피 세포의 완전성을 손상시켜 TP53 돌연변이가 숙주의 가장 중요한 CAC 개시인자 중 하나이다. 또한, 염증에서 TP53과 NF-κB의 길항적 상호 작용과 TP53 기능 향상에 의한 NF-κB 신호 증가가 잘 알려져 있다.

 ○ 장 염증과 대장암 모두에 관련된 또 다른 중요한 요소는 대장내 서식하는 장내 미생물군(gut microbiota)이다. 장내 미생물군은 생리적 조건 하에서 숙주의 발달, 대사 및 면역에 필수적인 역할을 할 뿐만 아니라 장내 미생물 총의 불균형(microbiota dysbiosis)로 알려진 미생물의 공생이 파괴되는 것이 다양한 염증성, 대사성 및 신경계 질환에서 필수적인 역할을 한다. 특히, 이러한 장내 미생물군의 불균형은 숙주 미세 환경을 변화하여 염증 반응을 유도함으로써 간접적으로 대장암을 촉진할 수 있으며, 상승된 염증은 무균(germ-free) 상태에서 제거되거나 감소된다. 따라서, 장내 미생물군의 불균형을 억제함으로써 염증성 장 질환, 더 나아가 염증성 대장암을 예방하거나 치료할 수 있는 치료제 개발에 주목할 필요가 있다.

□ 연구내용

 ○ 연구팀은 제브라피쉬 동물모델을 이용하여 염증성 대장암의 초기 위험인자인 p53 단백질의 돌연변이가 장염증을 동반한 장내미생물총의 불균형이 증가한다는 것을 규명하였다.

 ○ 이 연구에서 연구팀은 시알산 대사를 매개로 제브라피쉬 장내미생물 중 하나인 에로모나스(Aeromonas)*가 증가하여 장염증 및 장내미생물군의 불균형을 유발한다는 것을 발견하였다.
   * 에로모나스(Aeromonas)는 조건혐기성 미생물로 산소가 있는 곳과 없는 곳 모두에서 생장할 수 있도록 하는 카탈레이스가 존재한다. 막대 모양의 형태를 띠고 있으며 편모가 있어 운동성을 가지며 물을 매개로 전염되는 그람음성 세균이다. 세계 모든 곳에서 발견되며 인간과 어류의 다양한 질병에 관여한다. 일반적으로 설사 증상을 야기하며, 나아가 패혈증을 동반한 감염을 일으키기도 한다. 

 ○ p53 돌연변이 제브라피쉬에서 장내 마이크로바이옴 분석을 통해 p53 돌연변이에 의한 장내 미생물군의 군집붕괴를 확인하였으며, 특히 아로모나스 속의 군집이 비정상적으로 증가하는 것을 확인하였다. 장내 미생물를 순수분리하여 무균(germ-free) 제브라피쉬에 접종한 결과 대장염증 반응이 증가하였다.

 ○ p53 돌연변이에 따른 장내 미생물군의 군집 붕괴를 초래하는 원인을 찾기 위해 숙주의 전사체 분석을 진행하였으며, 야생형과 비교해서 p53 돌연변이에서 물질대사경로와 관련된 전사체들이 가장 많이 변화하였다. 특히, 이 중에서 시알산과 관련된 당 대사 전사체의 발현이 큰 차이가 있음을 확인하였다. 이를 한 번 더 확인하기 위해 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용해 장내 시알산의 농도를 측정해 보았고, p53 돌연변이 장내에서 비정상적인 시알산 농도가 증가해 있는 것을 확인하였다.

 ○ 연구팀은 장내 시알산의 농도를 효과적으로 조절하기 위해 시알산 분해효소 저해제(sialidase inhibitor)를 이용하였으며, 대표적으로 잘 알려진 FDA 승인 약물인 oseltamivir(제품명: tamiflu)와 천근발의 뿌리에서 유래한 필리핀A를 처리하여 아로모나스의 세균수와 장내의 염증 반응을 획기적으로 줄일 수 있다는 점을 확인하였다. 

 ○ 즉, 본 연구의 성과는 염증성 대장암의 초기 위험인자인 p53 돌연변이가 장내의 시알산의 대사를 변화시켜 시알산을 비정상적으로 공급하고, 이러한 시알산을 잘 이용할 수 있는 에로모나스와 같은 유해균이 증식하여 장내 미생물군의 불균형과 염증 반응을 초래한다는 점을 제브라피쉬 동물모델을 이용하여 규명하였다. 이러한 기전을 이용하여 시알산 분해효소 저해제인 타미플루와 필리핀 A를 처리하여 장내 염증반응의 원인세균을 효과적으로 감소시킬 수 있었다. 본 연구를 통해 타미플루와 필리핀 A와 같은 시알산 분해효소 억제제를 이용한 염증성 대장암을 제어할 수 있는 치료제 기술 개발에 가능성을 제시하고 있다.  

□ 연구성과의 의미

 ○ p53 돌연변이의 새로운 기능 규명 : 장염증 및 염증성 대장암과 관련된 질병의 원천 연구 활용 

  - p53 단백질은 DNA가 손상된 세포가 악성으로 변질되지 않도록 세포 주기를 멈추게 하거나 세포사멸을 유도하게 하는 암 억제 인자로 잘 알려져 있다. 본 연구를 통해 염증성 대장암의 초기 위험인자인 p53 돌연변이가 시알산 대사를 변화하여 장내 시알산 농도를 증가시킨다는 새로운 작용기전을 제브라피쉬 동물모델을 통해 규명하였다. p53 단백질은 클론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장암 등과 같은 다양한 장 질환에서 염증 반응을 조절한다는 보고가 있으며 p53 돌연변이와 다양한 염증성 장 질환의 관계를 규명하는데 원천 연구로 활용되길 기대한다. 

 ○ 시알산 분해 효소 저해제의 새로운 사용법 발견 : 장 염증 및 염증성 대장암과 관련된 질병의 치료제 개발 

  - 시알산 분해 효소 저해제인 타미플루는 기존에 인플루엔자 바이러스의 시알산 분해 효소인 neuraminidase(viral sialidsae)를 억제하는데 유효한 약물로 대표적인 항바이러스 치료제로 알려져 있다. 본 연구에서는 p53 돌연변이에 의해 장내 시알산 농도가 증가하였다는 기전연구를 통해 확인하였으며 적절한 시알산 농도가 장내 염증 반응 및 염증성 대장암에 중요한 점에서 착안하여 항바이러스제인 타미플루를 장내 염증 반응의 치료제로써 사용 가능성을 제시하였다. 또한, 세균의 시알산 분해 효소에 타깃하는 천근발 뿌리에서 유래한 필리핀A라는 물질을 선발하여 원인 세균의 수와 장내 염증 반응을 효과적으로 제어하는 기술을 개발하였다. 본 연구는 염증성 장 질환과 관련된 다양한 질병의 예방할 수 있는 치료제 기술 개발의 가능성을 제시하고 있다.

 ○ 무균 제브라피쉬를 이용한 장질환 관련 신약개발의 연구 활용

  - 무균실험동물은 미생물이나 바이러스 등 외부 환경요인을 제거한 채 동물을 사육하기 때문에 약물 등의 효능이나 독성을 객관적으로 분석할 수 있는 장점을 지니고 있다. 특히, 장내에 서식하는 다양한 미생물균총의 영향 때문에 장염 등과 같은 장 질환과 관련된 신약 개발 연구를 수행하는 데 있어 무균 동물모델은 매우 필수적인 동물모델이라 할 수 있다. 대표적인 모델 동물인 마우스에서 무균화를 유지하기 위해서는 외부환경을 철저하게 제어할 수 있는 고가의 특수 시설이 필요하지만, 제브라피쉬는 체외수정과 크기가 작다는 장점을 이용해 상대적으로 적은 비용과 작은 사육공간에서 쉽게 무균 상태를 유지할 수 있다. 본 연구를 통해 국내 최초로 무균 제브라피쉬를 제작하는 방법을 구축하였고, 이러한 무균동물모델을 이용하면 적은 비용으로 대량의 약물의 효능 및 독성 등을 빠르게 평가할 수 있는 장질환 모델의 신약 개발 플랫폼으로 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 염증성 대장암의 초기 위험인자인 p53 돌연변이가 시알산 대사를 변화시킨다는 기전을 규명
2. 시알산 분해 효소의 억제제인 타미플루와 필리핀 A를 이용해 장내 염증 반응을 효과적으로 제어  

어디에 쓸 수 있나

1. p53 돌연변이와 다양한 염증성 장 질환의 관계를 규명하는데 원천 연구로 활용 
2. 타미플루와 필리핀 A를 이용한 염증성 장 질환 및 대장암을 제어하기 위한 치료제 개발

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 염증성 장질환 및 대장암 치료의 새로운 개념과 검증된 치료표적을 제시하는 기초연구로서, 치료제 후보물질 발굴 및 임상 단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것

실용화를 위한 과제는

시알산 분해효소 저해제 중 유해 세균의 시알산 분해 효소에 선택적으로 저해하는 화합물을 찾는 것이 실용화를 위한 최우선 과제임. 시알산 분해 효소는 바이러스, 세균, 인간 세포 등 다양한 생물에서 유래하기 때문에 장내 유해 세균을 선택적으로 억제하기 위해서는 세균 특이적으로 작용하는 약물을 찾는 것이 중요함. 

연구를 시작한 계기는

대장암 중 하나인 염증성 대장암(colitis-associated colorectal cancer)의 초기 암 발생의 과정에서 p53의 돌연변이가 빈번하게 발생한다고 알려져 있지만, 자세한 기능에 대해서는 아직까지  잘 알려져 있지 않았다. 최근 p53 돌연변이에 의해 만성 염증이 유도된다는 것이 cancer cell 저널(2013)에 발표되었고, 또한 장내 미생물이 불균형을 이루게 되면 염증 반응이 증가한다는 것이 알려져 있었기 때문에 p53 돌연변이와 장내 미생물 염증 반응을 매개로 상호작용이 있지 않을까 하는 의문에서 연구를 시작하게 되었음.  

에피소드가 있다면

연구의 초기 가설은, p53 돌연변이에 DSS(dextran sodium sulfate, 장내 염증 반응을 유도물질)를 처리하게 되면 p53 돌연변이 물고기에서 좀 더 심한 염증 반응이 일어나게 되어 야생형에 DSS 처리 그룹보다 장내 미생물의 불균형이 심하게 반응할 것으로 생각하였다. 이것을 확인하기 위해 장내 마이크로바이옴 분석을 진행하였고 그 결과, 가설과는 다르게 DSS 처리로 나타나는 반응보다 p53 돌연변이와 야생형 간에 큰 장내 미생물군의 군집 차이를 보였다. 이는 외부의 inducer없이 p53 돌연변이만으로도 장내 미생물군의 불균형을 유발할 수 있다는 것이다. 이 결과를 토대로 연구의 방향을 p53 돌연변이에 의해서 변화하는 장내 미생물에 좀 더 관심을 가지고 연구를 진행하였고, 시알산 대사가 중요한 기전이라는 것을 찾을 수 있었음.

꼭 이루고 싶은 목표는

시알산 대사가 기주숙주 상호작용에서 중요한 기전으로 생각되며 시알산 대사를 표적화하는 치료기술의 논리적 근거를 본 연구를 통해 제시하였다. 본연구는 암 발생의 초기 장 염증과 관련된 모델에서 관찰했다는 점에서, 이러한 연구를 확장하여 염증성 대장암 모델을 제작하여 시알산 대사를 조절을 통한 장내미생물을 제어할 수 있는 장염증질환 및 대장암 치료제 개발을 후속연구로 진행하고자 함.

신진연구자를 위한 한마디

본인의 주 연구를 깊이 있게 하면서도 여러 분야의 전문가들과의 교류를 통해 다양한 수준의 융합연구를 시도하는 것이 신규 분야를 개척하고 의미있는 새로운 발견을 하는데 도움이 되리라 생각합니다.

p53 돌연변이에 의한 장내 미생물총의 불균형 및 시알산 분해 효소 저해제의 효과에 대한 흐름도

그림 1. p53 돌연변이에 의한 장내 미생물총의 불균형 및 시알산 분해 효소 저해제의 효과에 대한 흐름도
(왼쪽) p53의 야생형에서는 다양한 장내 미생물군의 분포로 장내 항상성이 유지되고 있음
(오른쪽) p53 돌연변이에 의해 장내 시알산의 농도가 증가하고, 이러한 시알산을 잘 이용하는 유해 세균총이 증가하여 장내 미생물군의 불균형과 염증 반응이 증가함. 증가한 장내 시알산 농도를 제어하기 위해 시알산 분해 효소 저해제인 타미플루와 필리핀 A를 이용해 효과적으로 장내 염증 반응 및 유해 세균의 수를 감소시킴

                     

유균 조건, 무균 조건에서 장내 염증 반응을 NF-kB:EGFP 형질전환 제브라피쉬를 이용해 측정(A) 및 정량(B)

그림 2. 유균 조건, 무균 조건에서 장내 염증 반응을 NF-kB:EGFP 형질전환 제브라피쉬를 이용해 측정(A) 및 정량(B)

          

야생형, p53 돌연변이, DSS 처리그룹의 장내 마이크로바이옴 분석(16s rRNA sequencing)

그림 3. (A) 야생형, p53 돌연변이, DSS 처리그룹의 장내 마이크로바이옴 분석(16s rRNA sequencing).(B)장내 마이크로바이옴 분석에 대한 주요인 분석

HPLC를 이용해 유균 조건(A), 무균 조건(B)에서 장내 시알산 농도 측

그림 4. HPLC를 이용해 유균 조건(A), 무균 조건(B)에서 장내 시알산 농도 측정

타미플루(Oseltamivir)의 약효 평가. 타미플루 처리시 (A, B) NF-kB염증반응 감소 (A, C) 에로모나스 (Aeromonas)의 수 감소

그림 5. 타미플루(Oseltamivir)의 약효 평가. 타미플루 처리시 (A, B) NF-kB염증반응 감소 (A, C) 에로모나스 (Aeromonas)의 수 감소

  추천 0
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다. [기사 오류 신고하기]
 
  댓글 0 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
첫 댓글을 달아주세요.
 
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
에펜도르프코리아 광고