- 세포 독성 T 세포활성화를 통한 면역관문억제제의 한계 극복 기대

성균관대학교 화학공학/고분자공학부 박재형 교수 연구팀(제1저자 신정민)이 경북대학교 의과대학 백문창 교수 연구팀(공동 제1저자 이찬형)과 함께 암세포의 엑소좀(exosome) 생성 및 분비를 억제하는 약물을 기반으로 면역관문억제제의 효능을 크게 향상시키는 병용치료 기술을 개발했다.

면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 세포 독성 T세포(cytotoxic T cell)의 활성을 유도하는 항체기반 면역치료제로서, 흑색종, 두경부암, 폐암, 유방암 등 다양한 암 종에 효과가 있다. 특히, 일부 말기 암 환자를 완치시키는 놀라운 효과로 인해 3세대 항암제로 부각되고 있으며, 2018년 노벨 생리의학상을 수상한 꿈의 치료제이다. 하지만 이러한 꿈의 치료제도 단일요법으로는 효과를 보이는 환자가 15-45%에 불과해 여전히 많은 사람들이 치료제의 혜택을 보지 못하고 있는 실정이다.

최근 면역관문억제제가 듣지 않는 결정적 이유로 엑소좀 PD-L1(exosomal PD-L1)이 지목되었다. 종양세포에서 분비된 엑소좀 PD-L1은 혈액을 통해 온몸을 순환하면서 세포 독성 T세포의 사멸을 유도하고 면역관문억제제의 기능을 저해하는 것으로 알려져 있다. 즉, 암세포는 엑소좀 PD-L1을 이용해 암 세포를 공격하는 면역세포를 비활성화 시키고 투여된 치료제를 무력화시키는 전략으로 대항을 하고 있는 것이다.

공동연구진은 암 세포의 엑소좀 분비를 억제할 수 있다면 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있을 거라는 판단아래, 임상에 적용되고 있는 약물을 대상으로 고속대량스크리닝(high throughput screening)을 통하여 기존에 항생제로 사용되고 있던 설피속사졸 (sulfisoxazole, SFX)을 후보약물로 선정하여 연구를 수행하였다. 그 결과, SFX는 암세포의 엑소좀 PD-L1 분비를 효과적으로 억제하였고, 이러한 억제 효과가 T 세포의 활성화로 이어짐을 확인하였다. 또한, 동물실험을 통해 면역관문억제제와 SFX의 병용 투여가 T 세포 기반의 항암면역반응을 유발하여 단일 요법 대비 종양 치료 효과를 대폭 향상시킬 수 있음을 검증하였다.

연구를 주도한 박재형 교수는 "종양유래 엑소좀 PD-L1 분비억제 기능이 있는 SFX는 면역관문억제제로 치료가 되지 않거나 효능이 미비한 환자에게 적용 가능하며, 기존 면역관문억제제로 치료되지 않았던 다양한 암종에 확대적용 가능 할 것으로 기대된다”고 연구의 의의를 설명하였다. 현재 SFX는 엑소좀 치료제 바이오 벤처인 ㈜엑소스템텍에 기술 이전되어, 엑소좀 분비억제제와 면역관문억제제 병용치료로는 세계 최초 사례로 임상시험(1/2a 상)이 진행 중이다. 연구팀은 후속 연구로 SFX를 포함하는 고분자-약물접합체(Polymer-Drug Conjugate, PDC)와 항체-약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)기반의 나노의약품 개발에 매진하고 있다.

본 연구성과는 삼성미래기술육성센터가 주관하는 삼성미래기술육성사업의 지원으로 수행되었으며, 국제 학술지 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science, IF 16.806)'에 12월 20일(월) 게재되었다.
※ 논문명
: Sulfisoxazole elicits robust antitumour immune response along with immune checkpoint therapy by inhibiting exosomal PD-L1
 

<암세포 유래 엑소좀 억제제 SFX와 aPD-1 항체의 치료기작 개념도>