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세로토닌 신호 억제를 통한 당뇨병 및 지방간 억제 효과 규명
의학약학 KAIST (2021-10-08)

KAIST는 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 분당서울대병원 내분비대사내과 최성희 교수 연구팀과 공동연구를 통해 지방조직의 *세로토닌 신호 억제로 당뇨병 개선 및 지방간 억제 효과를 규명했다고 8일 밝혔다.
 ☞ 세로토닌 : 신경전달물질 중 하나로 감정, 수면 등의 조절에 관여를 한다. 주로 위장관, 혈소판, 뇌, 중추신경계에서 볼 수 있으며 행복을 느끼는 데에 기여한다고 여겨진다.

공동연구팀은 지방조직의 세로토닌 수용체 2B 신호전달 억제를 통해 지방조직에서 분비되는 지방산을 조절하고 그 결과 혈중 지방산 수치를 낮추어 전신적인 대사 지표와 지방간을 개선하는 기작을 통해 지방간 치료제 연구 분야에 새로운 방향성을 제시하고 기존 대사질환 치료제 연구의 한계를 극복할 가능성을 제시해 주었다.

KAIST 의과학대학원 최원근 박사, 최원석 박사 (현 화순전남대학교병원 내분비대사내과), 분당서울대병원 내분비대사내과 오태정 교수가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 `임상연구저널 (Journal of Clinical Investigation)' 10월 7일 字 온라인판에 출판됐다. (논문명 : Inhibiting serotonin signaling through HTR2B in visceral adipose tissue improve obesity induced insulin resistance )

세로토닌은 뇌에서의 역할과 달리 말초조직에서 비만, 당뇨 상황에서 다양한 에너지대사를 조절한다. 특히 간조직의 세로토닌 신호전달은 지방 합성을 촉진한다고 알려져 있으며, 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것을 확인한 바 있다. 이에 공동연구팀은 세로토닌의 내장지방에서의 역할을 확인해 보기로 하였고, 지방세포에서 세로토닌 2B 수용체의 신호를 억제하면 지방조직 내 염증반응이 감소하고, 지방간 억제 및 전신적 인슐린 감수성 증가 등 전반적인 대사 지표가 개선되는 효과를 확인하였다. 이는 세로토닌이 중추신경을 통해서가 아니라 직접적으로 지방조직에 작용한다는 것을 새롭게 발견한 것으로, 향후 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제 개발의 표적을 제시하였다는 데에 의의가 있다. 

세로토닌 신호 억제를 주요 표적으로 한 지방간 혹은 당뇨병 치료제 개발은 생물학적, 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 기존에 개발된 치료제들과 달리 지방조직과 간조직을 동시에 표적으로 하는 세로토닌 신호 억제제는 향후 대사질환 치료제 개발 연구분야에서 괄목할만한 성과를 보일 것으로 기대된다. 

비만이 당뇨병 및 지방간과 같은 만성질환을 유발하는 데에 내장지방의 양적 증가와 대사 변화가 중요할 것이라는 점은 학계에서 널리 받아들여지고 있는 현상이다. 본 연구는 세로토닌 2B 수용체가 비만과 같은 인슐린 저항성이 유발되는 상황에서 내장지방 특이적으로 발현이 증가한다는 관찰에서 시작되었으며, 사람의 지방조직 및 다양한 마우스 모델을 이용하여 다학제적 접근으로 임상적인 의미를 잘 파고든 연구라는 점에서 높은 가치를 지닌다.

공동 제1 저자인 최원근 박사는 "이번 연구를 통해 세로토닌 수용체를 표적으로 한 약물이 지방간을 포함한 다양한 대사질환 치료에 새로운 지평을 열 것으로 사료된다"고 말했다. 또한 공동교신저자인 김하일 교수는 "최근 의과학 연구분야에 있어 기초연구자와 임상의사의 협업의 중요성이 강조되는 가운데 KAIST와 분당서울대병원의 공동연구를 통해 의미있는 결론이 도출되어 기쁘다"고 말했다.

이어 공동 교신저자인 분당서울대병원 최성희 교수는 “이번 연구결과를 바탕으로 세로토닌 2B 수용체 신호를 효과적으로 억제할 수 있는 치료법 개발을 통해, 지방세포에도 직접적으로 작용할 수 있는 새로운 인슐린 저항성 약물을 개발할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

한편 이번 연구는 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업과 중견연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐다.


□ 연구개요

1. 연구 배경

세로토닌은 뇌를 포함한 신체 여러 장기에서 에너지 대사를 조절하며, 특히 간조직에서 지방합성을 촉진하고 이 신호를 억제하였을 때 지방간 형성이 개선되는 것이 알려져 있다. 본 연구진은 대사질환의 발생에 중요한 역할을 하는 내장지방에서 세로토닌의 직접적인 역할을 확인하였다. 

2. 연구 내용
고지방식이를 먹이거나 유전자 조작을 통해 비만을 유도한 마우스의 내장지방에서 세로토닌 수용체 2B의 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 사람의 내장지방에서 발현하는 세로토닌 수용체 2B의 유전자 발현량이 비만 환자에서 현저하게 높고, 세로토닌 2B 수용체의 유전자 발현량이 증가할수록 체질량 지수 및 간 기능 검사 수치가 증가하는 것을 확인하여 내장지방에서의 세로토닌 신호전달의 임상적 의미를 확인하였다. 이에 지방세포 특이적으로 세로토닌 수용체 2B의 발현을 억제하거나 세로토닌 2B 수용체 억제제를 투여해 보았고, 이때 지방세포에서 분비하는 지방산의 양이 줄어들고 혈중 지방산이 감소함으로써 지방조직의 염증반응과 지방간이 완화되고 인슐린 저항성 (비만과 관련된 당뇨병의 중요한 병인)이 개선되는 것을 확인하였다. 

3. 기대 효과
본 연구결과를 바탕으로 말초의 세로토닌 2B 수용체 신호를 억제하여 인슐린 저항성을 개선하는 기전을 통하여 새로운 당뇨병 및 지방간 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다. 
 

그림 1. 비만시에 지방세포의 세로토닌 2B 신호전달에 의한 생체 내 조직의 변화 모식도

그림 1. 비만시에 지방세포의 세로토닌 2B 신호전달에 의한 생체 내 조직의 변화 모식도

사람의 내장지방에서 세로토닌 수용체 2B 발현양과 BMI, AST, ALT (간지표) 와의 상관관계

그림 2. (A) 사람의 내장지방에서 세로토닌 수용체 2B 발현양과 BMI, AST, ALT (간지표) 와의 상관관계. (B) 내장지방과 간의 조직 사진.

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