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부작용 없는 유전자가위 개발에 초석 다져...크리스퍼 유전자가위 대표 변이체 6종의 메커니즘 분석
생명과학 한양대학교 (2021-10-07)

​​​​​​​한양대 배상수, 서울대 김성근 연구팀


한양대 화학과 배상수, 서울대 화학부 김성근 교수 공동연구팀이 크리스퍼 유전자가위 변이체가 타깃과 타깃이 아닌 DNA 염기서열을 구별하는 원리를 발견했다고, 한양대가 7일 밝혔다. 

크리스퍼 유전자가위 변이체는 기존 유전자가위의 부작용을 줄이고자 개량한 것으로, 대표적으로 6가지 변이체가 있다. 이번 연구는 향후 부작용을 완전히 없앤 크리스퍼 유전자가위 개발에 중요한 참고가 될 것으로 평가 받는다. 

크리스퍼 유전자가위는 교정하려는 타깃 DNA 염기서열에 상보적인 ‘가이드 RNA’와 DNA 염기서열을 자르는 ‘절단 효소(Cas9)’로 구성된다. 이때 절단 효소는 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)에서 유래한 SpCas9이 가장 널리 사용된다.

SpCas9은 염기서열 절단효율이 높지만, 타깃 염기서열뿐 아니라 타깃과 유사한 다른 염기서열을 절단하는 ‘표적이탈 효과(off-target effect)’가 빈번히 발생하는 문제점이 있다. 

이를 해결하기 위해 타깃 DNA만 절단하도록 개량된 다수의 SpCas9 변이체가 개발됐지만, 각 변이체의 작동원리를 체계적으로 비교·분석한 연구는 그동안 이뤄지지 않았다. 

이에 공동연구팀은 표적이탈 현상을 크게 줄인 변이체 6종이 DNA 염기서열에 어떻게 작용하는지를 단일분자 프렛(Single Molecule FRET) 기술을 통해 관찰했다.

실험 결과 각 변이체가 타깃 DNA만 선별해 절단하는 원리를 설명할 수 있는 새로운 동역학 모델을 개발했으며, 이를 통해 유전자가위가 염기서열을 절단하는 과정에서 보여주는 단계적 타깃 선별방식에 대한 새로운 사실들도 밝혀냈다.

공동연구팀은 이어진 분석을 통해 2종의 변이체는(evoCas9, HypaCas9) 표적 DNA와 가이드 RNA 간 상보결합과정 중에서, 3종의 변이체는(Cas9-HF1, eCas9, Sniper-Cas9) 상보결합과정 후에, 나머지 1종의 변이체는(xCas9) 모든 과정에서 표적이탈 감소 현상이 나타나는 것을 확인했다.

배상수 교수는 “부작용이 줄어든 새로운 버전의 유전자가위의 타깃 선별과정을 단일분자 수준에서 세밀하게 관측함으로써, 각각의 유전자가위 변이체가 가지고 있는 고유한 타깃 선별방식을 밝히는데 성공했다”며 “향후 표적이탈효과를 완전히 없앤 새로운 변이체를 개발하는 데에 중요한 참고가 될 것”이라고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업 등의 지원으로 수행됐으며, 핵산연구 분야 국제학술지 ‘Nucleic Acids Research’ (IF 16.971)에 9월 23월자로 온라인 게재됐다.

 

단일분자 수준에서 관측한 다양한 크리스퍼 유전자가위 개량 변이체들이 타깃을 선별하는 메커니즘을 비교한 이미지

 

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