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지방줄기세포에서 유래한 엑소좀을 활용해 골다공증 예방 및 치료 연구결과 발표
의학약학 성균관대학교 (2021-10-07)

성균관대학교 약학대학 조동규 교수 연구팀(제1저자 이정미)이 한양대학교 공학대학 조용우 교수 연구팀(공동 제1저자 이경수) 및 ㈜엑소스템텍(대표 조용우)과 공동으로 골다공증의 예방과 치료에 적용될 수 있는 새로운 연구결과를 발표했다. 연구팀은 지방줄기세포로부터 유래한 엑소좀을 통해 골다공증에서 치료효과를 확인하고, 파골세포로의 분화를 억제하는 작용 기전을 규명했다.

골다공증 환자의 뼈 조직은 RANKL(랑클)에 의한 파골세포의 분화가 과활성화되어 있으며, RANKL에 대한 천연 억제제인 Osteoprotegerin(오스테오프로테제린)의 발현량이 낮다. 또한 miRNA(마이크로알엔에이)는 뼈 기능 및 대사를 조절하는 중요한 인자이며, 골다공증 환자의 혈청에 있는 miRNA의 발현 패턴이 정상인과 다르다고 보고되었다.

이에 연구팀은 난소를 절제하여 유도한 골다공증 동물모델에 지방줄기세포 유래 엑소좀을 2주간 투여하였을 때 감소했던 골밀도가 회복되는 것을 확인했다. 또한 지방줄기세포 유래 엑소좀이 파골세포의 분화를 억제하고 골수 중간엽 줄기세포의 이동을 촉진시키는 것을 확인했다.
 
나아가 지방줄기세포 유래 엑소좀의 작용기전을 규명하기 위해 성분분석을 진행했으며, 골다공증에서 발현이 낮은 Osteoprotegerin과 다양한 miRNA들이 엑소좀 내에 존재하는 것을 확인했다.

Osteoprotegerin이 결핍된 엑소좀의 경우 파골세포의 억제효과 및 골다공증의 치료효과가 없는 것을 통해, 지방줄기세포 유래 엑소좀의 치료효과가 Osteoprotegerin에 의존적이라는 것을 밝혔다. 또한 miR-21-5p 및 let-7b-5p를 과발현시켰을 때 파골세포 분화가 억제되는 것을 확인함으로써 골다공증에 대한 새로운 치료타깃으로 제시하고, 지방줄기세포 유래 엑소좀을 정맥 투여하였을 때 뼈 조직에 효과적으로 전달되는 것을 밝혔다.

연구팀은 이러한 연구결과들을 바탕으로 지방줄기세포 유래 엑소좀을 이용하여 뼈 조직에 치료인자를 전달하고, 파골세포의 분화를 억제함으로써, 골다공증의 새로운 치료제로서의 가능성을 제시했다.

조동규 교수는 “지방줄기세포 유래 엑소좀이 함유하고 있는 싸이토카인 및 miRNA들이 파골세포 및 뼈세포 분화와 연관이 깊은 것으로 규명되었다”면서 “골다공증 동물모델에서 지방줄기세포 유래 엑소좀의 치료효능 및 작용기전을 밝힌 이번 연구는 ㈜엑소스템텍과 개발 중인 엑소좀 기반 골다공증 및 다양한 질환 치료제 개발의 새로운 동력이 될 것”이라고 밝혔다. 

본 연구는 과학기술정보통신부 및 한국연구재단 중견연구사업, 선도연구센터사업(MRC) 및 식품의약품안전처의 지원으로 수행되었으며, 연구성과는 Journal of Extracellular Vesicles(IF 25.841) 10월호에 게재되었다.
 

골다공증에서 지방줄기세포 유래 엑소좀의 치료효능

[그림1] 골다공증에서 지방줄기세포 유래 엑소좀의 치료효능
골다공증이 유발된 동물의 골밀도가 지방줄기세포 유래 엑소좀(ASC-EVs) 처리에 의해 비교군(PBS)에 비해 현저하게 회복되었음. 지방줄기세포 유래 엑소좀은 골다공증 동물의 골밀도를 정상군(Sham) 수준으로 회복시켰으며, 지방줄기세포(ASCs) 처리군 보다 월등한 효과를 보였음.

 

골다공증에서 지방줄기세포 유래 엑소좀의 작용기전

[그림2] 골다공증에서 지방줄기세포 유래 엑소좀의 작용기전
지방줄기세포 유래 엑소좀(ASC-EVs)은 다양한 싸이토카인과 miRNA를 함유하고 있으며, 특히 오스테오프로테제린(OPG)와 miR-21-5p를 가지고 있있음. ASC-EV의 치료효과는 두 가지의 작용기전을 가지고 있음. 첫 번째는 ASC-EV의 OPG와 miR-21-5p에 의한 파골세포의 분화 억제임. OPG는 RANKL에 결합하여 RANKL-RANK 신호전달을 저해하며, miR-21-5p는 Acvr2a의 발현을 억제하여 파골세포 분화를 저해함. 두 번째는 MCP-1, MMP-2, MMP-3, TNF-α 등 ASC-EVs의 싸이토카인들이 중간엽 줄기세포(MSC)의 이동을 촉진시켜 뼈 세포로 분화하는 것을 촉진하는 것임. 따라서, ASC-EV는 뼈 대사에 관여하는 싸이토카인과 miRNA를 다량 함유하고 있기 때문에 골다공증에서 뼈 조직의 회복에 큰 기여를 할 것으로 기대됨.

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