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[바이오토픽] 변이 프로파일을 들여다보면 세포의 역사가 보인다
생명과학 양병찬 (2021-09-08)

KAIST/경북대 의대의 연구에서 관찰된 인간 배아발생 과정

KAIST/경북대 의대의 연구에서 관찰된 인간 배아발생 과정 / ⓒ KAIST


▶ 인체는 수조(兆) 개의 세포들로 구성되어 있으며, 세포들은 상이한 기관계(organ system)의 구성원으로서 수많은 과제를 수행한다. 모든 세포들은 수정란의 후손이며, 수정란은 배아발생 기간 동안 거듭된 세포분열을 통해 수많은 후손들을 만들어 낸다. 세포들은 그 이후에도 계속 분열함으로써 세포사멸(cell death)을 보상하고 지속적인 조직기능(tissue function)을 보장한다. 체세포들 간의 혈연관계(ancestral relation)는 우리에게 그들의 '분열 및 이동의 역사'에 관한 정보를 제공한다. 지난 8월 25일 《Nature》에 실린 논문에서, Park et al.(KAIST 의과학대학원 주영석 교수, 경북대 의대 해부학교실 오지원 교수; 참고 1), Coorens et al.(웰컴 생어 연구소; 참고 2), Li et al.(베이징대학 생명과학 학원; 참고 3), Moore et al.(웰컴생어 연구소; 참고 4)은 인체의 다양한 부위에 상주하는 세포들의 계열관계(lineage relationship)를 밝혀냄으로써 인간의 배아발생과 조직유지(tissue maintenance)에 대한 통찰을 제공했다.

4건의 연구를 포괄하는 공통원리는 '유전체 내의 변이를 계열 추적(lineage tracing)의 표지자로 이용한다'는 것이다. 세포는 일생 동안 지속적으로 무작위 변이를 획득하여, 모든 후손들에게 영구적인 태그(permanent tag)로서 물려준다. 따라서 한 세포의 변이 프로파일(mutation profile)은 수정란까지 거슬러 올라가는 계보를 코딩하는 지문이라고 할 수 있다. 그렇다면 인체의 상이한 부위에 존재하는 세포들의 유전체를 시퀀싱함으로써, 계열관계를 결정하고 세포의 족보(family tree)를 구성하며, 세포의 기원(provenance)와 과거행동에 대한 후향적 검토(retrospective view)가 가능하게 된다.

▶ 4건의 연구는 이상과 같은 공통원리의 매혹적인 적용 사례를 보여준 것으로 평가된다. 먼저, Park et al.(참고 1)과 Coorens et al.(참고 2)는 인간 배아발생의 최초단계를 해명했다. 그들은 최근 사망한 성인들에게서 채취한 조직에서 개별세포의 변이 프로파일을 추론한 다음, 그것에 기반하여 세포들 간의 관계를 가시화하는 세포 계통수(cell-lineage tree)를 구성했다. 그러한 계통수의 분지점(branching point)은 과거에 존재했던 세포들을 나타내고, 최초의 배아세포 세대들을 매우 디테일하게 규명할 수 있다(아래 그림의 a).
 

변이 프로파일을 들여다보면 세포의 역사가 보인다

☞ 평생 동안 사람의 세포 족보 추적하기

a. 변이는 수정란에서 탄생한 세포들에게 영구적인 꼬리표를 붙인다. Park et al.과 Coorens et al.은 변이를 이용하여 배아발생기간을 포괄하는 세포의 역사를 해독했다. 그들에 의하면, 발생 초기에 탄생한 상이한 계열들(각각 다른 색깔로 칠해져 있음)이 성체의 조직에 제각기 다르게 기여한다고 한다.
b. Li et al.과 Moore et al.은 변이를 이용하여, 만년(晩年)에 조직이 정상적으로 유지되는 과정에서 일어나는 세포의 동역학(cellular dynamics)을 분석하여 다음과 같은 사실을 발견했다.

① 자가재생하는 조직(self-renewing tissue)의 경우, 특정 유전자에 변이를 보유한 세포들은 경쟁적 우위(competitive advantage)를 이용하여, 조직의 제약조건 내에서 불균형적으로 높은 비율을 차지하게 된다.  추가적인 변이가 일어나는 경우, 불완전하게 이해된 메커니즘을 통해—초기변이와 결합되거나 별도로—암(보라색 세포)으로 이어질 수 있다.

② 자가갱신을 하지 않는 조직(예: 뇌)의 경우, 경쟁적 우위를 제공하는 변이가 일어날 수 있지만, 세포의 행동을 극적으로 바꾸지 않는 한 확산이 제한적인 것으로 나타났다.


선행연구들과 마찬가지로(참고 5, 참고 6, 참고 7), Park et al.과 Coorens et al.은 "최초의 '식별 가능한 계열(discernible lineage)' 2개—수정란의 첫 번째 분열에서 탄생한 2개의 세포일 가능성이 높다—가 인체의 조직에 각각 다르게 기여한다"라는 사실을 관찰했다. 이 관찰은 초기 발생과정에서 일어나는 세포운명 결정(cell-fate decision)의 확률적 성격(stohastic nature)을 강조한다. 더욱이, 최초에 탄생한 8개의 세포들 중에서 단 3개만이 배아를 탄생시키는 데 반해, 나머지 세포들은 그 세포들에서 분리되어 배아 외부의 다른 조직들(예: 태반)을 형성하는 것으로 나타났다.

또한 Park et al.과 Coorens et al.은 "변이율이 비교적 높아, 최초에 몇 번의 세포분열이 일어나는 동안 한 세대당 2.4개의 변이가 일어난다"라는 사실을 관찰했다. 얼마 후 변이율은 상당히 하락하는데, 그 시기는 세포들이 '더욱 성숙한 DNA 수리 메커니즘(DNA-repair mechanism)'을 활성화하는 때와 거의 일치한다.

초기배아의 세포들은 광범위하게 섞이므로, 물리적 근접성(physical proximity)이 반드시 근연성(relatedness)을 시사하는 것은 아니다. 예컨대 Park et al.은 "인접한 연결조직 세포들이 '최초의 배아분열 때 격리된 계열'에서 파생할 수 있다"라는 사실을 관찰했다. 그러나 3세대 이후에 생겨난 계열 중 일부는 외배엽(ectoderm)의 한 세포층에서 파생한 조직 속에 풍부한 것으로 나타났다. 그리고 6~9 세대에 생겨난 변이는 특정 조직에 풍부할 수 있는 것으로 나타났다. 요컨대, '더 많은 조직'의 '더 많은 세포'들을 분석하려면 15세대 이후에 일어난 발생사건(developmental event)들을 해명하는 것이 필요하지만, 이 정도의 분석만으로도 '미래에 일어날 일'을 웬만큼 맛볼 수 있다는 이야기가 된다.

▶ Li et al.(참고 3)과 Moore et al.(참고 4)은 "변이가 만년(晩年)의 생물학과 조직진화에 대해 중요한 통찰을 제공할 수 있다"라는 사실을 증명했다. 이를 위해, 저자들은 상이한 조직에서 떼어낸 소규모 세포군(群)의 유전체를 시퀀싱하여, 변이의 풍부성과 다양성을 검토했다.

그 결과 Moore et al.은 "현미경으로 볼 수 있는 '알려진 조직 구조'들 중 상당수(예: 소장과 대장 내벽의 주름)가 유전적으로 유사한 세포들로 구성되어 있으며, 그 세포들은 모두 하나의 '최근 공통조상(recent common ancestor)'—조직에 상주하는 줄기세포—의 후손이다"라는 사실을 관찰했다. 그와 대조적으로, 자가재생(self-renewal)을 하지 않는 조직들(예: 근육과 뇌)은 전형적으로 '유전적으로 상이한 세포들'로 구성되어 있으며, 최근 공통조상을 보유하지 않는 것으로 나타났다.

더욱이, 다양한 조직에 축적된 변이들을 조사함으로써, 다양한 세포환경의 유전체에 변이가 도입되는 분자 메커니즘을 정확히 밝히고 정량화하는 것이 가능하다. 예컨대 Li et al.과 Moore et al.은 "위장관세포(gastrointestinal tract cell)에서 발견된 변이중에는 세포분열에 기인한 것이 많은 반면, 간(肝)세포는 체외에서 기인하는 독소에 노출됨으로써 발생한 변이에 취약하다"라는 사실을 발견했다. Moore et al.이 발견한 바에 의하면 고환 속의 정자세포 전구체는 변이를 획득할 가능성이 매우 낮은데, 이는 특별한 DNA 수리 메커니즘 덕분에 유전물질이 차세대에 대물림되지 않는다는 것을 시사한다.

어떤 세포들은 보편적인 중립변이(neutral mutation) 외에 추동자 변이(driver mutation)를 추가로 획득하는데, 이러한 변이는 그들의 행동에 영향을 미침으로써 특정 조직을 구성하는 세포집단에서 불균형적으로 높은 비율을 차지하게 한다(위의 그림 b). Li et al.에 의하면, 그러한 변이 유전자는 다양한 조직(그리고 어느 정도는 개인)에서 비정상적인 세포행동을 초래한다. 자가재생을 하지 않는 조직의 경우, 특정한 추동자 변이를 보유한 세포집단은 미세한 해부학적 구조에 의해 확장이 제한되므로, 전형적으로 작은 비율을 차지하게 된다. 그러나 자가재생을 하는 조직의 경우, 변이된 세포들은 조직의 기능에 뚜렷한 악영향을 미치지 않으면서 세력을 확장하여 커다란 지역을 차지한다.

▶ 종합적으로, 4건의 연구는 현대 유전학의 능력(인체 내에서 시간 경과에 따라 전개되는 세포의 동역학을 해독하는 능력)을 인상적으로 증명했다. 이상과 같은 실험의 규모를 확장하면 조직이 형성되는 과정에 대한 통찰을 제공하고, 특히 (때로 배아발생 과정에서 일어나는) 유해한 변이가 질병을 초래하는 메커니즘을 심도 있게 이해할 수 있을 것으로 보인다.

인간 건강의 관점에서 볼 때, '만년의 조직 진화'는 '배아발생기의 조직 진화'보다 훨씬 더 긴급한 이슈다. '건강한 조직이 암과 관련된 것으로 알려진 변이를 포함할 수 있다'(참고 8)는 인식은 발암 과정에 대한 개념적 이해를 이미 크게 바꿔 놓았다. 그러한 변이 중 일부는 암을 추동하지 않지만, 정상적인 세포에서 암세포로 대물림될 수 있다. 정상세포에 확산된 변이가 심지어 암을 억제할 수도 있다(참고 9, 참고 10).

Li et al.은 "다양한 부위에 걸친 조직 샘플들(예: 식도, 직장)에서 괄목할 만한 비율의 세포들이 3개 이상의 발암 유전자를 포함하고 있지만, 동일한 세포 내에 추동자 변이가 존재하는지는 불분명하다"라고 보고했다. 이는 '흡연자의 정상적인 기도세포에 3개의 추동자 변이가 존재한다'는 선행연구 결과와 일맥상통한다(참고 11). 3개의 추동자 변이는—(특히, 정상적인 조직의 샘플링이 아직까지 제한적이라는 점을 감안할 때) 불편한 이야기지만—암세포에서 발견된다는 평균 4~5개와 비슷한 수치다(참고 12). 사실, 만약 3개의 추동자 변이를 보유한 세포들이 소규모 조직 샘플에서 쉽게 발견될 수 있다면, 그 조직에 (반드시 암을 초래하는 건 아닌) 4~5개의 추동자를 가진 세포도 능히 존재할 수 있다.
이러한 새로운 통찰은 우리로 하여금 '암을 유전적으로 정의하는 방법'을 다시 생각하게 한다. 만약 복수의 추동자 변이가 암을 초래하지 않는다면, 도대체 누가 암을 초래하는 것일까? 특별한, 조직특이적인 변이의 조합이 필요할까? 허용적인 환경조건(permissive environmental condition) 외에, 그런 변이의 존재도 필요할까? 비정상적인 염색체가 종종 암세포에 특이적이라고 언급되어 왔지만, Li et al.과 Park et al.은 "일부 조직에서, 정상세포가 염색체 변화를 포함하고 있다"라고 보고했다.

수많은 개인들을 대상으로, 연령·병력·생활방식이라는 변수를 감안하여, 다양한 조직의 변이 구성을 신중히 매핑한 '정상조직 유전체 지도(normal-tissue genome atlas)'가 완성되어야만 완전한 해명이 가능할 것이다. 그런 날이 빨리 와서, 암의 유전적 정의(genetic definition of cancer)에 대한 엄밀한 답변의 토대가 마련되기를 바라는 마음 간절하다.


※ 참고
1. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-021-03786-8
2. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-021-03790-y
3. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-021-03836-1
4. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-021-03822-7
5. https://doi.org/10.1126%2Fscience.abe1544
6. https://doi.org/10.1038%2Fnature21703
7. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-021-03548-6
8. https://doi.org/10.1126%2Fscience.aaa6806
9. https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2019.03.026
10. https://doi.org/10.1101/2021.06.25.449880
11. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-1961-1
12. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-1969-6

※ 출처:
1. Nature News & Views https://www.nature.com/articles/d41586-021-02269-0 (https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41586-021-02269-0/d41586-021-02269-0.pdf)
2. KAIST https://news.kaist.ac.kr/news/html/news/?mode=V&mng_no=15790
3. 北京大学生命科学学院 http://www.bio.pku.edu.cn/enhomes/news_cont/8/618.html
4. Wellcome Sanger Institute https://www.sanger.ac.uk/news_item/researchers-discover-individual-variation-in-how-our-bodies-develop-and-acquire-mutations/

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양병찬 (약사, 번역가)

서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...

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