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[바이오토픽] 촉망받던 세 번째 mRNA 백신, 실망스런 임상시험 예비 발표
의학약학 양병찬 (2021-06-21)

과학자들은 실망스런 임상시험 결과의 원인을 찾고 있다. 이는 차세대 mRNA 백신 개발의 지침을 마련하는 데 도움이 될 것으로 보인다.
 

큐어백


두 개의 mRNA 백신이 COVID-19를 예방하는 데 효과적인 것으로 증명된 바 있다. 그러나 지난주 수요일에 발표된 최종 임상시험(2b/3) 예비 결과에 의하면, 세 번째 mRNA 백신 후보가 마지막 단계에서 털썩 주저앉은 것으로 보인다. 연구팀은 현재 그 원인을 찾느라 부심하고 있는데, 일각에서는 연구팀이 선택한 'mRNA 화학'의 유형을 문제 삼고 있다. 원인이 무엇이든 간에, 향후 COVID-19나 다른 질병에 대항하는 mRNA 백신을 설계하는 데 타산지석이 될 것으로 보인다.

문제의 mRNA 백신(CVnCoV)을 개발한 독일 튀빙겐 소재 큐어백(CureVac)은 6월 16일 발표한 예비 결과에서(참고 1), "40,000명의 참가자를 대상으로 2회 접종한 COVID-19 백신 임상시험에서, 질병을 47% 예방한 것으로 나타났다"라고 보고했다. (총 134명의 참가자들이 유증상 COVID-19에 걸렸는데, 큐어백에서는 자세한 내용을 공개하지 않았지만 예방률을 이용해 역산해 보면, 시험군에서 46명, 대조군에서 88명이 질병에 걸린 것으로 추정된다.)

CVnCoV는 화이자와 모더나가 만든 기존의 mRNA 백신보다 가격이 저렴한 데다 냉장고에서 더 오래 보관할 수 있을 것으로 기대되었다. 많은 이들은 그것이 저소득 국가의 mRNA 백신 사용 기회를 늘리기를 희망했었다. 그리고 EU 회원국들은CVnCoV가 출시되기만 하면 수억 도스를 주문하려고 벼르고 있었다.

"나는 엄청나게 놀랐을 뿐만 아니라 크게 실망했다"라고 많은 mRNA 관련 업체들(큐어백 포함)과 함께 일해 온 애틀랜타 조지아텍의 필립 산탄젤로(생명공학)는 말했다. 산탄젤로와 다른 전문가들에 따르면, 화이자나 모더나와 같이 mRNA의 생화학적 조성(biochemical make-up)을 변경하지 않은 게 패인(敗因)인 것 같다고 한다. 그러나 속단은 금물이다.

이와 관련하여, 《Nature》는 여러 전문가들의 의견을 종합하여 세 가지 문제점─변이주(variant)의 문제, 용량의 신뢰성, 변형된 RNA─을 지적했다(참고 2).

변이주의 문제

큐어백의 경영진은 저조한 성적을 변이주 탓으로 돌리고 있다, 즉, 임상시험이 실시된 유럽과 남아메리카의 10개국에서 각종 변이 코로나바이러스—최근 페루에서 처음 발견된 람다(λ) 변이주와 같은 신규 코로나바이러스 포함—가 많이 유행했다는 것이다. 연구팀이 유전자 시퀀스를 확보한 124건의 COVID-19 사례에서, 오리지널 버전의 SARS-CoV-2는 단 한 건밖에 없었다고 한다.

그러나 다른 mRNA 백신들은 변이주에 직면하여 훨씬 더 선전(善戰)했다. 예컨대 영국의 연구자들은(참고 3) "화이자 백신은 영국에서 처음 발견된 알파(α) 변이주에 대해 92%, 인도에서 처음 발견된 델타(δ) 변이주에 대해서는 83%의 비율로 유증상 COVID-19를 예방했다"고 보고했다. 그리고 카타르에서 실시된 연구에서도(참고 4), 화이자 백신은 알파(α) 변이주에 대해 약 90%, 남아공에서 처음 발견된 베타(β) 변이주에 대해 75%의 예방률을 보인 것으로 보고되었다.

이러한 효능 차이는, 임상시험 연구팀과 다른 과학자들로 하여금 변이 바이러스보다는 '백신 자체의 문제'에 눈을 돌리게 만들었다.

용량의 신뢰성

"내가 생각하는 유력한 용의자는 용량이다"라고 CVnCoV의 임상시험을 지휘한 튀빙겐 대학병원의 페터 크렘스너(감염병 전문가)는 말했다.

임상 1상에서, 크렘스너가 이끄는 연구팀은 '1회당 2~20㎍'의 mRNA에 상당하는 용량을 평가했다. 고용량에서는 부작용이 너무 심해, 참가자들은 심한 두통, 피로, 오한, 주사 부위 통증(injection-site pain)을 빈번하게 호소했다.

12㎍에서는 내약성이 향상되었고, 모든 참가자들이 종화항체(바이러스의 세포 내 침입을 차단하는 항체)를 생성한 것으로 나타났다(참고 5). 그러나 중화항체의 수준이 비교적 낮아, 회복기 환자(SARS-CoV-2 감염에서 회복한 사람)의 수준과 비슷했지만, 모더나와 화이자 백신 접종자의 수준보다는 훨씬 낮았다(참고로, 모더나는 100㎍, 화이자는 30㎍을 선택했다).

"그렇다면 CVnCoV의 성적이 저조한 것은 전혀 놀랄 일이 아니다"라고 리플리케이트 바이오사이언스(Replicate Bioscience; 캘리포니아주 샌디에이고 소재 RNA 전문 바이오텍 스타트업)의 CEO인 너대이널 왕은 말했다. "초기 임상시험에서 항체의 역가가 낮다는 것은 이미 적색경보였다."

일부 연구자들은 고용량에서 부작용 없이 백신을 투여할 수 없었던 이유를 궁금해 하고 있다.

mRNA 백신을 포장한 '지질(lipid)로 구성된 미세한 방울'—이는 유전적 화물을 세포에 배달하는 데 도움이 된다—은 (임상시험 예비 보고서에 기록된 증상들과 같은) 부작용을 초래할 수 있다. 그러나 산탄젤로에 따르면, 큐어백과 화이자의 백신은 (동일하지는 않지만) 사실상 구별할 수 없는 지질 방울을 사용했다고 한다.

산탄젤로와 다른 전문가들은 mRNA의 시퀀스에 문제가 있다고 생각한다.

변형된 RNA

3개의 mRNA 백신은 모두 (바이러스 입자가 인간 세포로 침투하는 것을 돕는) 코로나바이러스의 스파이크 단백질의 한 형태를 코딩한다. 그러나 모더나와 화이자의 백신은 변형 RNA(modified RNA)를 사용하므로, 유리딘(uridine) 대신 슈도유리딘—이것은 유리딘과 비슷하지만, 자연적인 변형을 포함한다—이라는 mRNA 뉴클레오타이드를 포함하고 있다. 이렇게 하면, 외래 mRNA에 대한 인체의 염증반응을 회피할 수 있는 것으로 여겨진다. CVnCoV는 정상적인 유리딘을 사용하고, RNA의 시퀀스를 다른 방식(코딩하는 단백질에 영향을 미치지 않지만, 백신이 면역계에 탐지되지 않도록 돕는다는 방식)으로 변경한다.

변형 mRNA의 지지자들은 오랫동안 '화학적 조정(chemical adjustment)은 백신기술의 성공에 필수적이다'라고 주장해 왔다. 2000년대 중반 이러한 맥락에서 슈도유리딘의 중요성을 공동으로 발견한 펜실베이니아 대학교 필라델피아 캠퍼스의 드루 와이즈만(면역학)은 그것을 가리켜 "항체 및 중화의 수준을 위한 최선의 플랫폼"이라고 한다(참고 6). 《Nature》의 인터뷰에 응한 많은 과학자들은 이번에 큐어백이 제시한 데이터를 들여다보고, 와이즈만의 견해에 동의한다.

"변형된 mRNA가 승패를 갈랐다"라고 벨기에 겐트 대학교의 레인 페르베케(mRNA 백신 연구자)는 말했다.
 

☞ 변형 mRNA냐, 비변형 mRNA이냐? (참고 7)

와이즈만에 의하면, 큐어백이 사용한 mRNA의 유형이 항체형성의 기반을 약화시켰다고 한다. (그는 화이자와 모더나 백신이 사용한 특정한 '변형 mRNA'의 개척을 도왔는데, 두 회사가 그 기술을 라이센싱한 덕분에 필라델피아 대학교와 와이즈만은 재정적 혜택을 누렸을 것이다.) 천연 mRNA(비변형 mRNA)가 체내에 주입될 경우, 그것은 인터페론의 생성을 자극함으로써 면역계를 활성화한다. 큐어백은 그것을 장점으로 내세웠지만(참고 8), 와이즈만에 따르면 인터페론은 도움 T세포(T helper cell)의 생성을 차단함으로써 B세포의 항체생성에 악영향을 미친다고 한다.

그와 대조적으로, 화이자와 모더나는 스파이크를 코딩하는 시퀀스에서 우라실(RNA를 구성하는 4개의 뉴클레오타이드 중 하나)을 화학적으로 변형했다. 와이즈만이 이끄는 연구팀은 2018년 발표한 동물실험 결과에서(참고 9), '우라실이 변형된 mRNA'는 강력한 중화항체와 그 밖의 방어적 면역반응을 촉발한다고 보고했다. "또한 바이오엔텍의 연구에서, 변이 mRNA를 사용한 백신은 비변이 mRNA를 사용한 백신보다 항체반응을 향상시키는 것으로 나타났다"라고 와이즈만은 말했다.


끝날 때까지는 끝난 게 아니다?

CVnCoV의 부작용(내약성 문제)에 대해서는 몇 가지 다른 설명이 가능하다. 첫째, RNA 시퀀스의 비코딩 영역의 구조적 차이가 일익을 담당했을 수 있다. 둘째, 백신을 좀 더 높은 온도에서 보관함으로써 바이알 속에서 mRNA의 분해가 가속화되어, 유전자 코드가 방출됨으로써 면역계의 신경을 곤두세웠을 수 있다. 또한 백신의 제조과정에서 불순물이 혼입되었어도, 이론적으로 동일한 효과가 나타날 수 있다.

따라서 일부 과학자들은 결론을 유보하고 있다. "어떤 것이 더 우수한 기술인지는 아직 판가름 나지 않았다"라고 전직 제약사 경영자로서 현재 백신 연구에 자문을 제공하고 있는 제프리 울머는 말했다. 그에 따르면 '변형 mRNA'와 '비변형 mRNA'는 각각 상이한 맥락에서 유용할 수 있다고 한다. "모든 상황에 두루 적용되는 만능 해결책(one-size-fits-all solution)은 없을 수 있다"라고 그는 말했다.

큐어백의 바람은, CVnCoV—또는 적어도 비변형 mRNA 기술—가 여전히 좋은 결과를 내놓는 것이다. 큐어백은 임상시험을 계속하고 있으며, 향후 몇 주 후에 나올 (200명 이상의 유증상자가 포함될 것으로 보이는) 최종 분석에 기대를 걸고 있다. "공중보건의 차원에서 보면, 설사 CVnCoV가 실패하더라도 세상에 큰 타격을 입히는 것은 아니다"라고 피터슨 국제경제연구소(워싱턴 DC 소재 팅크탱크)의 백신공급 번문가인 자콥 키르케고르는 말했다.

키르케고르의 지적에 따르면, CVnCoV의 물류적 장점(예: 냉장고에 오래 보관할 수 있음)을 공유하는 2세대 백신이 등장하여 변이주의 도전에 당당히 맞서고 있다고 한다. 예컨대 지난주 초, 노바백스(Novavax; 메릴랜드주 게이더스버그 소재)가 개발한 단백질 기반 백신(protein-based vaccine)은 미국에서 수행된 대규모 임상시험—그 당시 α 변이주가 유행하고 있었다—에서 90% 이상의 예방효과를 거뒀다고 보고되었다(참고 10).

또한 큐어백은 영국의 글락소스미스클라인과 손을 잡고 2세대 COVID-19 백신을 개발하고 있는데, 그것은 CVnCoV와 마찬가지로 비변형 mRNA를 사용하지만, 시궁쥐와 원숭이를 이용한 동물실험에서 CVnCoV보다 10배 이상 많은 중화항체를 생성하는 것으로 나타났다고 한다. "우리의 최적화(optimazation) 노력은 끝나지 않았다"라고 큐어백의 최고기술책임자(CTO)인 라리올라 포틴-믈레체크는 말했다. "변형되지 않은 천연 mRNA는 옵션이 아니라고 말하는 것은 시기상조다." 2세대 백신의 임상시험은 올해 말에 실시될 계획이다.
 

※ 참고문헌
1. https://www.curevac.com/en/2021/06/16/curevac-provides-update-on-phase-2b-3-trial-of-first-generation-covid-19-vaccine-candidate-cvncov/
2. https://www.nature.com/articles/d41586-021-01661-0
3. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621013581
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974
5. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.09.20228551v1.full-text
6. https://doi.org/10.1016%2Fj.immuni.2005.06.008
7. https://www.sciencemag.org/news/2021/06/what-went-wrong-curevac-s-highly-anticipated-new-mrna-vaccine-covid-19
8. https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/06/17/curevac-comes-up-short
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5987916/
10. https://www.sciencemag.org/news/2021/06/powerful-new-covid-19-vaccine-shows-90-efficacy-could-boost-worlds-supply

※ 출처 CUREVAC https://www.curevac.com/en/

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양병찬 (약사, 번역가)

서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...

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