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생체 내 줄기세포 모니터링 기술 개발
생명과학 한국생명공학연구원 (2021-03-11)

연세대학교 함승주 교수, 허용민 교수, 한국생명공학연구원 임은경 박사, 강병훈 박사, The University of Arizona College of Medicine 한승민 박사

<연세대학교 함승주 교수, 허용민 교수, 한국생명공학연구원 임은경 박사, 강병훈 박사, The University of Arizona College of Medicine 한승민 박사>


국내연구진이 효과적인 줄기세포 치료 목적을 위한 자기공명영상 기반의 줄기세포의 생체 모니터링 시스템을 개발하였다. 인간 줄기세포 모니터링 전략을 통하여 향후 효율적인 줄기세포 치료 전략 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원(이하 생명연) 바이오나노연구센터의 임은경 박사(교신저자: 임은경 박사, 제1저자: 강병훈 박사)는 연세대학교 화공생명공학과 함승주 교수팀(교신: 함승주 교수, 제1저자: 한승민 박사), 영상의학과 허용민 교수팀(교신)과 공동연구로 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업, 의료현장밀착의료-과학융합기술개발사업, 바이오·의료 융합 측정표준기술 개발사업, 신진연구자지원사업의 지원으로 수행되었고, 바이오 센서와 바이오 일렉트로닉스지(Biosensors and Bioelectronics, IF 10.257) 1월 26일자(한국시각 1월27일) 온라인 판에 게재되었다.
(논문명 : In vivo monitoring platform of transplanted human stem cells using magnetic resonance imaging)

줄기세포는 다양한 세포로 분화 및 자가재생산이 가능하므로 이를 활용해 손상된 조직이나 장기를 재생해 치료하는 줄기세포 치료제에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.

줄기세포 중 유도만능줄기세포는 신체 모든 기관으로 분화가 가능한 세포로, 인간 성체의 체세포를 역분화시켜 만들 수 있다. 유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 유사한 능력을 가지고 있으면서도, 배아세포를 파괴하면서 제작되는 배아줄기세포의 윤리적 문제와 환자 체세포를 역분화하여 유도 제작하여 면역 거부 반응 문제를 해결할 수 있는 세포로 각광 받고 있다. 

유도만능줄기세포에서 유래된 성체 줄기세포는 제한된 증식과 낮은 이동 속도로 특정 세포로의 분화를 유도하여 치료 효과를 향상시키는 연구가 다수 진행되었다.

이와 더불어 유도된 줄기세포의 1~2 %만이 표적 조직에 도달되고 나머지는 손실되기 때문에, 줄기세포 분화 치료 효과에 대한 검증이 필요한 상황이었다. 

연구팀은 특수 망간나노 입자를 개발하고, 이를 적용하여 줄기세포의 표적 모니터링이 가능한 ‘인테그린 β1 항체(MnOHo-Ab)’를 제조하였다. 그리고 자기공명영상장치를 이용하여 전임상에서 이식된 인간 줄기세포의 최소 침습적 모니터링 방법을 개발하였다.
    * integrin β1 : 줄기세포 계통에서 발현되는 integrin β1을 표적으로 하여 줄기세포의 분화 단계에 관계없이 표적 모니터링이 가능한 마커

연구팀은 정맥에 주사 된 ‘integrin β1-망간나노 입자(MnOHo-Ab)’는 마우스 고환(testis)으로 전달되어 다양한 계통으로 분화 된 인간 유도 만능 줄기세포(hiPSC)에 대한 모니터링이 가능함을 확인하였다.

이번에 개발된 생체 모니터링 기술은 주입된 인간 줄기세포가 치료되는 긴 시간 동안 표적 부위로 이동 및 이식이 잘 되었는지 보여준다.

연구책임자인 임은경 박사는 “줄기세포를 이용한 재생 의학 분야에서, 전임상 모델 내 줄기세포의 표적 질환 부위로 이식 및 이동을 자기공명영상 기술을 이용하여 시각적 입증이 가능하게 했다는 것이 우수한 점” 이라며

“이번에 개발된 성과는 체내에 주입한 줄기세포가 목적 세포로 잘 전달되었는지, 추후 줄기세포 치료 진행 여부의 확인이 가능한 영상 플랫폼을 개발한 것으로, 향후 바이오 의약 분야의 줄기세포 치료 분야에 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

 

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 줄기세포는 스스로 재생하고 신체의 다양한 세포유형으로 분화할 수 있어 병들거나 손상된 조직을 치료하는 치료제로 각광을 받고 있다.
○ 성체 줄기세포의 제한된 증식과 낮은 이동 효율을 극복하기 위해서 유도만능 줄기세포를 주입하여 치료 효율을 향상시키는 연구가 다수 진행되고 있다. 하지만 유도만능줄기세포를 체내에 주입한 후 안전성과 유효성 검증이 부족하고 낮은 효율(1 ~ 2%)로 표적 조직에 도달한다는 점에서 추후 많은 연구가 필요한 분야이다.
○ 자기공명영상은 공간해상도가 높아 세부적인 해부학적 영상획득이 가능하며 조영제의 도움으로 더 나은 효과를 얻을 수 있는 이미징 기술이다.
○ 유도만능 줄기세포를 체내에 주입 후 표적부위에 효율적으로 도달 후 분화되는 과정을 지속적으로 모니터링 하여 효과를 입증하는 방법을 개발하였다. 줄기세포 표적 항-인간 인테그린 β1 항체를 사용하여 전임상 수준에서 생체 내 전달 된 줄기세포를 모니터링하는 새로운 전략을 제안하였다.

□ 연구내용
○ 연구팀은 항-인간 인테그린 β1 부착된 MnOHo-Ab를 이용한 새로운 줄기세포 모니터링 방법을 이용하여 주입된 인간 줄기세포가 장기 줄기세포 재생 요법 동안 표적 부위로 이동 및 이식되었는지 여부 확인하였다.
○ 이 연구에서 중공 구조(MnOHo)를 가진 망간 기반 자기 나노입자를 개발하고 항 인간 인테그린 β1 항체 (MnOHo-Ab)로 제조하여 전임상에서 이식된 인간 줄기세포의 최소 침습적 모니터링을 가능하게 한다.
○ 즉, 본 연구의 성과는 전임상 단계에서 이식된 줄기세포를 모니터링하기 위해 줄기세포 변형이 필요한 일반적인 접근법과 달리 MnOHo-Ab는 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용될 수 있는 장점이 있다. 또한 이 플랫폼은 손상된 조직에 대한 입양 성체 줄기세포 치료제 모니터링 기술에도 적용될 것으로 예상된다.

□ 연구성과의 의미
▶ 전임상에서 주입된 줄기세포의 모니터링 기술 : 성체 줄기세포 치료제 모니터링에 활용
○ 본 연구는 전임상 단계에서 이식 된 줄기세포를 모니터링하기 위해 줄기세포 변형이 필요한 일반적인 접근법과 달리 MnOHo-Ab는 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용될 수 있는 장점이 있다.

연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 세포 변형없이 대부분의 유형의 인간 줄기세포의 이식 및 조직 재생을 모니터링하는 데 적용가능

어디에 쓸 수 있나

1. 성체 줄기세포 치료제 모니터링에 활용
2. 자기공명영상 표적 조영제로 활용

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 줄기세포 치료의 상용화 전의 유효성 검증에 사용되는 기술로서 인체에 직접적인 적용에는 시간이 소요되겠지만 임상적 연구는 빠른 시일 내 가능

실용화를 위한 과제는

기존 자기공명영상 조영제와 마찬가지로 유효성 검증과 안정성 확보가 필요함

꼭 이루고 싶은 목표는

현재 뇌 신경 재생 연구에 관심이 많아 줄기세포를 이용한 뉴런 재생에 영상화를 접목시키고 싶음.

특정 인테그린을 표적하는 중공 구조의 MnO 나노 입자 (MnOHo-Ab)를 사용하여 MR 영상 기반의 인간 줄기세포의 모니터링 시스템의 개략도

그림 1.  특정 인테그린을 표적하는 중공 구조의 MnO 나노 입자 (MnOHo-Ab)를 사용하여 MR 영상 기반의 인간 줄기세포의 모니터링 시스템의 개략도. MnOHo-Ab는 이식 후 모든 계통에서 분화 된 인간 줄기세포를 표적으로 하고 모니터링 할 수 있음.

생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab 제조 확인

그림 2. 생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab 제조 확인. a) MnOHo-Ab 입자의 투과전자현미경 이미지. b) MnOHo-Ab의 자화도 확인 c) MnOHo-Ab 농도별 T1/T2 강조 이미지 확인.

생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab의 이미징 시간 최적화

그림 3. 생체 내 인간 줄기세포 이식을 모니터링하기 위한 MnOHo-Ab의 이미징 시간 최적화. a) MnOHo-Ab 및 MnOHo의 정맥 주사 후 다양한 시간 (주사 전 : 주사 전, 즉시 : 주사 직후 및 주사 후 1, 2 및 4 시간)에서의 생체 내 T1 가중 MR 이미지; 빨간색 점선 내의 영역은 hiPSCs 유발 기형 종 영역. b) a)에서 MRI 이미지의 빨간색 점선 영역의 상대적 T1 신호 강도 (%) (신호 강도 (%) = ΔR / RNT, 여기서 ΔR = R-RNT); 빨간색 막대와 파란색 막대는 각각 MnOHo-Ab 및 MnOHO를 나타냄.

전임상 수준에서 MnOHo-Ab의 인간 줄기세포 이식 모니터링

그림 4. 전임상 수준에서 MnOHo-Ab의 인간 줄기세포 이식 모니터링. a) MnOHo-Ab를 사용하여 줄기세포 이식을 모니터링하는 MRI 기간을 일정하게 하여 마우스에게 MnOHo-Ab를 투여함. MRI 이미지는 hiPSCs를 마우스 고환으로 이식 한 후 매주 확인함. b) MnOHo-Ab (주사당 2mg Mn)의 정맥 주사 후 생체 내 T1 강조 MRI 이미지 및 c) 상대 T1 신호 강도 (신호 강도 (%) = ΔR / Rpre, 여기서 ΔR = R-Rpre) 빨간색 파선의 영역. 주황색 및 빨간색 막대는 각각 사전 주입 및 주입 후 2시간의 T1 신호 강도를 나타냄.

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