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[바이오토픽] 1년 이상 배양된 뇌 오가노이드(brain organoid), 신생아의 뇌 변화 반영
생명과학 양병찬 (2021-02-24)

충분한 시간이 주어지면, 인간줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드(brain organoid) 속의 세포들이 출생 후 뇌(postnatal brain) 속의 세포와 유사하게 성숙하는 것으로 밝혀졌다

충분한 시간이 주어지면, 인간줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드(brain organoid) 속의 세포들이 출생 후 뇌(postnatal brain) 속의 세포와 유사하게 성숙하는 것으로 밝혀졌다. / S. PASCA LABORATORY/STANFORD UNIVERSITY (참고 1)


인간줄기세포들을 적절한 영양소와 함께 배양접시 위에 놓으면, '조그만 뇌'를 형성하려고 최선을 다할 것이다. 물론 그들의 노력은 수포로 돌아가겠지만, 우리는 오가노이드(organoid)—반쯤 조직화된 세포 덩어리—를 얻게 될 것이다. 오가노이드는 뇌발달과 질병을 연구하는 강력한 도구이지만, 연구자들은 그 '현미경으로나 들여다볼 수 있는 방울'이 고작해야 뇌의 출생전 발달(prenatal development)—가장 초기적이고 단순한 단계—을 반영할 뿐이라고 가정해 왔다. 그러나 한 연구팀은 2월 22일 발표한 논문에서, "오가노이드 세포는 충분한 시간이 주어질 경우, 뇌세포가 출생 후에 전형적으로 보이는 유전적 특징 중 일부를 보유하게 되며, 그들이 재창조하는 장애 및 발달단계의 범위를 확장하는 잠재력을 지닌 것으로 나타났다"라고 보고했다.

"내가 이 논문을 읽기 전까지 '오가노이드로는 불가능하다'고 말했던 것들이 ... 사실은 가능한 것으로 밝혀졌다"라고 MRC(Medical Research Council) 산하 분자생물학연구소의 매들린 랭카스터(발생유전학)는 말했다. 예컨대, 랭카스터는 '오가노이드로 조현병(organoid)을 연구하는 것'에 대해 비관적이었다. 왜냐하면 조현병은 출생 후의 뇌에서 신경 커뮤니케이션(neural communication)이 더욱 복잡해진 후에 나타나는 것으로 간주되어 왔기 때문이다. 그러나 이제 그녀의 생각이 바뀌었다. 조현병 환자에게서 채취된 세포들이—일단 원시적인 줄기세포 상태(primitive, stem cell state)로 역분화되어, 뇌 오가오이드(brian organoid) 안에서 성숙하도록 유도된다면—어쩌면 조현병의 밑바탕에 깔려 있는 중요한 세포 수준 차이(cellular difference)를 드러낼 수도 있다고 생각하게 된 것이다.

스탠퍼드 대학교의 세루지우 파스카(신경생물학)는 약 10년 동안 뇌 오가노이드를 만들어 오던 중, 그 조직방울 중 일부가 배양접시 안에서 수년 동안 잘 자랄 수 있다는 사실을 알게 되었다. 이번에 새로 수행한 연구에서, 그가 이끄는 연구팀은 UCLA의 대니얼 게슈윈드(신경유전학)가 이끄는 연구팀과 공동으로, 그 세포방울들이 수명이 다하는 날까지 어떻게 변화하는지를 분석했다.

연구팀은 인간줄기세포를 특정한 성장촉진 영양소(growth-promoting nutrient) 칵테일에 노출시켜, 뉴런과 그 밖의 (뇌의 바깥층에서 발견되는) 세포유형을 포함하는 구형 오가노이드(spherical organoid)를 창조했다. 그들은 주기적으로 세포들을 채취하여 RNA를 시퀀싱함으로써, 단백질이 생성되는 과정에서 어떤 유전자들이 활성화되는지를 체크했다. 그런 다음, 그들은 그러한 유전자 발현을 '상이한 연령대 사람들의 뇌세포에서 채취한 RNA의 데이터베이스'와 비교했다. 그 결과, 오가노이드가 205~300일—약 9개월—동안 성장하면, 그 유전자발현이 '출생 직후 뇌'에 훨씬 더 가까워지는 것으로 나타났다. 또한 오가노이드를 구성하는 세포들의 메틸화(methylation)—DNA에 달라붙어, 유전자활성에 영향을 미치는 화학적 태그—의 패턴을 분석해 봤더니, 오가노이드가 나이가 들어감에 따라 성숙한 뇌세포에 점점 더 가까워지는 것으로 나타났다. 연구팀은 이상의 연구결과를 2월 22일 《Nature Neuroscience》에 발표했다(참고 2).

연구팀은 자신들이 만든 오가노이드에서 다른 성숙신호(signals of maturity)들을 추적했다. 출생 즈음에, 일부 뇌세포들은 어떤 단백질에 대해 '한 가지 변이체는 많이 만들고, 다른 변이체는 덜 만드는' 쪽으로 점차 변해 간다. 형태가 교체되는 단백질 중에는, 신경 커뮤니케이션의 핵심인 NMDA라는 뇌세포 수용체의 구성요소 중 하나가 포함된다. 그런데 오가노이드를 구성하는 세포들의 경우에도, 발달중인 뇌의 카운터파트와 마찬가지로 NMDA의 형태를 교체하는 것으로 나타났다.

그러나 파스카는 이번 연구결과를 가리켜, "아무리 그렇다고 해도 세포방울 자체가 출생후 뇌에 필적하는 것은 아니다"라고 경고했다. 가령 오가노이드의 전기활성(electrical activity)이 성숙한 뇌의 그것과 같을 수는 없으며, 세포 덩어리에는 뇌의 핵심적인 특징들(예: 혈관, 면역세포, 감각입력)이 결여되어 있다는 것이다. "그럼에도 불구하고 주목할 만한 것은, 심지어 배양접시라는 비자연적 조건(unnatural condition)에서도, 오가노이드의 세포들은 '어떻게 발달해야 할지'를 알고 있다는 것이다"라고 파스카는 말했다.

"오가노이드의 세포는 진짜 뇌세포와 완벽하게 발맞춰 성장하지는 않을 것이다"라고 UCLA의 아파르나 바두리(발생신경생물학)는 논평했다. 그녀가 이끄는 연구팀은 선행연구에서(참고 3; 한글번역), "오가노이드 세포와 태아의 뇌세포 사이에는, 대사적 스트레스의 징후를 비롯하여 중요한 유전적 차이가 있다"라고 보고했다. 그녀가 이번 연구에 대해 다행스럽게 생각하는 것은 "출생 후의 뇌에 나타나는 핵심적 변화가, 오가오이드의 경우에는—과학자들이 예상했던 대로—9개월쯤에 나타난다"는 것이다.

또한, 파스카가 지휘하는 연구팀은 뇌장애(예: 자폐증, 조현병, 뇌전증, 알츠하이머병)와 관련된 유전자들의 발현도 추적했다. 그 결과, 그들은 '활성이 단계적으로 오르내리며, 동시에 최고치에 도달하는 유전자군들'을 확인했다. 그리고 신경능선(crest)은 '그런 유전자들이 뇌발달과 가장 밀접하게 관련된 시기'와 '오가노이드가 주어진 장애를 모델링하는 데 가장 유용한 시기'를 가늠하는 지표가 될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

이제 오가노이드 세포가 '인간이 출생한 후 뇌가 통상적으로 발달하는 경로' 중 일부를 경유하는 것으로 밝혀졌으므로, 파스카가 이끄는 연구팀은 "오가노이드을 시간적으로 전진/후퇴 시키면서 질병모델에 적합한 시기를 찾아내는 방법"을 연구하고 있다. 그 연구가 성공한다면, 관련된 세포들을 수년 동안 면밀히 관찰할 필요 없이 성숙한 오가노이드를 이용해 뇌질환을 연구하는 길이 열리게 될 것으로 기대된다.
 

※ 참고문헌
1. https://twitter.com/PascaStanford/status/1364001260383338496?s=20
2. https://dx.doi.org/10.1038/s41593-021-00802-y
3. https://www.sciencemag.org/news/2020/01/lab-grown-minibrains-differ-real-thing-cell-subtypes-gene-expression (한글번역 https://ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=313704&SOURCE=6)

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2021/02/brain-cell-clusters-grown-lab-more-year-mirror-changes-newborn-s-brain

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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