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바이오통신원   
살아있는 세포를 초고진공에서 왜곡 없이 질량분석 이미징하는 기술 개발
생명과학 DGIST (2021-02-08)

- 왜곡 없이 정확한 다중 분자 정보의 질량분석 이미징 기술로 치매나 암과 같이 다양한 바이오 의료 연구에 획기적인 기반 제공
 

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<DGIST 문대원 교수>


DGIST는 기초학부 및 뉴바이올로지전공(겸직) 문대원 석좌교수와 뉴바이올로지전공 임희진 박사 연구팀이 살아있는 세포막의 분자 조성을 초고진공(ultra-high vacuum) 환경에서 왜곡 없이 시각화하는 질량분석 바이오 이미징 기술을 개발했다고 7일(일) 밝혔다. 이번 연구결과는 다양한 바이오 분자 정보를 왜곡 없이 이미징이 가능해 치매나 암과 같은 복잡한 질병 메커니즘 등을 규명하는데 크게 기여할 것으로 기대된다.

바이오 이미징 기술은 세포에서 일어나는 현상을 영상으로 볼 수 있게 만드는 기술이다. 질병의 조기 진단이나 신약개발 등에 필요한 핵심 기술로써 생명공학, 물리, 화학, 기계 전자와 같은 여러 분야의 융합이 필수적이다. 이 때문에 첨단 나노 이미징 분석을 위해 초고진공 환경에서 가속 전자빔 혹은 가속 이온빔을 이용한 전자 현미경이나 SIMS(Secondary Ion Mass Spectrometry, 2차 이온 질량 분석) 분석법을 주로 적용한다. SIMS 분석법은 가속 이온을 이용해 주로 반도체 제조를 위한 극미량의 불순물 분석에 활용되는 기술인데, 분석 감도가 매우 높아 최근 바이오 이미징 기술에 적용하려는 연구가 활발하다.

현재 SIMS를 이용한 세포분석법은 용액에서 배양된 살아있는 세포를 화학적인 방법으로 고정화하거나 냉각한 후 건조 과정을 거쳐 초고진공 환경에서 분석하는 방식이다. 하지만 이 과정에서 세포의 고유한 분자 조성 및 분포 정보가 왜곡되는 등 정확한 분석을 하는데 어려움이 있어왔다.

이에 DGIST 문대원 교수 공동연구팀은 살아있는 상태의 세포막 분석이 가능하도록 세포를 배양하는 기판 하부에 세포 배양액을 보관하는 5마이크로리터(μl,100만분의 1리터) 부피의 미세 배양액 저장고와 1마이크로미터(μm,100만분의 1미터) 지름의 구멍 수천 개를 제작했다. 이를 콜라겐 바이오 분자 박막으로 덮어 세포의 부착 및 배양 과정을 용이하도록 했다.

배양된 세포는 살아있는 상태에서 단일층 그래핀으로 덮어 초고진공 환경에 도입했다. 단일층 그래핀은 물 분자가 새어 나올 수 없는 구조로써, 역학적으로도 강해 상온에서의 물 증기압을 이길 수 있다. 이 때문에 세포 배양 용액 내의 세포를 초고진공 환경에서 덮어 유지할 수 있었다. 이를 통해 연구팀은 살아있는 세포를 보호하면서 SIMS 분석법을 적용해 이미징 하는데 최초 성공했다.

연구팀의 이번 연구 결과는 반도체 공정 기술, 그래핀 나노 물질 기술, 세포 배양, SIMS 분석 기술, 일차원리 동역학 이론 계산과 같이 반도체 공학, 나노 재료 공학, 생물학, 표면화학, 이론화학 등 다양한 분야의 융복합 연구를 통해 수행된 점에서 의미가 크다.

DGIST 문대원 석좌교수는 “최첨단 나노 이미징 기술로 살아있는 세포막의 다양한 분자 정보를 왜곡 없이 정확한 질량 분석 이미징으로 제공할 수 있게 됐다”며 “다양한 바이오 의료 분야 및 아니라 액체 상에서 일어나는 부식, 마모, 촉매 등 다양한 현상을 분자 및 원자 수준에서 이해하는데 획기적인 기반 기술이 될 것”이라고 밝혔다.

또한 질량분석의 세계적 전문가인 네덜란드 Ron Heeren 교수(마스트리흐트대학교)는 네이처 온라인 리뷰를 통해 “초고진공에서 살아있는 세포를 이미징하는 혁신적인 기술”이라며, “약물과 세포막 간 상호작용, 용액 내 촉매 표면연구, 바이오 생체조직 칩 기기 등의 연구를 위해 전 세계 질량분석 연구실에서 활용될 것”으로 전망했다.

한편 이번 연구는 DGIST 신물질과학전공 서대하 교수 연구팀의 세포 광학 이미징 연구와 에너지공학전공 장윤희 교수 연구팀의 이론 계산 연구를 통한 공동협력으로 수행했다. 연구 결과는 네이처 메소드(Nature Methods) (IF: 30.822)에 2월 4일자 게재됐다.


연 구 결 과 개 요

Mass Spectrometry Imaging of Untreated Wet Cell Membranes in Solution Using Single-Layer Graphene
Heejin Lim, Sun Young Lee, Yereum Park, Hyeonggyu Jin,
Daeha Seo, Yun Hee Jang & Dae Won Moon
(Nature Methods, online Published on February 4th , 2021)

단일층 그래핀을 이용하여 살아있는 세포막의 분자 조성을 초고진공 환경에서 이미징 할 수 있는 질량분석 기술을 세계 최초로 개발했다. 기존 기술로는 용액에서 배양된 세포를 초고진공 환경에서 분석하기 위하여, 살아있는 세포를 화학적인 방법으로 고화시키거나 혹은  냉각시킨 후 건조 과정을 거쳐 초고진공 환경에서 분석하는데 이 과정에서 고유한 세포의 분자 조성 및 분포에 대한 바이오 정보가 왜곡되어 많은 문제가 있어 왔다. 이번 연구결과는 단일층 그래핀으로 용액에서 살아있는 세포를 덮어 어떠한 화학적 물리적 처리도 없이 초고진공 환경에서 가속 이온빔 혹은 가속 전자빔으로 이미징할 수 있는 기술을 개발하여 세포의 고화, 냉각, 건조에 따른 바이오 정보의 왜곡없이 다중 분자 정보를 질량분석 이미징 할 수 있어 복잡한 질병 메커니즘 등을 규명하는데 크게 기여할 것으로 기대된다.


연 구 성 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

기존에는 용액에서 배양된 세포를 초고진공 환경에서 분석하기 위해, 살아있는 세포를 화학적인 방법으로 고화시키거나 혹은  냉각시킨 후 건조 과정을 거쳐 초고진공 환경에서 분석하는데, 이 과정에서 고유한 세포의 분자 조성 및 분포에 대한 바이오 정보가 왜곡되어 많은 문제가 있어 왔다. 이번 연구결과는 단일층 그래핀으로 용액에서 살아있는 세포를 덮어 어떠한 화학적 물리적 처리도 없이 초고진공 환경에서 가속 이온빔 혹은 가속 전자빔으로 이미징할 수 있는 기술을 개발하여 세포의 고화, 냉각, 건조에 따른 바이오 정보의 왜곡없이 다중 분자 정보를 질량분석 이미징 할 수 있어 복잡한 질병 메커니즘 등을 규명하는데 크게 기여할 것으로 기대된다.

어디에 쓸 수 있나

초고진공 환경에서 사용되는 질량분석 이미징 분석 및 전자 현미경과 같은 최첨단 나노 이미징 기술을 이용하여 용액에서 살아있는 세포막의 다양한 분자 정보를 정보의 왜곡없이 질량 분석 이미징으로 제공할 수 있어 다양한 바이오 의료 분야 및 아니라 액체 상에서 일어나는 부식, 전지, 마모, 촉매, 등 다양한 현상를 분자 원자 수준에서 이해하는데 활용될 수 있다.

실용화를 위한 과제는

세포를 배양하는 기판 하부에 세포 배양액을 보관하는 5 마이크로리터 부피의 미세 배양액 저장고와 1 마이크로미터 지름의 구멍 수천 개가 제작된 기판은 각 실험실에서 일일이 제작하기 힘들 수도 있다. 이를 상용화하여 공급하는 것이 적절하다.

연구를 시작한 계기는

세포와 생체 조직의 질량 분석 바이오 이미징 기술은 최근 장비 기술 면에서 획기적으로 발전되어 왔지만 용액에서 배양된 세포를 초고진공 환경에서 분석하기 위하여, 살아있는 세포를 화학적인 방법으로 고화시키거나 혹은  냉각시키는 과정에서 고유한 세포의 분자 조성 및 분포에 대한 바이오 정보가 왜곡되는 것이 큰 문제점이었다. 이를 해결하여 질량분석 바이오 이미징 기술이 널리 활용될 수 있도록 연구를 시작하였다.  

어떤 의미가 있는가

DGIST가 추구하는 초일류 융복합 연구 중심 대학이 충분히 가능하다는 것을 보여 주는 중요한 의미가 있다. 본 연구의 수행을 위해 반도체 공정 기술, 그래핀 나노 물질 기술, 세포 배양 기술, SIMS 분석 기술, 일차원리 동역학 이론 계산과 같이 전자공학, 나노 재료 공학, 생물학, 표면화학, 이론화학 등 DGIST의 다양한 분야 전문가들의 융복합 연구를 통해 수행되었다.
또한 살아있는 세포막의 다양한 분자 정보를 정보의 왜곡없이 질량 분석 이미징으로 분석할 수 있어 치매와 암과 같은 복잡한 질병의 이해 및 극복에 큰 기여를 할 수 있다.

꼭 이루고 싶은 목표는

반도체 분석 분야의 필수기술인 SIMS는 반도체 산업의 발전에 핵심 기술 중의 하나이다. SIMS가 가지는 다중 분자 분석, 이미징 기술, 등 고유한 특성을 세포 조직의 질량분석 이미징에 활용하여 살아있는 세포의 세포막에 존재하는 지질분자, 단백질 분자, 등 수십 종의 생체 분자를 동시에 마이크로 미터 이하의 공간 분해능으로 이미징하여 치매와 암과 같은 복잡한 질병의 기전을 이해하고 극복하는데에 큰 기여를 할 수 있기를 바란다.

 

단일층 그래핀으로 덮힌 배양된 세포막으로부터 생체 분자들이 단일층 그래핀을 뚫고 탈착되는 모식도

[그림 1] 단일층 그래핀으로 덮힌 배양된 세포막으로부터 생체 분자들이 단일층 그래핀을 뚫고 탈착되는 모식도(A) 및 예상 탈착과정(B)
(그림설명)
(A) 기판에 5마이크로리터 부피의 미세 배양액 저장고와 1마이크로미터 지름의 구멍 수천 개를 제작하고 콜라겐 바이오 분자 박막으로 덮어 세포를 배양한 후 단일층 그래핀으로 덮어 살아있는 상태로 초고진공 환경에 도입하여 가속 이온 빔을 이용해 질량분석 이미징한 모식도. 그래핀을 통한 이차 이온의 발생 과정에서 파손되는 그래핀의 원자 구조가 매우 빠른 시간에 복구되어 물분자가 새어 나오지 못한다.
(A) 원자가 단일층 그래핀에 형성된 일시적인 구멍을 통해 탈착 된 후, 탈착된 구멍은 매우 빠른 시간에 (ps, 10-12초)  복구되는 것을 보여주는 이론 계산 결과

 

살아있는 폐암 세포의 세포막에 존재하는 지질 분자를 SIMS 분석법으로 이미징한 영상

[그림 2] 살아있는 폐암 세포의 세포막에 존재하는 지질 분자를 SIMS 분석법으로 이미징한 영상
(그림설명) 살아있는 A549 폐암 세포의 세포막에 존재하는 콜레스테롤(왼쪽)과 팔미틱 지방산의 분포를 보여주는 SIMS 이미징 영상.

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