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[바이오토픽] 과민성대장증후군의 복통을 바라보는 새로운 시각: 국지적 면역반응
의학약학 양병찬 (2021-01-18)

IBS 환자들이 호소하는 복통은 「腸 내에 존재하는 식품에 대한 일종의 국지적 알레르기반응(localized allergic reaction)」이라는 연구결과가 나왔다.
 

The pain of irritable bowel syndrome may be caused by an immune reaction to food in the gut

The pain of irritable bowel syndrome may be caused by an immune reaction to food in the gut. / KU LEUVEN NEWS (참고 1)


경련통·설사·변비와 같은 증상은 수백만 명의 과민성대장증후군(IBS: irritable bowel syndrome) 환자들에게 좌절과 스트레스를 초래한다. "의사들이 그런 증상들을 불안(또는 심지어 상상) 탓—모든 것은 마음, 즉 '두 귀 사이'에 있다—으로 돌릴 때, 환자들의 좌절과 스트레스는 배가(倍加)된다"고 벨기에 KU 루벤 대학교의 가이 뵉스텐스(위장병학)는 말했다.

뵉스텐스는 그런 심인론(心因論)을 배격하고, 다년간 IBS의 전형적 증상인 '섭식에서 비롯된 복통(abdominal pain brought on by eating)'의 원인을 이해하려 노력해 왔다. 마침내 지난주, 그를 비롯한 40여 명의 동료들은 새로운 가설을 뒷받침하는 데이터를 제시하기에 이르렀다. 그들에 따르면, IBS 환자들이 호소하는 복통은 「腸 내에 존재하는 식품에 대한 일종의 국지적 알레르기반응(localized allergic reaction)」이라고 한다.

"많은 환자들은 자기들이 뭔가에 알레르기 반응을 보인다고 믿지만, 혈액을 채취하여 식품알레르기 검사를 해 보면 아무런 단서도 발견할 수 없다"고 노팅엄 대학교의 로빈 스필러(위장병학)는 논평했다. "환자들의 腸 속에서 특이적인 알레르기 반응(specific allergic response)이 일어난다는 것은 매우 새로운 개념이다."

'IBS와 관련된 복통을 설명할 수 있는 첫 번째 단서는 약 15년 전, 연구자들이 IBS 환자에게서 뭔가 흥미로운 것을 발견했을 때 드러났다(참고 2). "그들은 면역계가 달랐다." 그 연구를 이끌었던 이탈리아 볼로냐 대학교의 조바니 바르바라(위장병학)는 말했다. 볼로냐의 연구팀이 환자들에게서 채취한 장(腸)조직을 생검한 결과, 비만세포(mast cell)라는 면역세포가 활성화된 것으로 나타났다. 비만세포는 일반적으로 인체를 위한 일종의 경보시스템(alert system)으로, 감염이나 기타 위험요인(예: 기생충)의 위협에 직면했을 때 화학물질(예: 히스타민)을 분비한다. 그러나 바르바라가 연구한 IBS 환자들—아무런 활성형 감염도 보유하고 있지 않았다—의 경우, 비만세포가 활성화되었을 뿐만 아니라, 그 비만세포들이 비정상적으로 신경세포에 접근하여 과도한 발화(firing)를 초래하는 것으로 나타났다. "내가 기억하기로, 그 데이터를 다른 사람들에게 보여줬더니 모두 박장대소했다." 바르바라는 회고했다. "아무도 나를 믿지 않았다. 왜냐하면, 많은 의사와 연구자들은 'IBS와 관련된 통증이 腸생물학(gut biology)에 기인한다'는 설(說)을 의심했기 때문이다."

그러나 뵉스텐스는 볼로냐 팀의 연구결과에 흥미를 느껴, 심층연구에 착수했다. 그가 이끄는 연구팀은 IBS의 알려진 촉발요인인 腸감염(intestinal infection)—급성 식중독에서부터, 증상이 별로 없는 경미한 질환에 이르기까지 광범위하다—에서 출발했다. 선행연구에 따르면, 종전에 건강했던 사람들 중 약 10%가 감염병에서 회복한 후 IBS를 앓는다고 한다. 그런 현상을 설명하는 가설 중 하나는, 감염병을 앓은 후 腸내에 저등급염증(low-grade inflammation)이 지속적으로 남아 만성복통을 초래한다는 것이다. 그러나 뵉스텐스는 선행연구에서 IBS 환자의 腸생검을 실시했지만, 염증의 증거를 발견하지 못했었다.

그 대신, 뵉스텐스는 새로운 가설을 수립했다. 그 내용인즉, "腸감염으로 인해, 많은 식품 속에 존재하는 단백질 단편(항원)에 대한 腸의 관용(tolerance)이 변화한다"는 것이다. 다시 말해서, 腸감염과 싸울 때 활성화된 腸의 면역계는 식품 속의 항원을 적(敵)으로 오인하게 된다. 그런데 감염에서 회복한 후에도 식품 항원에 대한 腸반응이 지속된다면, 식사에 종종 복통과 경련이 수반될 수 있다.

이러한 가설을 검증하기 위해, 뵉스텐스와 동료들은 생쥐를 유해한 장내미생물(Citrobacter rodentium)에 감염시킴과 동시에, 그들에게 달걀흰자의 항원을 먹였다. 그리고 생쥐가 腸감염에서 회복한 후, 생쥐에게 달걀흰자의 항원을 다시 먹였다. 그랬더니 생쥐가 다시 복통—胃근육 수축(stomach muscle contraction)으로 측정됨—을 경험하는 것이 아닌가! 그와 대조적으로, 腸감염에 걸렸을 때 달걀흰자 단백질을 먹지 않은 생쥐들의 경우, 감염에서 회복한 후 달걀흰자를 먹여도 복통을 경험하지 않았다.
 

☞ 저자들은 C. 로덴티움을 생쥐 IBS 모델의 병원체로 사용했다. 그러나 다른 유해미생물(예: E. coli, 살모넬라, 지아르디아, 시겔라)도 IBS 발병에 선행할 수 있다. 임상 역학연구에 따르면, 이러한 세균들에 의한 腸감염이 IBS의 발병 가능성을 증가시킨다고 한다(참고 3).


연구팀은 심층분석을 통해, "腸이 세균에 감염된 이후, 달걀흰자 단백질이 식품 알레르기에서 일어나는 것과 비슷한 연쇄반응을 일으킨다"는 사실을 발견했다. 즉, 달걀흰자 단백질은 이뮤노글로불린 E(IgE: immunoglobulin E)에 닻을 내리고, 이것이 비만세포에 결합한다는 것이다. 생쥐의 경우—식품 알레르기를 일으키는 사람의 경우와 마찬가지로—, '달걀흰자 단백질 + IgE'와 대식세포의 결합으로 인해 대식세포가 활성화되어 화학물질을 분비하는 것으로 나타났다. 달걀흰자 단백질에 대응한 이 같은 반응은, 연구팀이 생쥐를 연구한 4주 동안 지속되었다. 또한 그것은 바르바라가 15년 전 관찰한 '비만세포와 인근의 腸뉴런 간의 상호작용'의 중요성을 새삼 깨닫게 했다. 다시 말해서, "비만세포가 화학물질을 분비하면 인근의 뉴런이 과민반응을 보이고 흥분을 더 잘하게 되는데, 신체는 그것을 통증으로 해석하게 된다"는 것이다.

"이번 연구는 사람들로 하여금 'IBS 관련 통증은 생물학에 기인한다'는 아이디어에 귀를 기울이게 한다"고 시카고 대학교의 바나 자브리(소아 위장벽학, 점막 면역학)는 말했다. 자브리는 이와 비슷한 관점에서 셀리악병(celiac disease)—글루텐 불내성(gluten intolerance)—을 연구하여, 2019년 동료들과 함께 "글루텐을 섭취는 강력한 면역반응을 초래하여, 복통이나 구역질과 같은 복부 증상을 추동한다"는 내용의 논문을 발표했다(참고 4).

뵉스텐스는 한 가지 핵심적인 차이점(면역반응이 腸에 국한되었다)을 들어, 이번 연구에서 생쥐가 경험한 것은 식품 알레르기가 아니라고 지적했다. 즉, 땅콩이나 우유에 알레르기가 있는 사람들의 경우에는 IgE가 혈류를 순환하기 때문에, 알레르기 반응이 전신증상을 초래할 수 있다. 그런데 이번 연구에 사용된 생쥐의 경우, 혈액검사에서 (달걀흰자 알레르기를 시사하는) IgE가 검출되지 않았다고 한다.

그렇다면, 이번 연구결과가 인간 IBS 환자에게도 적용될까? 궁금증을 해결하기 위해, 뵉스텐스는 먼저 12명의 IBS 환자들을 대상으로 4가지 흔한 식품 알레르기(우유, 글루텐, 밀, 땅콩 알레르기) 검사를 실시했다. 그 결과 모두 음성판정이 나왔다. 다음으로, 연구팀은 네 가지 알레르기 항원(allergen)을 그들의 직장(直腸)에 투여했다. 그랬더니 모든 지원자들은 네 가지 항원 중 하나 이상에 대해 국지적인 면역반응(국지적인 부종과 비만세포 활성화)을 일으켰다. 마지막으로, 8명의 건강한 사람들을 대상으로 동일한 알레르기 검사를 실시했더니, 그중 2명만이 땅콩이나 글루텐에 대한 경계성 腸반응(borderline gut reaction)을 일으키는 것으로 나타났다. (이 두 사람은 아무런 증상을 경험하지 않았다. 뵉스텐스는 나머지 6명 중 일부도 경미한 반응을 일으켰지만, 腸이 관용을 베풀었을 거라고 생각하고 있다.) 연구팀은 이상의 연구결과를 1월 13일 《Nature》에 발표했다(참고 5).

저자들에 의하면, IBS 환자 중 23%가 대변검사에서 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 양성판정을 받은 데 반해, 건강한 사람은 9%만이 양성판정을 받았다고 한다. 이는 흥미롭다. 왜냐하면 S. 아우레우스는 초항원(superantigen)—T세포의 비특이적 활성화와 관련된 항원—의 주요 세균원천 중 하나이기 때문이다(참고 6). 아니나 다를까. IBS 환자의 대변 샘플 중 47%에서 하나 이상의 초항원이 검출된 데 반해, 건강한 사람의 대변샘플 중에서는 17%만이 하나 이상의 초항원에 대해 양성판정을 받았다. 이는 '선행감염'과 '초항원의 존재'가 면역계의 반응을 감작화(priming) 함으로써 일부 IBS 환자의 복통을 촉진한다는 것을 시사한다.

"이번 연구는 매우 참신하며, 많은 것을 생각하게 한다." 록펠러 대학교의 대니얼 무시다(면역학)는 말했다. 그에 의하면, 이번 연구는 많은 새로운 의문을 제기한다고 한다. ① 만약 생쥐의 국지적인 IgE 반응이 인간 IBS 환자에게서도 일어난다면, 그게 특정 식품에 특이적일까, 아니면 더욱 일반적일까? ② 두 번째 의문은 치료법과 관련된 것이다. 현행 IBS 치료법은 대증요법에 치중하고 있다. 왜냐하면 IBS의 원인이 애매모호하기 때문이다. 그러나 비만세포와 (최소한 일부 증례에서) IgE가 IBS의 증상을 추동한다면, 그것들을 겨냥하는 면역요법도 유용할까?

③ 마지막으로, 그런 면역반응이 상이한 유형의 IBS에서도 발생할까? 감염에 의해 유도된 IBS는 한 가지 범주일 뿐이며, 다른 유형의 IBS(이를테면 스트레스와 관련된 IBS)도 존재한다. 뵉스텐스는 현재 세 번째 의문을 해결하기 위한 연구를 진행하고 있다. 그는 생쥐를 대상으로, '스트레스 하나만으로도 腸에서 유사한 면역반응을 유도할 수 있는지'를 연구하고 있다.
 

☞ 이번 연구의 하이라이트: 무해한 식품에 대한 면역반응이 통증을 초래한다(참고 7)

Aguilera-Lizarraga et al.은 1월 13일 《Nature》에 발표한 연구에서, 종전에 알려지지 않았던 복통의 원인을 밝혀냈다고 보고했다.

a. 腸에 존재하는 면역세포들(비만세포 포함)은 히스타민 분자를 포함하고 있지만, 평소에는 식품이나 腸에 상주하는 미생물(공생세균)을 겨냥하지 않는다. 그러나 만약 생쥐가 시트로박터 로덴티움(Citrobacter rodentium)에 감염되어, 장벽(腸壁)이 허물어져(장세포가 연결성을 상실하여) 식품과 세균이 장강(腸腔)을 떠나 체내로 들어간다면, 면역세포가 행동을 개시한다. 면역세포는 방어용 분자(defence molecule)를 분비함으로써 C. 로덴티움을 겨냥할 뿐만 아니라, 식품을 인식하는 항체를 생성함으로써 유해한 식품을 겨냥한다. 감염의 결과 통증이 발생하게 된다.

b. 감염이 끝난 후, 허물어진 장벽의 수리가 시작된다. 비만세포는 뉴런에 가까이 접근함으로써 (식품에 반응하도록) 감작되어, 식품의 단편(이를 항원이라고 한다)을 인식하는 수용체(이 수용체는 a에서 만들어진 항체에 기반하여 생성된다)를 발현한다.

c. 나중에, a에서 섭취했던 식품을 다시 섭취한다면, 비만세포가 그것을 인식하여 탈과립(degranulation)이라는 과정을 거쳐 히스타민을 분비한다, 히스타민은 감각뉴런의 히스타민 수용체에 결합한 후, 그것을 활성화하여 통증을 초래한다.

무해한 식품에 대한 면역반응이 통증을 초래한다
(이미지를 누르시면, 원본 이미지를 보실 수 있습니다.)


※ 참고문헌
1. https://nieuws.kuleuven.be/en/content/2021/scientists-reveal-mechanism-that-causes-irritable-bowel-syndrome
2. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(06)02519-4/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F
3. https://doi.org/10.1053%2Fj.gastro.2009.02.074
4. https://advances.sciencemag.org/content/5/8/eaaw7756
5. https://www.nature.com/articles/s41586-020-03118-2
6. https://doi.org/10.1038%2Fnrmicro3521
7. https://www.nature.com/articles/d41586-020-03661-y

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2021/01/what-causes-ibs-pain-it-may-be-local-immune-reaction

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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