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초고감도 생체 분자 검출용 디지털 라만 분광 기술 개발...다양한 분자 진단, 약물 및 암 치료 모니터링, 모바일 헬스케어 기기 등에 활용 기대
Bio통신원(KAIST)
KAIST 바이오및뇌공학과 정기훈 교수 연구팀이 생체 분자의 광학 검출의 기술적 장벽인 신호대잡음비를 1,000배 이상, 검출한계를 기존 대비 10억 배인 아토몰(10-18 mole) 단위까지 향상시키는 디지털 코드 *라만 분광 기술을 개발했다고 15일 밝혔다.
☞ 라만 분광법(Raman spectroscopy): 특정 분자에 레이저를 쏘았을 때, 그 분자 전자의 에너지준위 차이만큼 에너지를 흡수하는 현상을 통해 분자의 종류를 알아내는 방법이다.
연구진은 통신 분야에서 잘 알려진 대역 확산기술(CDMA)을 생분자화합물의 라만 분광 검출법에 적용했다. 디지털 코드화된 레이저광원을 이용해 모든 잡음신호를 제거하고, 생화합물의 고순도 라만 분광 신호를 복원함으로써, 극저농도의 생분자화합물을 형광 표지 없이 정확하게 분석했다. 이러한 디지털 코드 라만 분광 기술은 다양한 분자진단, 약물 및 암 치료 모니터링뿐 아니라 현장 진단용 광학 진단기기나 모바일 헬스케어 기기에도 활용이 가능할 것으로 크게 기대된다.
KAIST 바이오및뇌공학과 이원경 박사과정이 제 1저자로 참여한 이번 연구는 `네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 1월 8일 字 온라인판에 발표됐다. (논문명: Spread Spectrum SERS allows label-free detection of attomolar neurotransmitters)
알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증 등의 뇌세포와 관련된 신경 질환은 뇌세포에서 만들어지는 신경전달물질이 적절히 분비되지 않거나 불균형으로 분비돼 발생하는 질병으로, 최근에는 발병과 직간접적인 사망자가 급증하고 있으나 치료가 쉽지 않다. 신경전달물질은 뉴런의 축색 돌기 말단에서 분비돼 시냅스 갭을 통과한 후 다른 뉴런에 신호를 전달하는 물질로, 결합하는 수용체의 화학적 성질에 따라 기능이 다르고, 발생하는 질병도 다양하다.
알츠하이머병 환자들은 신경전달물질 가운데 아세틸콜린이 부족하거나 글루탐산염이 높은 특징이 있고, 도파민이 부족하면 몸이 굳어지며 떨리는 파킨슨병에 걸리기 쉽고 조현병이나 주의력 결핍 과잉 행동장애와 같은 정신질환의 원인이 된다. 신경전달물질과 관련된 신경 질환은 특정 수용체 작용제나 수용체 길항체로 치료를 하는데, 효과는 그다지 성공적이지 않다. 따라서 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 질환의 조기 진단을 위해서 적절한 신경전달물질의 적절한 분비를 위한 지속적인 신경전달물질 농도 변화를 모니터링하는 것이 매우 중요하다.
극저농도의 신경전달물질을 간편하면서도 정확하게 측정할 수 있다면 신경계 질환의 조기 진단율을 크게 높일 수 있고 신경 질환 환자의 치료 추적 관리에 큰 도움을 줄 수 있다. 하지만 신경전달물질 기반의 기존 신경 질환 진단기술은 양전자 방출 단층촬영(PET), 표면증강라만분광(SERS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 형광 표지 기반 센서로 측정해 분석하는 방식이다. 이러한 기존 신경 질환 진단기술은 검출한계가 나노몰(10-9 mole) 이상에 그치며, 시료 전처리 단계가 복잡하고 측정 시간이 오래 걸리는 한계가 있다.
연구팀은 문제 해결을 위해 대역확산 통신기술의 뛰어난 잡음 제거 기술을 생체 분자 검출에 적용해 레이저 출력 변동, 수신기 자체 잡음 등의 시스템 잡음과 표적 분자 이외의 분자 신호를 효율적으로 제거하고 표적 생체 분자 신호만 선택적으로 복원했다. 그 결과 생체 분자 신호의 신호대잡음비를 증가시켜 더욱 정밀한 검출한계를 달성했다.
대역확산 기반 디지털 코드 분광 기술은 직교성을 가지는 확산 코드로 암호화된 빛으로 생체 분자를 높은 에너지로 이동시켜 생체 분자에서 산란돼 나오는 빛을 다시 확산 코드로 복호화한다. 이러한 과정을 거쳐 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원해 질병 및 건강 진단 지표, 유전 물질 검출 등에 응용할 수 있다.
또한 직교성을 가지는 확산 코드는 기존의 다른 신호처리 기술보다 잡음을 제거하는 성능이 우수해 신호대잡음비와 검출한계, 시간해상도를 최고 수준으로 끌어올릴 수 있다.
연구팀이 개발한 대역확산 라만 분광 기술은 물질의 고유진동 지문을 측정하는 성분 분석과 전처리가 필요하지 않다는 라만 분광 기술의 장점을 그대로 유지하면서 기존의 기술적 한계인 낮은 신호대잡음비와 검출한계를 극복하는 기술로, 바이오 이미징, 현미경, 바이오 마커 센서, 약물 모니터링, 암 조직 검사 등의 다양한 분야에 활용될 수 있다.
연구팀은 대역확산 분광 기술과 표면증강 라만 분광법(Surface-enhanced Raman spectroscopy)을 접목시켜 별도의 표지 없이도 5종의 신경전달물질을 아토 몰 농도에서 검출해 기존 검출한계를 10억(109)배 향상시켰으며, 신호대잡음비가 1,000배 이상 증가함을 확인했다.
제1 저자인 이원경 박사과정은 "고감도 분자 진단을 위해 통신 분야의 최첨단 기술인 대역확산 기술을 접목한 차세대 디지털 코드 라만 분광 기술을 최초로 제안했으며, 이 방법으로 기존 생체 분자 검출 기술의 장벽을 해결하고 기존 기술의 신경전달물질 검출한계를 획기적으로 향상시켰다ˮ며 "고감도 소형 분광기로 신속하고 간단하게 현장 진단이 가능하고 다양한 분야에 활용될 수 있어 파급효과가 크다ˮ고 말했다.
정기훈 교수는 "이번 결과를 바탕으로 향후 휴대용으로 소형화를 진행하면 낮은 비용으로 무표지 초고감도 생체 분자 분석 및 신속한 현장 진단이 가능해질 것이다ˮ며 "또한 신경전달물질뿐 아니라 다양한 생화합물 검출, 바이러스 검출, 신약평가분야에 크게 활용될수 있을 것이다ˮ고 말했다.
한편, 한국연구재단 바이오기술개발사업, KAIST 코로나대응 과학기술뉴딜사업단과 범부처 전주기 의료기기 사업, 과학기술정보통신부 ETRI 연구개발지원사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 연구개요
1. 연구배경
뇌의 뉴런은 시냅스에서 신경 전달 물질을 방출하여 인접 뉴런에 정보를 전달하는데, 분비되는 신경 전달 물질의 정확한 양은 적절한 뇌 기능에 중요한 역할을 한다. 신경 전달 물질의 작은 농도 변화는 일부 뇌 질환을 일으키기 때문에 다양한 신경 전달 물질의 농도는 신경 질환 또는 장애의 조기 발견, 예후 및 실시간 추적을 위한 바이오 마커 역할을 한다. 특히, 도파민, 세로토닌, 아세틸 콜린, 가바, 글루타메이트와 같은 주요 신경 전달 물질은 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신 분열증, 사회적 불안, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD) 및 중추 신경계의 헌팅턴병과 밀접한 관련이 있다. 따라서 신경 전달 물질의 정량적 비표지 검출은 질병을 진단하고 치료를 하기 위한 신경학적 기능이나 장애를 이해하는데 중요한 역할을 한다. 그러나 신경질환 진단을 위한 신경전달물질 검출 기술은 양전자 방출 단층촬영 (PET), 표면증강라만분광 (SERS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 형광 표지 기반 센서로 측정하여 분석하는 방식이었다. 이러한 기존 신경질환 진단 기술은 낮은 신호대잡음비로 인하여 검출한계가 나노몰 (10-9 mole) 이상으로 높으며, 시료 전처리 단계가 복잡하고 측정 시간이 오래 걸리는 한계가 있다.
하지만 이번 연구팀이 개발한 대역확산 디지털 코드 분광 기술은 확산 코드로 변조된 빛으로 인코딩하여 생체분자를 여기시키고, 수신된 생체분자 신호를 자기 상관 및 교차 상관으로 디코딩하여 신경 전달 물질의 신호대잡음비를 크게 향상시켜 아토 몰 수준의 극저농도에서도 정량적 비표지 검출이 가능할 뿐만 아니라, 시료 전처리가 필요없어 신속하면서도 고감도의 생체분자 검출이 가능하다. 이를 통해 기존 신경 전달 물질 검출 기술의 한계를 극복하고 비표지 신경질환 조기진단이 가능하다.
2. 연구내용
KAIST 정기훈 교수 연구팀은 앞서 언급한 바와 같이, 생체 분자 검출의 기술적 장벽인 신호대잡음비를 1000배 이상, 검출한계를 아토몰 (10-18 mole)까지 향상시키는 대역확산 라만분광기술을 최초로 제안하여, 비표지 신경질환 조기진단 가능성을 입증했다. 대역확산 기반 디지털코드 분광 기술은 우수한 자기 상관 및 상호 상관 특성을 가지는 확산 코드로 인코딩된 빛으로 생체 분자를 여기시켜 생체 분자에서 산란되어 나오는 빛을 확산코드로 디코딩하여 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원하는 기술로, 모든 잡음 신호는 거의 0에 가까운 상호 상관으로 완전히 제거된다. 생체분자 신호 스펙트럼에서 잡음 제거는 신호대잡음비와 검출한계를 향상시킨다. 우선, 대역확산 라만분광기술로 1mM 농도의 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, 가바, 글루타메이트 5종의 신경전달물질을 별도의 표지없이 검출하였고, 기존 라만분광기술에 비해 1000배 이상 신호대잡음비가 증가함을 확인했다. 신경전달물질의 농도를 1 mM에서 1 aM까지 변화시켜가며 신경전달물질의 라만 스펙트럼을 측정하여, 5종의 신경전달물질의 검출한계가 아토몰(aM) 수준임을 확인하였으며, 신경질환 조기진단이 가능함을 보였다.
이번 연구의 결과를 바탕으로, 극저농도의 생체 분자의 특정 성분을 검출하여 고헤상도 바이오 영상 현미경, 진단 의학, 약물 검사 및 암 치료 모니터링에 응용 가능할 것으로 기대된다. 나아가, 신약 개발용 약물 스크리닝, 환경 지표 검사, 생리학적 기능 연구 등에도 크게 기여할 수 있을 것이라 기대된다.
그림 1. 대역확산 라만분광 기술 개념도. 직교성을 가지는 확산 코드로 인코딩된 빛으로 생체 분자를 여기시켜 생체 분자에서 산란되어 나오는 빛을 확산코드로 디코딩하여 표적 생체 분자의 산란 신호를 복원하는 기술로 잡음신호가 제거되어 신호대잡음비가 향상된다.
그림 2. 파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민 1 mM과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린 1 mM을 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 기존 표면증강라만분광 기술로 측정한 라만 스펙트럼에 비해 신호대잡음비가 1000 배 이상 증가했다.
그림 3. 파킨슨병과 관련된 신경전달물질인 도파민과 알츠하이머병과 관련된 신경전달물질인 아세틸콜린의 다양한 농도 (1 mM ~ 1 aM)에서 대역확산 라만분광 기술로 측정한 스펙트럼. 신경전달물질의 농도에 따라 라만 신호의 세기가 일관성 있게 변화하는 스펙트럼을 통해 신경전달물질의 식별 및 농도 변화를 대역확산 라만분광 기술로 검출 가능함을 보였다.
그림4. 대역확산 라만분광 기술로 측정한 5종의 신경전달물질에 대한 검출한계. 기존 표면증강라만분광 기술의 검출한계가 나노몰 (nM, 10-9) 이상임에 반해 대역확산 라만분광 기술의 검출한계는 aM (aM, 10-18)까지 향상되었으며, 비표지 신경질환 조기진단 가능성을 입증했다.
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