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알츠하이머 치매 극복을 위한 새로운 방향성 제시
의학약학 성균관대학교 (2021-01-14)

- 알츠하이머 치매의 신경세포괴사 조절기전 규명
- 오글루넥당화 조절을 통한 치매 예방/치료 효과 규명

   

성균관대학교 조동규 교수, 박진수 박사

<성균관대학교 조동규 교수, 박진수 박사>


성균관대학교 약학과 조동규 교수 연구팀이 알츠하이머 치매의 예방과 치료에 적용할 수 있는 새로운 연구결과를 발표했다. 연구팀은 오글루넥당화(O-GlcNAcylation)라는 단백질 변형을 통해 알츠하이머 치매에서 발생하는 신경세포괴사, 아밀로이드 축적, 뇌염증 및 인지기능 손상을 억제하는 새로운 기전을 규명했다.

알츠하이머 치매 환자의 뇌에는 정상인에 비해 오글루넥당화가 억제되어 있다. 이에 연구진은 오글루넥당화 정도와 알츠하이머 증상의 진행이 연관되어 있다는 사실에 주목해 감소된 오글루넥당화를 회복시키는 것이 신경세포의 괴사 프로그램(necroptosis)을 억제하고 다양한 치매 증상을 억제시킨다는 것을 최초로 증명했다.

이에 대한 기전으로, 알츠하이머 치매 환자 및 치매 동물모델의 뇌에는 신경괴사와 관련된 단백질들이 활성화가 되어 있고, 이들이 서로 응집된 상태로 세포막을 파괴하여 신경세포 사멸을 일으키는데, 오글루넥당화는 특이적으로 RIPK3라는 세포괴사 핵심 단백질에 직접 작용하여 세포괴사 프로그램을 억제한다.

또한 오글루넥당화 증가는 뇌 면역세포인 미세아교세포(microglia)에 의한 아밀로이드-베타 제거 능력을 촉진하고, 뇌 염증 반응, 질산화 스트레스, 비정상적인 미토콘드리아 축적과 같은 다양한 치매 병증들을 효과적으로 억제한다. 연구팀은 이러한 증거들을 바탕으로 오글루넥당화를 조절하는 것이 알츠하이머 치매를 극복할 수 있는 새로운 표적 기전임을 제시했다.

조동규 교수는 “오글루넥당화는 알츠하이머 치매를 비롯한 다양한 퇴행성뇌질환의 진행과 밀접한 연관이 있을 것으로 추측 된다”면서 “신경세포의 사멸을 억제하는 오글루넥당화의 역할을 밝힌 이번 연구는 알츠하이머 치매 및 퇴행성뇌질환을 극복하기 위한 새로운 방향성을 제시할 수 있을 것”이라고 밝혔다. 

연구결과는 ‘사이언스 어드벤시스(Science Advances)’에 1.14(목) 게재됐다. 이 연구는 한국뇌연구원 연구팀과의 공동연구를 통해 진행되었으며, 과학기술정보통신부 한국연구재단 중견연구사업 및 선도연구센터사업(MRC)의 지원으로 수행되었다.

    ※ 논문명 : O-GlcNAcylation ameliorates the pathological manifestations of Alzheimer's disease by inhibiting necroptosis
    ※ 저자 : 박진수(박사, 제1저자), 하희진(박사, 공동저자), 백승현(박사, 공동저자), 조윤석(박사과정, 공동저자), 김학균(박사과정, 공동저자), 설재훈(박사과정, 공동저자), 한지훈(박사과정, 공동저자), 이정미(박사과정, 공동저자), 김은애(박사과정, 공동저자), 김준식(박사과정, 공동저자), 조동규(교수, 교신저자)
 

알츠하이머 치매에서 오글루넥당화 회복에 따른 세포괴사 조절 기전

[그림 1] 알츠하이머 치매에서 오글루넥당화 회복에 따른 세포괴사 조절 기전
알츠하이머 치매 환자 뇌세포에서는 세포괴사단백질의 활성이 나타나며, 이들은 응집하여 세포벽을 붕괴시킴. 이에 따라 신경세포의 퇴화 및 사멸이 관찰됨. 아밀로이드-베타의 응집과 뇌염증 반응은 알츠하이머 치매의 진행에 따라 증가함(왼쪽).
하지만 오글루넥당화를 회복시킬 경우, 오글루넥당은 세포괴사를 일으키는 단백질 중 하나인 RIPK3에 직접적으로 붙어서 활성을 방해하며, 이에 따라 응집된 세포괴사단백질들은 감소하게 되고 신경세포의 사멸을 막음. 오글루넥당화는 뇌염증반응과 아밀로이드베타의 축적을 억제하였고, 비정상적인 미토콘드리아를 정상화시킴(오른쪽). 

 

알츠하이머 치매의 여러 병리학적 증상이 오글루넥당화에 의해 회복됨

[그림 2] 알츠하이머 치매의 여러 병리학적 증상이 오글루넥당화에 의해 회복됨
알츠하이머 치매의 대표적인 원인 물질인 아밀로이드-베타 (amyloid-beta)의 축적을 댑 염색법(DAB staining)으로 확인함(좌 상단). 검은 점들이 많을수록 축적이 심함. 오글루넥당화를 회복한 알츠하이머 치매 동물모델은 축적된 아밀로이드-베타가 감소함.
알츠하이머 치매에서 비정상화가 나타나는 미세아교세포의 변화를 면역염색법으로 확인함(좌 중, 하단). 오글루넥당화를 회복시키게 되면 과활성화 되어 있던 미세아교세포의 수가 감소하였으며, 상대적으로 아밀로이드-베타 근처에서 제거 활동을 하는 미세아교세포의 수는 증가하였음.
알츠하이머 치매에서 기능을 잃는 것으로 알려진 미토콘드리아를 투과 전자 현미경 (transmission elctron microscopy)으로 확인(우 상, 중단)하고, 기능적인 회복을 관찰함(우 하단). 알츠하이머 치매 모델에서 관찰되는 상대적으로 짧고 기능을 잃은 미토콘드리아가 오글루넥당화를 회복할 경우 줄어들고, 기능적으로도 정상적인 활성도를 가짐.

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