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난치성 위암의 새로운 치료 해법 찾았다
의학약학 한국생명공학연구원 (2021-01-13)

- 불포화지방산 합성경로에 따른 새로운 세포사멸경로 조절기전 원리 규명
- 향후 난치암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대

 

한국생명공학연구원 이상철 박사, 이은우 박사, 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사, 연세대학교 허용민 교수

<한국생명공학연구원 이상철 박사, 이은우 박사, 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사, 연세대학교 허용민 교수>


국내 연구진이 ‘페롭토시스’라는 새로운 세포사멸 기전을 이용한 난치성 위암의 효과적인 치료방안을 제시하고, 이에 대한 원인을 규명하였다. 향후 페롭토시스를 이용한 난치암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
  ※ 페롭토시스(Ferroptosis) : 세포막의 지질과산화로 인해 유도되는 철-의존적인 괴사성 세포사멸이다. 정상적인 세포 내에서는 지질 알코올로 환원되는 경로를 통해 독성을 완화시키는 것으로 알려져 있다.

한국생명공학연구원 대사제어연구센터 이상철/이은우 박사팀, 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사팀, 연세대학교 의과대학 허용민 교수팀(교신저자:이상철/이은우/황금숙/허용민, 제1저자: 이지윤/남미소/손혜영)이 공동으로 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업 및 한국생명공학연구원과 한국기초과학지원연구원의 기관주요사업의 지원으로 수행되었고, ‘PNAS’ 2020년 12월 7일자 온라인 판에 게재되었다.
(논문명 : Polyunsaturated fatty acid biosynthesis pathway determines ferroptosis sensitivity in gastric cancer)

위암(Gastric cancer)은 세계적인 암 사망의 주요 원인이며(매년 100만명 이상 암 발병 판정), 국내 암 사망자수에서도 3위에 올라와 있다. 현재 조기진단이나 수술 기술이 발달함에 따라 생존율은 높아지고 있지만, 아직 진행성 위암의 경우 효과적인 치료제가 없는 상황이다.

이러한 치료제 개발의 실패의 주요 원인은, 진행성 위암 중 중간엽(mesenchymal)세포의 특성을 지니는 암은 쉽게 전이가 되거나 기존 항암제에 내성을 지니며 재발하기 때문이다. 따라서, 중간엽형에 해당하는 환자들은 5년 생존률이 30% 미만으로 나타나는, 가장 예후가 나쁜 환자군으로 보고된 바 있다.
    ※ 중간엽 세포 : 수정란이 분열하여 생긴 중배엽에서 분화된 줄기세포의 한 종류로서 자기 복제 및 다양한 세포로의 분화가 가능함

현재 재발이나 전이된 위암을 치료하기 위한 다양한 연구가 활발히 진행되고 있지만 많은 부분이 아직까지 밝혀지지 않았다.

페롭토시스(Ferroptosis)는 세포막의 지질과산화에 의해 발생하는 철(Ferrous)-의존적 세포사멸 경로이며, 최근 항암제 내성암을 비롯한 다양한 난치암의 효과적인 세포사멸 경로로서 주목받고 있다.
  ※ 지질과산화(Lipid peroxidation) : 세포를 구성하는 세포막은 다양한 지질로 구성이 되어있으며, 지질과산화는 세포막에 불균형을 유발하며 세포사멸로 이끄는 원인이 될 수 있다. 특히 지질을 구성하는 불포화지방산은 활성산소에 의해 쉽게 과산화가 된다.
  ※ 철-의존적 세포사멸 : 철분을 조효소로 사용하여 활성산소 생성을 유도하는 세포사멸 경로

본 연구팀은 위암 환자의 전사체 정보를 기반으로 위암세포주들을 중간엽형(mesenchymal-type)과 상피형(epithelial-type)으로 분류 했을 때, 중간엽형 위암세포만이 페롭토시스 약물에 의해 죽는 것을 확인하였다.

이는 본 연구에서 발굴한 신규 유전자(ELOVL5, FADS1)가 중간엽형 위암세포주에서 페롭토시스 진행의 핵심 인지질 형성에 필수적이며, 지질과산화가 쉽게 일어날 수 있는 환경을 조성하여 위암세포를 잘 죽게 만들 수 있음을 규명한 것이다.

공동연구책임자인 허용민 교수는 “동 연구성과를 통해 향후 개발될 난치병 치료제는 위암 중에서도 기존의 표준 항암제로는 재발을 방지할 수 없는 난치성 위암에 효과가 있을 것으로 기대되며, 대사 신약 개발의 모델이 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

공동연구책임자인 이은우 박사는 “페롭토시스라는 새로운 세포사멸기전에서 불포화지방산 합성경로의 중요성을 밝힌 것”이라며, “새로이 발굴된 유전자(ELOVL5와 FADS1)가 항암제 반응성을 예측하는 중요한 단서가 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

공동연구책임자인 황금숙 박사는 “본 연구성과에서 불포화 지방산 합성경로 규명에 활용된 지질체학 및 대사추적 신기술은 앞으로 난치성 질환의 새로운 치료 타겟 발굴에 핵심적인 역할을 할 것이다.“고 밝혔다.

연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
위암(Gastric cancer)은 세계적인 암 사망의 주요 원인으로 매년 100만명 이상이 암 발병 판정을 받고 있으며, 국내 암 사망자수에서도 3위에 올라와 있다. 현재 수술 등 치료법이 발달함에 따라 생존율은 높아지고 있지만 5년이내 재발률이 80-90%이상으로 5년 생존율이 50%대로 낮은 편에 속하며, 재발이나 전이된 암의 경우 수술과 항암치료를 병행하고 있지만 아직까지 효과적인 치료제가 없는 상황이다.
○ 상피간엽이행(EMT, epithelial to mesenchymal transition)은 상피세포성 암이 중간엽세포 특성을 지닌 종양세포로 변형되는 것으로, 치료제 내성이나 암 전이를 유도하는 것으로 보고되고 있다.
○ 페롭토시스는 세포막의 지질과산화에 의해 유도되는 철-의존적인 세포사멸 경로이다. 정상적인 세포 내에서는 글루타티온(GSH) 과산화효소인 Glutathione Peroxidase 4 (GPX4)에 의해 과산화지질이 무독성 지질 알코올로 환원되어 세포의 생존을 유지하는 것으로 알려져 있다. 또한, 다양한 불포화지방산 중에서 특히 포스파티틸에탄올아민(Phosphatidylethanolamine; PE)에 결합된 아라키돈산(AA)과 아드렌산(AdA)에서 과산화가 많이 발생되며, 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 

□ 연구내용
○ 연구팀은 중간엽형(mesenchymal-type)위암세포가 페롭토시스 유도 약물에 민감하게 반응하여 잘 죽는 반면, 상피형(epithelial-type) 위암세포는 죽지 않는 것을 확인하고, 이들 세포들의 전사체 분석를 통해 중간엽형 세포에서 공통적으로 높은 발현을 보이는 다중불포화지방산 합성에 관여하는 두 유전자(ELOVL5, FADS1)를 발굴하였다.
○ 지질대사체(Lipidome) 분석을 통해, 중간엽형 세포들은 페롭토시스에 중요한 인지질인 PE-AA와 PE-AdA를 과량 함유하고 있는 것을 확인하였다.
○ 또한, 지질추적분석(Lipid tracing analysis)을 통해, 중간엽형 세포들은 필수지방산인 리놀렌산(Linoleic acid)으로부터 아라키돈산(AA) 및 아드렌산(AdA)을 합성하는 능력이 뛰어난 반면, 상피형 세포들은 전혀 합성하지 못하는 것을 확인하였다.
○ ELOVL5, FADS1의 역할을 규명하기 위해 CRISPR-Cas9 시스템을 이용하여 유전자 녹아웃(KO)을 진행하였고, 유전자가 결손된 위암세포주는 지방산 및 지질합성이 저하됨과 페롭토시스 유도 약물에 저항성을 보임을 확인하였다.
○ 반대로 ELOVL5, FADS1 두 유전자 발현이 낮은 상피형 위암세포주에 아라키돈산을 유입시키게 되면 페롭토시스 유도 약물에 민감하게 반응함을 확인하였다.
○ 이를 통해 다중불포화지방산 합성효소인 ELOVL5, FADS1이 지방산 합성을 통해 최종적으로 페롭토시스 반응성을 결정하는 주요 인자임을 밝혔다.
○ 마지막으로, 중간엽형 위암세포주들에서는 ELOVL5와 FADS1의 프로모터 부위에 메틸화가 없는 반면, 상피형 위암세포주에서는 많이 발견됨을 확인하였고, 따라서 두 유전자의 발현이 DNA메틸화에 의해 조절됨을 확인하였다.
○ 이를 통해, 향후 ELOVL5, FADS1의 항암제 내성 위암 진단 마커 또는 페롭토시스의 반응성 마커로서의 활용 가능성을 살펴볼 수 있었다.

□ 연구성과의 의미
▶  : ELOVL5, FADS1의 페롭토시스 세포사멸 조절 규명
○ ELOVL5와 FADS1이 리놀렌산으로부터 아라키돈산과 아드렌산을 합성하며, 페롭토시스 세포사멸 핵심지질인 포스파티딜아민 생성을 촉진하며 암세포의 사멸을 유도한다는 결과는 페롭토시스의 새로운 핵심조절인자를 밝힌 것으로 학문적으로 가치가 뛰어나다.

▶ 신규 타겟으로서의 ELOVL5, FADS1의 가치 검증 및 활용 방안 제시
○ ELOVL5와 FADS1이 페롭토시스 조절에 중요하다는 근거를 제시하고, 위암의 분자아형별 발현의 차이가 페롭토시스 반응성 차이를 결정한다는 연구 결과는, 향후 페롭토시스를 통한 항암제의 반응성 예측에 ELOVL5, FADS1의 발현이 중요할 것이라는 것을 제시한다.
○ 또한, 페롭토시스는 다양한 허혈성 질환(심근경색, 뇌질환 등)과 대사질환(비알콜성지방간염, 동맥경화) 등의 발생 및 진행에 핵심적인 역할을 하기 때문에, 불포화지방산 합성경로와 페롭토시스 조절을 통해 이들 질환의 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

 * ELOVL5 (Elongation of very long-chain fatty acid protein 5) : 다중불포화지방산 합성경로에서 지방산의 길이를 연장하는 기능을 함
 * FADS1 (Fatty acid desaturase 1) : 다중불포화지방산 합성경로에서 지방산에 이중결합을 추가하여 불포화시키는 기능을 함
 * PE (Phosphatidylethanolamine): 세포막에 존재하는 인지질의 한 형태. 주로 두 개의 지방산 체인과 결합하여 세포막에 존재함.
 * AA (Arachidonic acid, C20:4n-6) : ω-6 계열의 다중불포화지방산으로 FADS1 효소에 의해 디호모감마리놀렌산(DGLA)으로부터 합성됨
 * AdA (Adrenic acid, C22:4n-6) : ω-6 계열의 다중불포화지방산으로 ELOVL5 효소에 의해 아라키돈산(AA)으로부터 합성됨

연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 항암제 내성을 지니는 중간엽형 위암세포의 특이 유전자로 ELOVL5과 FADS1을 발굴
2. 이 두 유전자의 발현이 페롭토시스라는 최근 발견된 세포사멸에 진행에 핵심역할을 함을 규명

어디에 쓸 수 있나

1. 페롭토시스 유도제는 차세대 항암제로서 다양한 시도가 되고 있는데, 본 연구에서 발견한 두 유전자의 발현이 페롭토시스의 반응성을 예측하는 마커로 사용될 수 있음
2. 두 유전자의 발현을 제어함으로써, 심근경색, 뇌질환, 동맥경화 등 다양한 질환의 치료기술 개발에 사용 가능 

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 암 치료의 새로운 개념과 치료표적을 제시하는 기초연구로서, 치료제 후보물질 발굴 및 임상 단계의 시도와 속도에 따라 실용화 소요시간이 결정될 것

실용화를 위한 과제는

다양한 페롭토시스 유도제들이 개발되었지만, 아직 임상에 진입한 약물은 없는 상황임. 따라서, 새로운 약물 개발 및 다중화를 통해 임상에 사용할 수 있는 약물 개발이 시급함. 또한, 페롭토시스 내성 기전에 대한 기초연구를 통해, 페롭토시스를 극대화 할 수 있는 병용약물의 개발이 필요함.

연구를 시작한 계기는

페롭토시스라는 세포사멸은 2012년에 처음 소개된 만큼, 잘 알려지지 않은 세포사멸 경로이지만 2017년에 항암제 내성암에 효과적이라는 Nature 논문의 발표 이후 이를 이용한 항암치료법 개발이 전 세계적으로 진행되고 있음. 본 연구진도 마침 2017년 연세대 의과대학과 항암제 내성암 치료전략에 대한 공동연구를 기획 중에 있었는데, 본 논문을 참고하여 페롭토시스를 적용하기로 전략을 바꾸게 되었음.

에피소드가 있다면

ELOVL5 단백질을 검출하기 위해 western blot 분석을 했을 때, 단백질이 원래 크기보다 매우 큰 형태로 나타났었고, 다양한 실험을 통해 ELOVL5 단백질이라는 것을 증명했음에도 불구하고, 이를 리뷰어가 끝까지 문제 삼는 바람에 게재 승인을 받지 못할 까 걱정했었다. 그러나, 이 단백질을 샘플을 끓이면 단백질이 응집되어서 나타하는 현상임을 두 번째 리비전 과정 중에서 뒤늦게 발견하고 나서야, 논문이 간단히 마무리 되었다.

꼭 이루고 싶은 목표는

페롭토시스를 이용하여 암 뿐만 아니라 관련 허혈성질환, 대사질환들의 치료제 개발에 기여하고 싶음

신진연구자를 위한 한마디

본 연구는 연세대 의과대학의 유전체 정보와 한국기초과학지원연구원의 지질대사체 분석을 통해 얻어진 결과 임. 또한 KAIST에서 녹아웃 세포제작을 지원해 주었고, 많은 분들의 조언을 통해 좋은 결과를 얻을 수 있었음. 주변의 좋은 공동연구자들을 만나는 것이 연구를 즐겁게 효율적으로 할 수 있는 것 같음

 

다중불포화지방산 합성경로 및 지질과산과에 의한 페롭토시스 세포 사멸 기작

그림 1. 다중불포화지방산 합성경로 및 지질과산과에 의한 페롭토시스 세포 사멸 기작.
(오른쪽)   기존에 알려진 조절인자. 아라키돈산(AA)과 아드렌산(AdA)은 지질합성 효소(ACSL4, LPCAT3)에 의해 세포막에 존재하며, 지질과산화효소(PEBP1, LOXs)에 의해 과산화되어 축적됨에 따라 세포막을 파괴하고, 세포사멸에 이르게 됨
(왼쪽) 신규 조절인자. 아라키돈산(AA)과 아드렌산(AdA)은 다중불포화지방산 합성효소(ELOVL5, FADS1)를 통해 세포 내에서 합성이 되며, 이 효소의 발현 여부에 따라 세포사멸 반응성이 결정 됨

위암세포의 분자아형별 페롭토시스 유도약물에 대한 반응성

그림 2. (A)  위암세포의 분자아형별 페롭토시스 유도약물에 대한 반응성
(B) 전사체 분석을 통해 중간엽형(mesenchymal-type) 위암세포주 특이적 유전자로 ELOVL5와 FADS1 발굴
(C) 지질대사체 분석을 통해 중간엽형(mesenchymal-type) 위암세포주 특이적 지질로 AA, AdA, PE-AdA 동정

 

ELOVL5 또는 FADS1 유전자는 페롭토시스에 필수적인 역할을 함

그림 3. ELOVL5 또는 FADS1 유전자는 페롭토시스에 필수적인 역할을 함           
(A) ELOVL5 또는 FADS1 유전자가 결손된 중간엽형 위암세포에서 페롭토시스 저항성 증가
(B) ELOVL5 또는 FADS1 유전자가 결손된 중간엽형 위암세포는 페롭토시스 관련 지질을 적게 함유함

다중불포화지방산의 유무가 페롭토시스 반응성을 결정 함

그림 4. 다중불포화지방산의 유무가 페롭토시스 반응성을 결정 함. 상피형(intestinal-type) 위암세포주에 아라키돈산(AA)을 첨가하면, 페롭토시스 저항성이 극복 됨.

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