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바이오통신원   
두개골 훼손 없이 신경망 관찰하는 새로운 현미경 개발
생명과학 기초과학연구원 (2020-12-04)

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<IBS 최원식 부연구단장(고려대), 윤석찬 연구교수, 이호준 연구원(고려대)> 


기초과학연구원(IBS) 분자 분광학 및 동력학 연구단(단장 조민행) 최원식 부연구단장(고려대 물리학과 교수) 연구팀은 쥐의 두개골을 관통해 신경망 구조를 고해상도로 이미징할 수 있는 새로운 광학 현미경 기술을 개발했다.

빛이 생체 조직을 투과할 때 직진광과 산란광이라는 두 종류의 빛이 생겨난다. 직진광은 생체 조직의 영향 없이 직진하는 빛이며, 이를 이용해 물체의 이미지를 획득할 수 있다. 반면, 산란광은 생체 조직 내 세포나 세포소기관에 의해 진행 방향이 무작위로 굴절된 빛이어서 이미지 획득을 방해한다.

생체조직 깊은 곳으로 빛을 전파하면 직진광에 비해 산란광이 매우 강해져 이미지 정보가 흐려진다. 생체 조직이 마치 안개처럼 내부를 보기 어렵게 만드는 것이다. 게다가 산란 매질을 지나면서 직진광의 전파 속도가 각도에 따라 달라지는 광학 수차가 발생하는데, 이는 이미지의 대조나 해상도를 떨어뜨린다.

뼈 조직은 내부에 미세한 구조들이 많아 빛의 산란이 심하고, 복잡한 광학적 수차를 유발한다. 이 때문에 광학 현미경으로 두개골 아래의 뇌 조직을 관찰하면, 이미지가 크게 왜곡되고 노이즈가 심해 물체의 구조를 알아보기조차 어려웠다. 지금까지는 두개골을 제거하거나 얇게 갈아내야만 뇌 조직의 신경망을 연구할 수 있었다.

연구진은 ‘반사행렬 현미경’을 새롭게 개발해 기존 현미경의 한계를 획기적으로 개선했다. 반사행렬 현미경은 빛의 초점에서만 신호를 획득하는 것이 아니라 초점으로부터 산란된 모든 빛을 측정하도록 설계됐다. 여기에 연구진이 독자적으로 개발한 알고리즘을 적용해 직진광만을 선택적으로 추출했다. 이를 통해 기존 공초점 현미경으로는 전혀 관찰할 수 없었던 약 1 마이크로미터 굵기의 가는 뇌 속의 미엘린 신경섬유들을 관측할 수 있었다.

공동 제1저자인 이호준 학생연구원은 “생명과학 분야 연구에 많이 사용되는 공초점 현미경이나 이광자 현미경에 반사행렬 현미경 시스템을 접목하면 광학 수차를 획기적으로 개선할 수 있다”고 설명했다.

실제로 연구진은 이광자 현미경에 반사행렬 시스템을 접목한 결과, 세계 최초로 쥐의 두개골 훼손 없이 신경세포의 수상돌기 가시(dendritic spine)의 고해상도 형광 이미지를 얻는 데 성공했다. 신경세포의 수상돌기 가시는 생물학적으로 매우 중요하지만, 그 구조가 미세해 기존 현미경 기술로는 두개골을 제거해야만 관찰 가능했다.

공동 제1저자인 윤석찬 연구교수는 “반사행렬 현미경은 조직 내부 우리가 원하는 위치에 빛 에너지를 집중시키는 기술”이라며 “기존 관찰이 힘들었던 생체 조직 내부 구조를 정밀하게 연구할 수 있어 신경과학 연구의 발전을 견인할 것으로 기대된다”고 말했다.

최원식 부연구단장은 “실제 의료현장에서 사용할 수 있도록 현미경을 소형화하고, 이미징 속도를 증가시키는 연구를 진행하고 있다”며 “광학 수차를 보정할 수 있는 방법을 더욱 발전시켜 빛의 산란 현상에 대한 이해를 확장하고, 질병의 실시간 조기 진단 등 의생명 분야 활용 범위를 넓혀나갈 것”이라고 말했다.

연구결과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.121) 11월 12일자 온라인 판에 게재됐다.


연구 추가설명

논문명
Laser scanning reflection-matrix microscopy for aberration-free imaging through intact mouse skull
Nature Communications

저자정보
Seokchan Yoon, Hojun Lee, Jin Hee Hong, Yong-Sik Lim and Wonshik Choi
연구이야기

[연구 배경] 두꺼운 생체 조직에서는 이를 통과해 진행하는 빛의 강한 산란과 왜곡으로 인해 고해상도의 선명한 이미지를 얻을 수 없다는 한계가 있었다. 이러한 이유로 기존 광학현미경으로는 쥐 두개골 같은 매질 아래의 신경망을 관찰하기 어려웠다. 기존 광학현미경의 한계를 근본적으로 뛰어넘는 새로운 이미징 기술이 필요하다는 점에서 연구를 시작하게 됐다.

[어려웠던 점] 내부에 미세한 구조들이 많은 쥐 두개골 같은 매질은 빛의 산란이 심하고, 비균질하여 매우 복잡한 광학적 수차를 유발한다. 그래서 두개골을 투과하여 고해상도 이미징을 시도하면 이미지 결과가 매우 왜곡되거나 심지어 노이즈가 심해 알아볼 수조차 없다. 이 때문에 우리 연구진은 두개골을 제거하지 않고도 그 아래 조직의 미세구조를 이미징할 수 있는 기술 개발을 시작했다.

[성과 차별점] 본 연구진은 이러한 생체 조직 내에서 발생하는 빛의 산란 및 광학 수차에 의한 이미지 왜곡을 바로잡음으로써 두꺼운 조직 내의 미세 구조도 광학 회절 한계 분해능의 고해상도 이미지를 획득할 수 있는 새로운 현미경 기술을 개발하였다. 이 기술을 이용하여 살아있는 쥐의 두개골을 제거하지 않고 통과하여 뇌 안의 마이엘린 신경섬유 구조와 신경세포 수상돌기 구조를 1마이크로미터 이하의 고해상도로 이미징하는데 성공하였다.

[향후 연구계획] 이는 향후 소동물을 이용한 신경게 형성 과정 및 신경계 질환 연구 등에 활용할 수 있는 중요한 기술로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

반사행렬 현미경의 작동 개요

[그림 1] 반사행렬 현미경의 작동 개요
IBS 분자 분광학 및 동력학 연구단 연구진이 개발한 ‘반사행렬 현미경’의 작동원리. 기존의 공초점 현미경을 기반으로 반사파의 파면을 측정하기 위해서 기준 단을 삽입하였다. 또한 측정 장비로는 카메라를 사용해 간섭 이미지를 측정할 수 있도록 하였고, 샘플 단 중간에 Spatial Light Modulator(SLM)을 삽입함으로써 물리적으로 파면을 제어할 수 있게 하였다.

반사행렬 현미경의 작동 원리

[그림 2] 반사행렬 현미경의 작동 원리
연구진은 공초점 조명 방식을 도입하여 수차를 야기하는 미디엄 아래의 타깃에서 반사되어 돌아오는 신호를 측정하였다(a). 수차를 보정하기 전의 기존 광학 현미경 기법을 측정한 이미지는 왜곡되어 거의 알아볼 수가 없다(b). 하지만 연구진이 개발한 알고리즘을 적용하면 (c) 그림과 같이 고해상도 이미지를 복원할 수 있다.

반사행렬 현미경으로 쥐의 신경망을 관찰하는 실험

[그림 3] 반사행렬 현미경으로 쥐의 신경망을 관찰하는 실험
연구진이 개발한 알고리즘을 두개골을 제거하지 않은 쥐의 신경망을 이미징하는 데 적용하였다. 수차를 보정하기 전의 기존 광학 현미경 기법을 측정한 이미지는 왜곡되고 노이즈의 신호가 묻혀 알아볼 수가 없다(b). 하지만 연구진이 개발한 알고리즘을 적용하면 (c) 그림과 같이 고해상도 신경망 이미지를 복원할 수 있다. (d)는 각 위치에서 알고리즘이 찾은 파면 왜곡 정도를 보여준다.

반사행렬 현미경을 이광자 현미경에 접목한 실험

[그림 4] 반사행렬 현미경을 이광자 현미경에 접목한 실험
이광자 현미경만을 이용해 신경망을 관찰한 경우(a, b)에 비해 반사행렬 현미경을 접목하여 신경망을 관찰했을 때 획기적으로 선명한 이미지를 획득할 수 있음을 알 수 있다.

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