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[바이오토픽] 항바이러스 항체요법(antiviral antibody therapy)의 새로운 전략: 「Fc 도메인」 최적화
의학약학 양병찬 (2020-11-23)

COVID-19 팬데믹이 전 세계적으로 극성을 부리는 가운데, 항(抗)바이러스 치료법에 대한 관심은 과거 어느 때보다도 고조되어 있다. 항체는 그 중심에 서 있으며, 항체 본연의 기능을 더욱 잘 수행할 수 있도록 「Fc 도메인」을 가공(최적화)하는 기술은 항바이러스 치료법의 선택 폭을 늘릴 것으로 기대된다.
 

항바이러스 항체요법(antiviral antibody therapy)의 새로운 전략: 「Fc 도메인」 최적화

ⓒ Wikipedia


▶ 항체(antibody)가 인간의 질병과 싸우는 데 사용된 것은 1890년대부터였다. 그 당시 독일의 생리학자 에밀 폰 베링은 (디프테리아균에 감염된) 토끼에게서 채취한 혈액을 이용해 디프테리아를 치료했지만, '세균을 겨냥하는 항체'가 유효성분(active ingredient)이라는 사실은 나중에 비로소 밝혀졌다. 놀랍게도 그런 혈청요법(serum therapy)은 오늘날에도 여전히 사용되고 있다. 예컨대 COVID-19에서 회복한 사람들이 기증한 혈액—정확한 명칭은 회복기혈장(convalescent plasma)이며, SARS-CoV-2에 대항하는 항체가 포함되어 있다—이 코로나바이러스에 감염된 환자를 치료하는 데 사용되고 있다. Bournazos et al.은 최근 《Nature》에 실린 논문(참고 1)에서, "인간의 항체를 가공함으로써 항바이러스 반응을 돕는 방법이 발달하여, 인간의 항바이러스 활성(antiviral activity)을 증강할 수 있게 되었다"고 보고했다.

항체는 소위 후천성면역계(adaptive branch immune system)를 구성하는 핵심 요소다. 후천성면역계는 항원(antigen)이라고 불리는 외래분자의 일부를 인식한 후, 다양한 면역과정을 동원하여 병원체가 제기한 위협을 중화(neutralization)한다. '폰 베링의 발견'에서 시작되어 '여러 번의 노벨상 수상'으로 이어진 과정을 통해, 항체의 조절·구조·기능이 많이 이해됨에 따라 항체의 임상적 사용은 기하급수적으로 증가했다(go.nature.com/3kltoq7). 그럼에도 불구하고, 항체를 조작·가공·개선하려는 노력은 매우 피상적인 수준에 머물러 있다.

「Fab 도메인(가변영역)」과 「Fc 도메인(불변영역)」은 진화적으로 보존된 '항체의 구조'를 대변하는 두 가지 요소다. 「Fab 도메인」은 가변적인 항원결합영역(ABR: antigen-binding region)을 보유하고 있는데, ABR은 항체마다 다르다. 그에 반해 「Fc 도메인」은 고정적인 구조여서, 항체들 사이에서 대체로 비슷하다. 「Fc 도메인」은 면역계의 다른 요소들과 상호작용을 하는데, 그중에는 다양한 면역/비면역 세포에서 발견되는 「Fc 수용체(Fc receptor)」라는 단백질군(群)이 포함되어 있다(참고 2). 예컨대 항체의 일종인 IgG는 「Fc 수용체」의 하위군(subfamily)인 FcγRs와 상호작용을 한다. FcγRs는 두 가지 부류로 나뉘는데, 하나는 촉진형 FcγRs(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa)이고 다른 하나는 억제형 FcγR(FcγRIIb)이다. 「Fc 도메인」과 FcγR의 상호작용(촉진형 상호작용과 억제형 상호작용)은 면역세포를 자극하거나 억제하므로, '촉진과 억제의 대차대조표'는 촉진형 FcγR과 억제형 FcγR을 모두 보유한 세포들의 반응을 결정한다(참고 2).
 

Fc-optimized antibodies elicit CD8 immunity to viral respiratory infection

항체는 두 가지 영역으로 구성되어 있다. 하나는 바이러스 등의 병원체에 결합하는 「Fab 영역」이고, 다른 하나는 다른 방어요소(effector cell)에 결합하는 「Fc 영역」이다. 지금껏 많은 항체요법 연구자들은 「Fab 도메인」을 최적화하는 데 치중해 왔다.

Bournazos et al.는 최근 《Nature》에 발표한 논문에서(참고 1), "항바이러스 항체의 「Fc 영역」을 가공하여 FcγRIIa라는 수용체 단백질에 결합하는 능력을 향상시킴으로써, 바이러스에 대항하는 능력을 향상시켰다"고 보고했다.

FcγRIIa는 수지상세포(DC: dendritic cell)라는 면역세포에서 발견되는데, DC는 CD40, CD80, CD96과 같은 방어력 강화 단백질을 발현한다. FcγRIIa에 결합한 항체는 신호전달을 촉발함으로써 DC의 성숙을 추동하여, CD40, CD80, CD86의 발현을 증가시킨다. DC의 「MHC 수용체」는 항원(antigen)이라고 불리는 바이러스 단편을 제시할 수 있다. 「CD8 T세포」(일명 '킬러 T세포')라고 불리는 면역세포의 수용체(TCR)는 바이러스의 항원을 인식하여, 킬러 T세포에게 '바이러스에 감염된 세포를 살해하라'는 명령을 내린다.

이상과 같은 모델에 기반한 연구를 통해, 저자들은 "가공된 항인플루엔자 항체(FcγRIIa에 결합하는 능력이 강화된 인플루엔자 항체)를 보유한 생쥐를 인플루엔자 바이러스에 노출시켰더니, 야생형 인플루엔자 항체(가공되지 않은 인플루엔자 항체)를 보유한 생쥐보다 인플루엔자를 더 잘 무찔렀다"고 보고했다.
 

A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2
이미지를 누르시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다.


항체는 감염에 대항하기 위해 임상에 처음 도입되었지만, 지금까지 (하나의 항원에 특이성을 가진 단클론항체가 혁혁한 공을 세운) 암과 자가면역질환 치료에 집중되었다. 예컨대 트라스트주맙(유방암 치료제인 허셉틴), 리툭시맙(자가면역질환과 혈액암 치료제), 아달리무맙(류마티스관절염 치료제인 휴미라)과 같은 블록버스터 약물들은 환자의 예후를 극적으로 바꿨다. 뒤이어 면역관문억제제(immune-checkpoint blocker)라는 항체들이 등장하여, 종양세포에 대항하는 면역반응의 족쇄를 풀었다. 이러한 성공에 힘입어, 「2019 글로벌 베스트셀러 약물 톱 10」중 일곱 개 약물을 항체가 휩쓸었다(참고 3).

이러한 임상적 성과는, 항체의 작용 메커니즘을 더욱 자세히 파헤치려는 노력에 기름을 부었다. 이는 'FcγRs가 「IgG 매개 기능(IgG-mediated function)」에서 핵심적인 역할을 수행한다'는 신속한 깨달음으로 귀결되었다. 그러나 곧이어 '모든 환자들이 최적반응을 보이는 것은 아니며, 더욱 효율적인 치료용 항체가 필요하다'는 사실이 명백해졌다. 그리하여 「Fc 가공(Fc engineering)의 시대」가 열려, 「Fc 도메인」의 핵심적인 아미노산 잔기와 당(糖)이 밝혀지고 변형됨으로써, 상이한 FcγRs과의 상호작용을 선택적으로 증가시키거나 감소시킬 수 있게 되었다(참고 4, 참고 5).

▶ 단클론항체의 사용이 증가함에 따라, '상이한 부류의 항체가 적절히 작동하려면, 각각 상이한 FcγR과 상호작용해야 한다'는 사실이 밝혀졌다. 예컨대, 종양세포를 겨냥하는 항체는 '종양을 살해하는 면역세포의 촉진형 FcγR'과 상호작용해야 하며, (면역세포의 TNF 수용체를 종종 겨냥하는) 면역자극항체(immunostimulatory antibody)는 면역세포의 억제형 FcγR과 상호작용해야 한다(참고 6). 그러나 다른 부류의 항체들은 FcγR과 상호작용하지 않고 적절히 작동한다. 이러한 지식은 항암제의 영역에서 '변형된 「Fc 도메인」을 보유하는 차세대 항체'의 개발을 뒷받침했다. 예컨대 아테졸리주맙(atezolizumab)과 더발루맙(durvalumab)의 「Fc 도메인」은 FcγRs와의 상호작용이 최소화되도록 가공되었고, 모가물리주맙(mogamulizumab)과 오비누투주맙(obinutuzumab)의 「Fc 도메인」은 FcγRIIIa와의 상호작용(결합친화성)이 증가하도록 가공되었다(참고 4).

그와 대조적으로, FcγRs가 항바이러스 항체요법(antiviral antibody therapy)에서 차지하는 위치는 아직 제대로 연구되지 않았다(참고 7). 지금껏 많은 연구자들은 「Fab 도메인」을 최적화하는 데 치중해 왔다. 즉, 그들은 바이러스에 태그를 붙여 세포 안으로 침입하는 것을 막음으로써, 바이러스의 복제와 전파를 중단시키는 데 골몰해 왔다. 그러나 다양한 바이러스 모델을 이용한 연구에서, 「Fc 도메인」은 항바이러스 요법을 최적화하는 데 필요한 것으로 밝혀졌다(참고 7). Bournazos et al.은 인간화된 생쥐(생쥐의 FcγR를 인간의 FcγR로 대체한 생쥐)를 이용한 연구에서, "「Fc 도메인」이 FcγRs(특히 FcγRIIa)에 잘 결합할 때, (바이러스의 표면에 발현된 다양한 항원에 결합하도록 설계된) 항인플루엔자 항체(anti-influenza antibody)의 치료효과가 향상된다"고 보고했다.

FcγRIIa는 항원제시세포(APC: antigen presenting cell)에 발현되어, T세포 등에 의해 펼쳐지는 후천성면역반응(adaptive defence response)을 가속화하는 역할을 수행한다. 그런데 Bournazos et al.이 항인플루엔자 항체의 「Fc 도메인」을 제2의 촉진형 FcγRIIa(많은 '종양을 겨냥하는 단클론항체'의 활성을 매개하는 것으로 알려진 FcγRIIa; 참고 8)과 선택적으로 상호작용하도록 가공했더니, 흥미로운 결과가 나왔다. '가공된 「Fc 도메인」을 보유한 항체'의 효능이 '야생형 항인플루엔자 IgG(가공되지 않은 「Fc 도메인」을 보유한 항체)'보다 우수하지 않은 것으로 나타난 것이다. 이는 항종양항체(antitumour antibody)와 항바이러스항체(antiviral antibody)가 각각 다른 메커니즘을 경유하여 효능을 발휘한다는 것을 시사한다. 따라서 항종양항체의 사용을 최적화하려면 별도의 Fc 가공 접근방법(Fc-engineering approach)이 요구된다.

또한 저자들은 "야생형 항인플루엔자 IgG에 비해, FcγRIIa 친화성이 강화된 항체는 수지상세포(dendritic cell)라는 APC의 성숙을 더 잘 유도하며, in vivo 연구에서 CD8 T세포(바이러스에 감염된 세포 등을 살해하는 세포)의 반응을 촉진한다"는 사실을 발견했다(위의 그림 참조). 이는 촉진형 FcγRs가 APC의 항원제시능력을 향상시킨다는 것을 의미하며, FcγRIIa를 「항체 매개 항바이러스 방어선(antibody-mediated antiviral defence)의 핵심 수용체」로 부각시킨다.

FcγRIIa에 최적화된 항체(FcγRIIa-optimized antibody)가 다른 항바이러스 면역반응을 강화할 가능성도 있다. 그러나 가공된 항체를 투여받은 생쥐는 'B세포가 매개하는 바이러스에 대한 통상적인 항체반응'에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이는 (최소한 저자들의 감염모델에서) T세포 반응과 B세포 반응이 각각 별도로 조절된다는 것을 시사한다. 그렇다면 다른 단클론항체요법(예: 제2의 FcγRs를 겨냥하는 면역자극항체)을 추가할 경우, 통상적인 항체반응에 영향을 미치지 않으면서 '하나의 가공된 항체'를 사용하는 것보다 더욱 강력한 항바이러스 반응을 촉발할 수 있을 것으로 보인다.

▶ 항체의 활성을 증가시키는 데 이의를 제기하는 사람들도 있다. 그들의 주장을 요약하면, "진화는 영겁의 세월 동안 항체의 활성을 미조정해왔을 텐데, 지금에 와서 항체를 함부로 조작했다가는 원치 않는 결과를 초래할 수 있다"는 것이다. 일례로, 그들은 뎅기열과 같은 바이러스 감염병에서 관찰된 항체의존성향상(ADE: antibody-dependent enhancement)을 지적한다. ADE란, 일부 환자에서 '항체로 코팅된 바이러스'가 「IgG–FcγR 상호작용」을 통해 세포 안으로 침투함으로써 질병을 악화시키는 현상을 말한다(참고 9). Bournazos et al.은 자신들의 인플루엔자 모델(SARS-CoV-2와 마찬가지로 폐를 겨냥한다)에서, FcγRIIa로 인해 향상된 항체(FcγRIIa-enhanced antibody)가 통상적인 수준보다 높은 염증(이는 잠재적 독성의 지표다)이나 그 밖의 ADE 현상(예: 바이러스의 감염성 증가)을 초래하지 않는다는 사실을 발견했다. 이는 Bournazos et al.의 접근방법이 이러한 맥락에서 안전하다는 것을 시사한다.

다른 바이러스에 대해서도 그런 문제가 발생할 가능성을 배제할 수 없다. 예컨대 중증 COVID-19 환자의 전형적 특징은 과도한 염증(excessive inflammation)인데, ADE가 여기에 개입하는지 여부는 불확실하다. 만약 ADE가 개입한다면, Fc로 인해 향상된 항체(Fc-enhanced antibody)를 COVID-19 치료제로 사용할 경우 역효과를 초래할 수 있다. 그러나 회복기혈장을 이용한 COVID-19 치료가 성공했다는 것은, 그것이 기우임을 증명한다.
 

A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2

A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2
이미지를 누르시면 원본 이미지를 보실 수 있습니다.


생쥐연구에 기반하여 인간질병에 대한 결론을 도출하는 데 있어서, 우리는 신중을 기해야 한다. 설사 생쥐가 아닌 인간의 FcγR을 발현하도록 가공되었을지라도, 인간 FcγR의 발현패턴과 유전적 변이를 완벽하게 재현할 수는 없기 때문이다(참고 10). 이와 관련하여 주목할 것은, "인간의 경우 여러 개의 FcγR 변이(이들은 IgG에 대한 친화성이 각각 다르다)를 보유하고 있는데, 「FcγRIIa를 최적화한 단클론항체(FcγRIIa-optimized monoclonal antibody)」가 그런 변이를 보유한 사람들을 치료할 때 동일한 효과를 발휘하는지 불투명하다"는 것이다.

그럼에도 불구하고 '항바이러스 요법을 위한 「Fc 도메인」 가공'은 추구할 가치가 있는 유망한 전략이며, Bournazos et al.의 연구결과는 '임상시험을 목표로 한 계속적 연구'를 지지하게 한다. 북반구에 겨울철이 다가옴에 따라 '계절성 인플루엔자와 COVID-19 팬데믹의 이중고'가 우려되는 가운데, 두 가지 바이러스 감염병의 치료법을 모두 향상시킬 필요성은 날로 증가하고 있다.
 

※ 참고문헌
1. https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-2838-z
2. https://doi.org/10.1038%2Fnri2206
3. https://doi.org/10.1038%2Fd41573-020-00047-7
4. https://doi.org/10.3390%2Fantib9040064
5. https://doi.org/10.1074%2Fjbc.M009483200
6. https://doi.org/10.1182%2Fblood-2015-09-625343
7. https://doi.org/10.1586%2F14787210.2015.1079127
8. https://doi.org/10.1182%2Fblood-2008-01-135160
9. https://doi.org/10.1073%2Fpnas.0703498104
10. https://doi.org/10.3389%2Ffimmu.2020.00118

※ 출처: Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-03196-2
 

텐드럭스

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로...
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  댓글 1 댓글작성: 회원 + SNS 연동  
회원작성글 통닭값올랐다  (2020-11-23 13:41)
1
두르발루맙 → 더발루맙으로 수정 부탁드립니다.

※ 현재 한국은 '임핀지주(더발루맙)'으로 시판 허가 확인.
 
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